修回日期: 2026-06-12
接受日期: 2026-07-03
在线出版日期: 2026-07-28
2025版WHO消化系统肿瘤分类中遗传性肿瘤综合征部分独立成章, 按异常基因/信号通路系统性重构章节布局, 建立致瘤机制与临床表现的精准关联; 将锯齿状息肉病移至结直肠肿瘤章节, 明确其以散发为主; 规范部分综合征命名术语, 深度更新分子诊断标准; 新增6种罕见综合征, 并明确相应的胚系致病性变异. 总之, 新版分类通过分类体系重构与诊断标准规范化, 推动NGS检测与突变特征分析成为主流诊断手段, 为"遗传筛查-精准治疗-家族监测"全链条临床决策提供了统一、严谨的国际标准, 实现了从表型诊断到精准诊疗的跨越式升级.
核心提要: 2025版WHO消化系统遗传性肿瘤综合症通过分类体系重构与诊断标准规范化, 推动NGS检测与突变特征分析成为主流诊断手段, 为"遗传筛查-精准治疗-家族监测"全链条临床决策提供了统一、严谨的国际标准, 实现了从表型诊断到精准诊疗的跨越式升级.
引文著录: 王丽, 张声, 余英豪. WHO(2025)消化系统遗传性肿瘤综合征分类解读. 世界华人消化杂志 2026; 34(7): 576-585
Revised: June 12, 2026
Accepted: July 3, 2026
Published online: July 28, 2026
The 2025 edition of the WHO Classification of Digestive System Tumors devotes a dedicated chapter to hereditary tumor syndromes, structured around a systematic reorganization of genes and signaling pathways to establish precise correlations between tumorigenic mechanisms and clinical phenotypes. The category of serrated polypoid disease has been reclassified under the colorectal tumors chapter, with clarification that it predominantly occurs sporadically. Terminology for several syndromes has been standardized, and molecular diagnostic criteria have been thoroughly updated. In addition, six rare syndromes have been newly incorporated, along with the identification of their corresponding germline pathogenic variants. Overall, the revised classification system, through its restructured framework and standardized diagnostic criteria, positions next-generation sequencing testing and mutation profiling as mainstream diagnostic approaches. It provides a unified and rigorous international standard for clinical decision-making across the entire "genetic screening-precision therapy-family monitoring" continuum, thereby representing a transformative advancement from phenotype-based diagnosis to precision medicine.
- Citation: Wang L, Zhang S, Yu YH. The WHO 2025 Classification of Hereditary Tumor Syndromes of the Digestive System: An interpretation. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2026; 34(7): 576-585
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v34/i7/576.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v34.i7.576
核心提要: 2025版WHO消化系统遗传性肿瘤综合症通过分类体系重构与诊断标准规范化, 推动NGS检测与突变特征分析成为主流诊断手段, 为"遗传筛查-精准治疗-家族监测"全链条临床决策提供了统一、严谨的国际标准, 实现了从表型诊断到精准诊疗的跨越式升级.
识别遗传性肿瘤综合征对患者及其家族成员都至关重要. 在出现癌前病变和癌症的患者中发现胚系致病性变异(germline pathogenic variants, GPVs), 不仅能揭示疾病发病机制, 还可能为创新治疗或筛查与监测手段奠定基础. 但即便在当前基因组检测全面展开的时代, 结合临床病理学、遗传学和机制分类的综合评估仍不可或缺, 因为还有很多致病基因尚未被发现. 2019版WHO消化系统肿瘤将遗传性肿瘤综合征独立成章, 是肿瘤分类体系适应科学进步和临床需求的重要调整, 旨在更准确、系统地反映肿瘤的遗传基础, 提升诊断和治疗的精准性.
2025版分类体系沿袭了2019版遗传性肿瘤综合征章节的框架, 按各综合征涉及的异常基因和通路对章节布局进行了系统性重构, 核心逻辑系通过基因缺陷明确致瘤机制, 实现机制与临床表现的深度关联, 细化基因型-表型关联, 推动NGS检测与突变特征分析成为主流诊断手段, 同时规范诊断术语与标准, 为遗传筛查-精准治疗-家族监测提供全链条依据. 相比之下, 2019版更侧重表型描述与基础分类, 仅简要关联致病基因, 技术上主要依赖于单基因Sanger测序, 罕见病覆盖不足, 难以满足当前精准医学需求.
2025版分类合计18个章节, 相比2019版的11个章节, 核心综合征框架仍保留, 原《其他腺瘤性息肉病》章节拆分细化变成4个章节, 新增6种罕见综合征, 并将原《锯齿状息肉病》章节移至第7章《结直肠肿瘤》部分. 新版分类认为锯齿状息肉病以散发性为主, 明确了RNF43 GPVs仅见于2%患者, 且无高外显率候选基因, 但其可作为PTEN错构瘤综合征、遗传性混合性息肉病综合征等其他息肉病综合征的一部分出现. 另外, 新版分类规范了家族性腺瘤性息肉病、遗传性胃癌和乳腺癌综合征、遗传性和家族性胰腺癌等术语, 并在病因学、发病机制、分子诊断等方面均进行了深度更新及细化. 本文主要针对更新内容较多的综合征进行详细解读.
林奇综合征(Lynch syndrome, LS)是一种常染色体显性遗传综合征, 由一个影响DNA错配修复(mismatch repair, MMR)的基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)杂合GPVs引起 . 由于遗传机制、临床表现以及诊断策略上与LS明显不同, 2025版分类删除体质性MMR缺陷综合征(constitutional mismatch repair deficiency syndrome, CMMRD)作为LS亚型, 并在新章节中对CMMRD做详细阐述. 新版分类按突变基因新增MLH1、MSH2、MSH6、PMS2亚型, 仍保留Muir-Torre综合征作为LS亚型, 但指出并非所有Muir-Torre综合征患者都患有LS.
诊断方面, 确诊LS需通过胚系检测确认某个MMR基因单等位GPV存在. 肿瘤MMR免疫组化(immunohistochemistry, IHC)检测和微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)检测是筛查手段, 前者用于发现dMMR, 后者用于识别MSI. MSI检测可通过PCR或NGS技术实现. 当出现dMMR或MSI时, 应立即进行胚系检测以明确LS诊断. 作为筛查检测手段, MMR IHC、PCR MSI和NGS MSI各有优缺点[1], 2025版分类提出不同部位肿瘤推荐差异化MSI检测方法, 在结直肠癌, 所有检测方法均表现出色, 检测结果高度一致, 不一致率仅约2%; 对于胃食管癌和小肠癌, 推荐优先采用MMR IHC和/或PCR MSI检测而非NGS MSI检测; 而对于非胃肠道和非子宫内膜癌(包括胰胆管肿瘤), 最佳检测方法尚未明确. 随着测序技术的普及, 2025版分类提出突变谱特征(SBS6、SBS15、SBS21、SBS26、SBS44、DBS7、DBS10和ID1、ID2、ID7)与dMMR相关, 其检测敏感性和特异性更高, 未来有望替代MSI检测. 总之, 任何检测方法发现的异常均应进行胚系检测[2].
特别需要警惕的是, 免疫组化方法可能出现一些假象和异常模式: (1)肿瘤细胞出现胞质染色而无胞核染色, 新近研究[3]认为其由突变引起, 应被判为dMMR; (2)直肠癌新辅助治疗后MSH6表达常呈微弱、斑片状、核仁着色甚至缺失, 但分子检测未发现MSI或突变[4,5], 注意不要误判为dMMR; (3)在MLH1和/或PMS2缺陷型肿瘤中, 继发性MSH6部分(即亚克隆性)或完全性缺失可能是由MSH6编码的单核苷酸区段继发性非胚系突变引起[6-8]. 应谨慎认识真正的亚克隆性缺失, 通常表现为与染色完整区域与缺失区域界限分明, 且两个区域均具良好的内对照染色, 应排除可能由抗体扩散不均, 标本固定不佳或使用冷冻后组织检测等技术因素导致的异质性染色[9,10]. 原发性亚克隆性缺失一般由亚克隆性MLH1甲基化或获得性MMR基因突变引起, 目前认为其为dMMR, 由于其可能与LS相关, 若临床指征明确, 其存在应提示进行LS的胚系检测, 提高警惕可避免误判[1,11]; (4)罕见的dMMR肿瘤在免疫组化检测中可能显示完整的MMR蛋白表达, 一般是由于突变导致MMR功能缺失但免疫组化可检测到蛋白表达[12,13], 若存在LS风险的临床场景(如阳性家族史或个人史)或免疫治疗前应进行MSI检测和/或MMR基因胚系检测.
旧版分类对于预后与预测认为无临床相关性, 新版分类根据基因特异性细化了LS风险分层. 认为MSH2/MLH1型风险最高, 这两型结直肠癌与子宫内膜癌常早发, 但预后不良主要与少见部位的癌症相关; MSH6型风险次之, 相关癌症发生较晚; PMS2型风险最低, 50岁以下结直肠癌发病率仅轻微升高. 另外新版分类新增肉瘤尤其是骨肉瘤作为LS相关肿瘤, 骨肉瘤在LS成人中的发病率显著高于普通人群, 并明确其与MSH2型LS密切相关. 治疗方面, 肠镜监测可降低LS患者结直肠癌死亡率但并不能降低发病率, 阿司匹林可降低结直肠癌发病率[14], 免疫检查点抑制剂疗法也为部分癌症患者提供治愈可能[15]. 另外基于移码新肽的癌症预防疫苗正处于积极研发阶段, 未来可能成为现实[16].
旧版分类未对CMMRD作详细阐述, 新版分类CMMRD独立成章, 指出其为常染色体隐形遗传, 由某一种MMR基因双等位基因GPVs引起, 表现为儿童期发病的广泛恶性肿瘤谱系, 平均年龄<10岁[17]. 包括恶性脑肿瘤(以高级别胶质瘤最为常见)、 血液系统恶性肿瘤(以T淋巴母细胞性淋巴瘤最为常见)、结直肠癌及其他如胚胎性恶性肿瘤、肉瘤等. 与LS不同, CMMRD患者常见多发性结直肠和小肠腺瘤, 并常伴有高级别异型增生[17]. 针对儿童或年轻癌症患者疑似CMMRD的, 新版分类制定了具体评分标准, 包括肿瘤类型、其他特征(非恶性特征、父母近亲婚配及家族史)及家族附加特征标准[18](详见表1), 总分≥3分的癌症患者建议行CMMRD相关检测.
| 适应症标准 | |
| 恶性/癌前病变(必选≥1项): | |
| 25岁前诊断LS谱系癌和/或消化道高级别异型增生腺瘤 | 3分 |
| 25岁前诊断多发性结直肠腺瘤且无息肉病综合征遗传学检测诊断 | 3分 |
| 18岁前诊断T细胞淋巴母细胞淋巴瘤 | 2分 |
| 25岁前诊断WHO Ⅳ级胶质瘤 | 2分 |
| 18岁前诊断其他任何恶性肿瘤 | 1分 |
| 附加特征(可选): | |
| NF1的临床表现和/或≥4处直径>10 mm的色素沉着过度和/或色素减退皮肤改变 | 2分 |
| 2处或3处色素沉着过度和/或色素减退的皮肤改变且直径>10 mm(若NF1的临床表现和/或≥4处直径>10 mm的色素沉着过度和/或色素减退皮肤改变已计2分, 则该项不再计分) | 1分 |
| 多发性毛母质瘤 | 2分 |
| 一个毛母质瘤 | 1分 |
| 胼胝体发育不全 | 1分 |
| 非治疗性海绵状血管瘤 | 1分 |
| 大脑不同区域的多发发育性静脉异常(亦称脑静脉血管瘤) | 2分 |
| 儿童系统性红斑狼疮 | 1分 |
| IgG2/4和/或IgA水平缺乏/降低 | 1分 |
| 家族附加特征(可选): | |
| 近亲婚配父母 | 1分 |
| 一级或二级亲属诊断LS | 2分 |
| 一级、二级和/或三级亲属60岁前诊断LS谱系癌 | 1分 |
| 有2-3个恶性/癌前病变评分项的同胞 | 2分 |
| 有任何类型儿童恶性病变的同胞 | 1分 |
确诊CMMRD需在一个MMR基因中检测到两个反式GPVs. 然而, 由于基因检测固有的局限性, 相当部分的CMMRD病例无法仅通过MMR基因的胚系检测明确诊断, 需要其他检测手段协助. 目前已开发出多种方法, 如评估非肿瘤性血白细胞DNA中的胚系突变, 即主要通过检测胚系MSI来实现[19], 多数方法敏感性与特异性接近100%, 然而目前这些检测仅在少数专业实验室使用, 尚难以推广.
由于MMR IHC存在假阴性结果的风险, 近期指南已不再将其作为诊断CMMRD辅助检测手段, 但仍建议在任何疑似CMMRD相关癌症中使用该技术[18]. 通过IHC确认CMMRD时, 需观察所检组织所有细胞(肿瘤细胞与非肿瘤细胞)中MMR蛋白表达的缺失情况, 并设置外部阳性及阴性对照. 值得注意的是, PMS2在某些组织中可能仅有极低水平表达, 这可能导致与CMMRD无关的组织出现误判. 另外, 在部分MSH6和PMS2 CMMRD病例中, 肿瘤上皮细胞与非肿瘤上皮细胞(尤其是增殖区上皮细胞)均可见微弱的MMR蛋白免疫组化染色, 病例确实与CMMRD相关时, 间质细胞完全不着色[20]. 同时已有研究报道在MSH6 CMMRD中, 在结肠腺瘤和非肿瘤性肠黏膜中可见散在的MSH6阳性染色腺体或隐窝灶, 这可能是由于MSH6基因GPVs逆转为野生型序列所致.
预后和预测方面, CMMRD相关肿瘤常发生高突变或超突变, 导致大量新抗原(移码肽)形成. 越来越多的证据表明, 免疫疗法(尤其是免疫检查点抑制剂)在治疗CMMRD相关肿瘤患者中的临床疗效显著[21]. CMMRD患者监测主要针对肠癌和脑肿瘤, 这可改善患者的临床预后[22]. 新版分类给出了具体的监测建议, 详见表2.
2025版分类使用PTEN错构瘤综合征替代2019版Cowden综合征作为统一命名, 明确其由PTEN GPV引起, 表现为多种类型的胃肠道息肉和多种癌症, 同时规范亚型仅包含Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Lhermitte-Duclos病, 剔除2019版分类中提及的Proteus综合征, 明确Proteus样综合征与PTEN GPV的关联尚不明确, 分类逻辑更严谨.
诊断与筛查部分实现细化升级, 新版明确了PTEN错构瘤综合征诊断标准(表3), 明确要求至少一项特征性诊断标准联合至少一项其他主要标准/次要标准. 同时补充完整的癌症终生风险数据(表4), 精准标注各癌种累积风险、确诊中位年龄、主要组织学类型及分年龄、分频次的筛查建议, 修正2019版模糊的筛查表述, 能更好地指导临床诊疗.
| 综合征诊断标准 | |
| 主要标准: | |
| 特征性诊断标准 | |
| 成人Lhermitte-Duclos病(小脑肿瘤) | |
| 巨头畸形 | |
| 多发性(≥3个)胃肠道错构瘤, 包括节细胞神经瘤 | |
| 多发性(≥3个)黏膜皮肤病变(外毛根鞘瘤、肢端角化病、皮肤黏膜神经瘤、口腔乳头状瘤) | |
| 其他主要标准: | |
| 乳腺癌 | |
| 子宫内膜癌 | |
| 甲状腺滤泡癌 | |
| 次要标准: | |
| 自闭症 | |
| 单发结肠错构瘤或节细胞神经瘤 | |
| 食管糖原棘皮症 | |
| 脂肪瘤 | |
| 睾丸脂肪瘤病 | |
| 肾细胞癌 | |
| 其他甲状腺病变(乳头状癌、滤泡性腺瘤、多结节性甲状腺肿) | |
| 血管异常 |
| 癌种 | 累积风险(60-70岁) | 确诊癌症中位年龄 | 主要组织学类型 | 筛查建议 |
| 乳腺癌(女) | 54%-85% | 37-48岁 | 浸润性乳腺癌, 非特殊类型 | 30岁起每年进行一次MRI检查, 40岁起每两年进行一次乳腺X线检查 |
| 甲状腺癌 | 9%-38% | 30-48岁 | 滤泡癌 | 18岁起每年进行一次超声检查 |
| 子宫内膜癌 | 22%-33% | 40-60岁 | 子宫内膜样腺癌 | 不推荐; 应将监测作为临床试验的一部分 |
| 肾细胞癌 | 2%-34% | 45-57岁 | 乳头状肾细胞癌 | 40岁开始每2年进行一次超声检查 |
| 结直肠癌 | 3%-16% | 53-64岁 | 腺癌 | 35-40岁基础结肠镜检查; 再根据胃肠病专家建议行进一步监测 |
| 皮肤黑色素瘤 | 6%-12% | 27-39岁 | 黑色素瘤 | 30岁起进行基线皮肤检查; 在根据皮肤科医师要求行进一步监测 |
另外, 新版分类对于发病机制的描述更具深度, 拓展了PTEN基因作用机制, 除经典PI3K/AKT/mTOR通路调控外, 还可通过蛋白质去磷酸化影响细胞迁移、通过与CENPC和RAD51等蛋白相互作用维持基因组稳定性、通过稳定p53和重塑染色质调控核事件以及影响肿瘤免疫微环境[23]. 这些多样化的功能凸显了PTEN在癌症预防中的复杂性, 并为PTEN缺陷型癌症的靶向治疗提供了新思路.
2025版分类对其他腺瘤性息肉病章节内容进行了精细化拆分, 补充了大量分子机制与临床数据, 调整了分类与诊断标准, 相比2019版的整合式描述, 各类型息肉病信息更系统且具体.
在新版分类中独立成章, 明确MUTYH相关性息肉病由MUTYH双等位基因纯合或杂合性功能缺失变异引起中, 新增了东亚人群的奠基者变异: NM_001128425.1 (MUTYH): c.467G>A (p.Trp156*), 补充完善了不同种群的突变谱; 发病机制上明确了G:C>T:A转换对应的SBS18和SBS36突变特征, 以及KRAS、PIK3CA的体细胞热点突变位点[24]; 分子诊断层面需识别MUTYH双等位基因胚系GPV或突变特征SBS18和SBS36才可确诊. 另外区分了结直肠癌与十二指肠肿瘤的分期原则, 结直肠癌的分期与散发性病例相同, 但对于十二指肠肿瘤, 广泛应用于家族性腺瘤性息肉病的Spigel分期法并不适用.
在新版分类中独立成章, 明确遗传性混合性息肉病综合征(hereditary mixed polyposis syndrome, HMPS)是由GREM1基因上游的胚系重复引起, 详细梳理了GREM1基因的多种重复变异类型, 包括16 kb、24 kb、40 kb、57 kb重复的基因组坐标与对应表型差异, 还明确了GREM1编码区变异与调控区变异的表型完全不同, 编码区变异无肿瘤易感性[25], 同时补充了该疾病的发病机制, 说明无需二次打击的显性遗传特点. 识别一个影响GREM1的重复序列, 该重复序列是位于SCG5与GREM1之间的调控元件[26], 是诊断HMPS所必需的. 2019版仅简单提及40 kb重复序列的作用, 缺乏变异类型与表型的对应分析.
HMPS临床表现为多种类型的结直肠息肉, 包括传统腺瘤、增生性息肉、锯齿状息肉、炎性息肉、非典型幼年型息肉、脱垂型息肉以及淋巴性息肉 , 最具特征性的息肉是在同一息肉内呈现两种、三种或更多种组织学类型混合. 由息肉恶性转化引起的结直肠腺癌是HMPS家族中最常见的癌症类型.
其他腺瘤性息肉病包括一组异质性的遗传性疾病, 其特征为多发性结直肠腺瘤性息肉. 这包括聚合酶校对相关性息肉病(polymerase proofreading-associated polyposis, PPAP)、AXIN2相关息肉病、NTHL1相关息肉病和MSH3相关息肉病. 以上息肉病在新版中被整合为独立章节并分亚型详述, 相比2019版的简略介绍, 补充了大量关键数据: PPAP明确了POLE/POLD1变异的表型差异, 包括息肉数量、肿瘤谱的不同, 还定义了SBS10a-d等特征性突变谱, 区分了胚系与体细胞POLE/POLD1突变; AXIN2相关息肉病补充了息肉数量中位数、外胚层发育不良的不完全外显特点, 以及肝细胞癌的潜在风险; NTHL1相关息肉病新增了肿瘤发生频率的统计数据, 明确SBS30突变特征的诊断价值, 还补充了60岁前结肠外癌症的累积风险[27]; MSH3相关息肉病则细化了EMAST的检测意义, 并制定了双等位基因变异检测的基本诊断标准.
除以上变化之外, 新版分类删减了2019版中免疫缺陷相关性息肉病、肢端肥大症相关腺瘤等非遗传性息肉病内容, 主要聚焦于遗传性息肉病亚型, 让分类更精准.
2019版分类认为约5%-10%的胃肠胰神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor, NETs)可能作为已知易感综合征的一部分发生, 1型多发性内分泌肿瘤、1型神经纤维瘤病包括其中, 但并未加以展开描述, 2025版分别独立成章进行详细阐述, 同时新增胰高血糖素细胞增生与肿瘤、MAFA相关性家族性胰岛素瘤病、SDH缺陷性肿瘤综合征、胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)易感综合征4种遗传性肿瘤综合征.
1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)是一种常染色体显性遗传疾病, 由NF1基因杂合GPV引起, 可影响多种不同类型细胞及器官. NF1的胃肠道表现可分为三类: 周围神经鞘肿瘤、GIST及其前驱病变、NETs. 周围神经鞘肿瘤中, 神经纤维瘤较常见, 神经鞘瘤罕见, 恶性更加罕见. GIST是NF1最常见的胃肠道表现, 约25%的NF1患者在生前或尸检时被诊断出该病. NETs不常见, 但起源于Vater壶腹及壶腹周围十二指肠的NETs是NF1最具特征性的胃肠道表现之一.
检出NF1 GPV可确认NF1诊断. NF1的临床诊断标准于2021年修订, 明确以下特征至少需要符合两项: (1)≥6处咖啡牛奶斑(儿童直径>5 mm, 成人直径>15 mm); (2)腋窝/腹股沟雀斑; (3)两种及以上任何类型的神经纤维瘤或一种丛状神经纤维瘤; (4)视神经通路胶质瘤; (5)≥2个虹膜错构瘤(Lisch结节)或≥2个脉络膜异常; (6)特征性骨异常(胫骨前外侧弯曲、长骨假关节形成、 蝶骨发育不良); (7)NF1杂合致病性变异, 50%表面正常组织中见等位基因变异; (8)父母患NF1(符合上述标准). 需引起注意的是, 其他具有与NF1重叠特征的病症, 包括Legius综合征、Noonan综合征以及CMMRD[28], 不要误判.
1型多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1)是常染色体显性多中心性肿瘤综合征, 由MEN1基因GPV引发, 约10%为无家族史的新生变异. MEN1综合征主要累及胰腺、十二指肠, 胃部受累较少, 以多灶性NETs为主要表现, 可伴随特征性激素过表达症状, 也可无症状经筛查发现, 同时还会伴随甲状旁腺、垂体前叶等胃肠道外多灶性内分泌肿瘤, 以及血管纤维瘤、脂肪瘤等非内分泌病变. MEN1相关肿瘤大体多为多灶性微小结节, 因此即便大体正常也建议广泛取样, 组织学表现与散发性肿瘤相似.
临床诊断标准为至少存在两个MEN1综合征相关肿瘤; 家族性诊断标准为至少存在一个MEN1综合征相关肿瘤及确诊为MEN1综合征的一级亲属; 遗传学诊断标准为检测出MEN1 GPV. 胚系MEN1检测通常适用于以下人群: (1)临床确诊MEN1综合征的首发患者(需存在≥2个MEN1综合征相关肿瘤); (2)携带MEN1致病性变异患者的无症状一级亲属(通常在5岁前即可发现); (3)携带MEN1致病性变异的有症状的一级亲属(需至少存在1个MEN1相关肿瘤); (4)年轻患者(<30岁)罹患原发性甲状旁腺功能亢进相关多腺体甲状旁腺疾病或甲状旁腺腺瘤; (5)任何年龄段的胃泌素瘤或多灶性胰腺NETs. 约10%的临床诊断为MEN1的患者检测结果可能对MEN1胚系GPV呈阴性, 此时可能需要全外显子组或全基因组深度测序[29].
胰高血糖素细胞增生与肿瘤是罕见的常染色体隐性遗传病, 由17q25.3区域GCGR基因GPV引发, 病变主要累及胰腺各部位. 患者血清胰高血糖素水平极高却多无胰高血糖素瘤综合征典型症状, 反而可能出现低血糖, 还会有腹痛、疲劳等非特异性症状, 部分患者伴高钙血症、门静脉高压等其他特征, 腹部影像学可见胰腺多发性病灶. 其发病机制为GCGR纯合或复合杂合变异致肝脏胰高血糖素信号传导缺陷, 引发胰高血糖素细胞增生、肿瘤形成. 大体上胰腺正常或增大, 可见大小不一黄白色结节, 组织学以全胰腺分布的肥大胰岛、胰高血糖素阳性为主多灶性肿瘤为特征. 确诊需检出GCGR胚系GPV并排除其他相关综合征. 该病多呈良性临床病程, 术后罕有复发, 但因肿瘤有转移潜能, 患者需终身随访[30].
MAFA相关性家族性胰岛素瘤病为常染色体显性遗传病, 由8q24.3区域MAFA基因胚系GPV引发, 仅累及胰腺. 其发病机制为MAFA变异破坏转录调控功能, 增强转录激活能力, 临床可表现为高胰岛素血症性低血糖 或青年型糖尿病, 这两种表现通常互斥, 偶可先后出现, 其中低血糖表现更常见于女性患者, 而糖尿病表现则多见于男性患者[31].
该病罕见, 目前仅报道三个家族, 大体表现为胰腺直径>10 mm的单发或多发结节, 组织学表现为正常胰岛与多中心β细胞增殖混合存在, 仅胰岛素阳性, Ki-67增殖指数低. 确诊该病需见特征性多中心胰岛细胞增殖且检出MAFA GPV. 该病药物治疗低血糖效果差, 胰腺部分切除术难以根治, 暂无转移病例报道.
SDH缺陷性肿瘤综合征是由SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2 GPV或SDHC启动子高甲基化引发的疾病, 亚型为胃副神经节瘤综合征1型(胚系SDHD变异)、2型(胚系SDHAF2变异)、3型(胚系SDHC变异)、4型(胚系SDHB变异)、5型(胚系SDHA变异)和Carney三联征(SDHC启动子高甲基化). 临床表现胃肠道副神经节瘤/嗜铬细胞瘤最常见, 其次是胃SDH缺陷型GIST. 该病流行病学特征显著, SDH缺陷型GIST占成人GIST的3%, 但在儿童GIST中占绝大多数, 成人副神经节瘤中至少40%为遗传性, 近半数与该综合征相关.
大体上副神经节瘤与散发病变相似, SDH缺陷型GIST多灶/丛状分布且淋巴结转移多见. 组织病理上副神经节瘤部分有特征性类圆形上皮样细胞巢状结构, 有时可见局灶性透明或空泡化的细胞质; SDH缺陷型GIST以上皮样细胞为主, 且淋巴结转移多见, CD117/DOG1阳性且无KIT/PDGFRA变异, 建议对所有胃GIST行SDHB和SDHA免疫组化检测.
诊断以SDHB免疫组化表达缺失为核心初筛依据, 具有SDHA双等位基因失活的肿瘤除SDHB缺失外还表现出SDHA缺失, 而与SDHB、SDHC或SDHD变异相关的肿瘤则表现出SDHA表达[32]. 正常SDHA/SDHB免疫染色呈颗粒状且位于细胞质, 在某些情况下, 尤其是小活检样本和细胞蜡块需格外谨慎解读, 此类样本易出现假阳性或假阴性结果, 只有当非肿瘤细胞(作为内对照) 阳性表达时, 才应考虑肿瘤存在缺陷. 另外在某些SDH缺陷型肿瘤(尤其是SDHD相关性肿瘤)中, 由于常存在细胞质晕染现象, 其判读可能尤为困难. 此时, 肿瘤细胞中弱弥漫性表达与阳性对照强而明显的颗粒状表达形成鲜明对比, 这一特征可作为诊断SDH缺陷的有效线索[33].
鉴于SDH缺陷性肿瘤具有强烈的综合征性质, 且难以识别某些SDH变异和SDHC表观突变, 即使在未发现GPV的情况下, 也建议对其他SDH缺陷性肿瘤进行监测和随访[34]. 另外SDH缺陷型GIST的临床行为无法通过散发GIST的风险分层参数来预测. 虽然这类肿瘤具有较高的转移率, 但转移灶可能相对惰性[34].
GIST易感综合征为KIT/PDGFRA GPV引发的常染色体显性遗传病, 分KIT/PDGFRA相关性家族性GIST综合征(两大亚型. KIT型GIST遍布全胃肠道, 还可伴有消化道运动功能障碍(尤其是吞咽困难); 皮肤色素沉着异常包括色素沉着过度、雀斑及痣, 尤其好发于口周、生殖器、手足部位; 以及肥大细胞功能障碍如色素性荨麻疹和系统性肥大细胞增多症; 但KIT型通常与炎症性纤维性息肉无关. PDGFRA型GIST仅见于胃部, 但会出现全胃肠道炎性纤维性息肉、纤维性肿瘤等, 部分患者有面部粗糙和双手肥大的特征, 恒牙缺失亦有发现, 无KIT相关伴随症状.
该病罕见, 已报道家系不足60个, KIT型性别分布均衡, PDGFRA型女性居多, 患者发病较散发性GIST平均早10年. 发病核心为相关基因激活型变异致激酶异常激活引发GIST, KIT影响Cajal间质细胞等引发伴随症状, PDGFRA通过作用于Telo细胞导致纤维性病变.
肿瘤大体呈多灶性外, 余与散发性GIST无异, PDGFRA型相关纤维化易误诊. 该病组织学形态与散发性一致且SDHB阳性表达, KIT型通常呈梭形, 并分布于整个胃肠道, 而PDGFRA型常局限于胃部, 且更常表现为上皮样或混合分化[35]. Cajal间质细胞的弥漫性增生是KIT型的线索, 但不与PDGFRA型相关[35]. 炎性纤维性息肉与散发性病例相似, 但常呈致密胶原化, 且含有散在的CD34阳性/KIT阴性的梭形细胞, 并伴有细长的胞质突起. 纤维化从息肉向邻近黏膜下层、浆膜或肠系膜的不连续延伸, 是区分遗传性炎性纤维性息肉与散发性息肉的线索[36].
KIT和PDGFRA中的GPVs是罕见的, 而且没有明确指南规定哪些患者需要遗传咨询/检测. 实用的方法是用体细胞检测的标准组合对肿瘤进行测序, 覆盖KIT基因的第8、9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12、14和18号外显子. 若未发现KIT或PDGFRA变异, 则可有效排除胚系KIT或PDGFRA综合征; 若发现致病性KIT或PDGFRA变异 则可根据当地资源情况及综合征疾病的临床风险决定是否进行胚系检测. 如果发现两个独立的原发性GIST携带相同的KIT或PDGFRA变异, 则应积极考虑GIST易感综合征. 该病预后和治疗与散发性肿瘤相同.
2025版WHO消化系统遗传性肿瘤综合症补充了大量分子机制与临床数据, 调整了分类与诊断标准, 细化了危险分层, 同时对多种罕见综合征进行了详尽描述. 分类体系的重构与诊断标准规范化, 可统一不同层级临床医生对疾病的认知共识, 有效降低疾病误漏诊率.
细化的危险分层能帮助临床精准识别不同风险等级的患者, 指导制定个体化防治方案, 既有利于优化医疗资源配置, 也能更好改善患者整体预后. 另外分子检测技术的进步, 将推动NGS检测与突变特征分析成为主流诊断手段. 总之, 2025版分类为消化系统遗传性肿瘤综合征"遗传筛查-精准治疗-家族监测"全链条临床决策提供了统一、严谨的国际标准, 实现了从表型诊断到精准诊疗的跨越式升级, 能更好地满足当前精准医学的需求.
| 1. | Wang C, Zhang L, Vakiani E, Shia J. Detecting mismatch repair deficiency in solid neoplasms: immunohistochemistry, microsatellite instability, or both? Mod Pathol. 2022;35:1515-1528. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Latham A, Srinivasan P, Kemel Y, Shia J, Bandlamudi C, Mandelker D, Middha S, Hechtman J, Zehir A, Dubard-Gault M, Tran C, Stewart C, Sheehan M, Penson A, DeLair D, Yaeger R, Vijai J, Mukherjee S, Galle J, Dickson MA, Janjigian Y, O'Reilly EM, Segal N, Saltz LB, Reidy-Lagunes D, Varghese AM, Bajorin D, Carlo MI, Cadoo K, Walsh MF, Weiser M, Aguilar JG, Klimstra DS, Diaz LA, Baselga J, Zhang L, Ladanyi M, Hyman DM, Solit DB, Robson ME, Taylor BS, Offit K, Berger MF, Stadler ZK. Microsatellite Instability Is Associated With the Presence of Lynch Syndrome Pan-Cancer. J Clin Oncol. 2019;37:286-295. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Sekine S, Ogawa R, Saito S, Ushiama M, Shida D, Nakajima T, Taniguchi H, Hiraoka N, Yoshida T, Sugano K. Cytoplasmic MSH2 immunoreactivity in a patient with Lynch syndrome with an EPCAM-MSH2 fusion. Histopathology. 2017;70:664-669. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Bao F, Panarelli NC, Rennert H, Sherr DL, Yantiss RK. Neoadjuvant therapy induces loss of MSH6 expression in colorectal carcinoma. Am J Surg Pathol. 2010;34:1798-1804. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Radu OM, Nikiforova MN, Farkas LM, Krasinskas AM. Challenging cases encountered in colorectal cancer screening for Lynch syndrome reveal novel findings: nucleolar MSH6 staining and impact of prior chemoradiation therapy. Hum Pathol. 2011;42:1247-1258. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Shia J. The diversity of tumours with microsatellite instability: molecular mechanisms and impact upon microsatellite instability testing and mismatch repair protein immunohistochemistry. Histopathology. 2021;78:485-497. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Graham RP, Kerr SE, Butz ML, Thibodeau SN, Halling KC, Smyrk TC, Dina MA, Waugh VM, Rumilla KM. Heterogenous MSH6 loss is a result of microsatellite instability within MSH6 and occurs in sporadic and hereditary colorectal and endometrial carcinomas. Am J Surg Pathol. 2015;39:1370-1376. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Shia J, Zhang L, Shike M, Guo M, Stadler Z, Xiong X, Tang LH, Vakiani E, Katabi N, Wang H, Bacares R, Ruggeri J, Boland CR, Ladanyi M, Klimstra DS. Secondary mutation in a coding mononucleotide tract in MSH6 causes loss of immunoexpression of MSH6 in colorectal carcinomas with MLH1/PMS2 deficiency. Mod Pathol. 2013;26:131-138. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Chang CL, Marra G, Chauhan DP, Ha HT, Chang DK, Ricciardiello L, Randolph A, Carethers JM, Boland CR. Oxidative stress inactivates the human DNA mismatch repair system. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;283:C148-C154. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Mihaylova VT, Bindra RS, Yuan J, Campisi D, Narayanan L, Jensen R, Giordano F, Johnson RS, Rockwell S, Glazer PM. Decreased expression of the DNA mismatch repair gene Mlh1 under hypoxic stress in mammalian cells. Mol Cell Biol. 2003;23:3265-3273. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Orr C, Wang C, Firat C, Connell LC, Sheehan MR, Vakiani E, Stadler ZK, Shia J. Primary Clonal Loss of Mismatch Repair Protein on Immunohistochemistry: A Pattern of Abnormality That Warrants Genetic Workup. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2200111. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Bartley AN, Luthra R, Saraiya DS, Urbauer DL, Broaddus RR. Identification of cancer patients with Lynch syndrome: clinically significant discordances and problems in tissue-based mismatch repair testing. Cancer Prev Res (Phila). 2012;5:320-327. [PubMed] [DOI] |
| 13. | van der Werf-'t Lam AS, Terlouw D, Tops CM, van Kan MS, van Hest LP, Gille HJP, Duijkers FAM, Wagner A, Eikenboom EL, Letteboer TGW, de Jong MM, Bajwa-Ten Broeke SW, Bleeker FE, Gomez Garcia EB, de Wind N, van Wezel JT, Morreau H, Suerink M, Nielsen M. Discordant Staining Patterns and Microsatellite Results in Tumors of MSH6 Pathogenic Variant Carriers. Mod Pathol. 2023;36:100240. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Burn J, Sheth H, Elliott F, Reed L, Macrae F, Mecklin JP, Möslein G, McRonald FE, Bertario L, Evans DG, Gerdes AM, Ho JWC, Lindblom A, Morrison PJ, Rashbass J, Ramesar R, Seppälä T, Thomas HJW, Pylvänäinen K, Borthwick GM, Mathers JC, Bishop DT; CAPP2 Investigators. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395:1855-1863. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, Weiss J, Shia J, Lamendola-Essel M, El Dika IH, Segal N, Shcherba M, Sugarman R, Stadler Z, Yaeger R, Smith JJ, Rousseau B, Argiles G, Patel M, Desai A, Saltz LB, Widmar M, Iyer K, Zhang J, Gianino N, Crane C, Romesser PB, Pappou EP, Paty P, Garcia-Aguilar J, Gonen M, Gollub M, Weiser MR, Schalper KA, Diaz LA. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022;386:2363-2376. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Sei S, Ahadova A, Keskin DB, Bohaumilitzky L, Gebert J, von Knebel Doeberitz M, Lipkin SM, Kloor M. Lynch syndrome cancer vaccines: A roadmap for the development of precision immunoprevention strategies. Front Oncol. 2023;13:1147590. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF, Caron O, Colas C, Entz-Werle N, Gerdes AM, Goldberg Y, Ilencikova D, Muleris M, Duval A, Lavoine N, Ruiz-Ponte C, Slavc I, Burkhardt B, Brugieres L; EU-Consortium Care for CMMRD (C4CMMRD). Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium 'care for CMMRD' (C4CMMRD). J Med Genet. 2014;51:355-365. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Colas C, Guerrini-Rousseau L, Suerink M, Gallon R, Kratz CP, Ayuso É; ERN GENTURIS CMMRD Guideline Group, Brugières L, Wimmer K. ERN GENTURIS guidelines on constitutional mismatch repair deficiency diagnosis, genetic counselling, surveillance, quality of life, and clinical management. Eur J Hum Genet. 2024;32:1526-1541. [PubMed] [DOI] |
| 19. | Ingham D, Diggle CP, Berry I, Bristow CA, Hayward BE, Rahman N, Markham AF, Sheridan EG, Bonthron DT, Carr IM. Simple detection of germline microsatellite instability for diagnosis of constitutional mismatch repair cancer syndrome. Hum Mutat. 2013;34:847-852. [PubMed] [DOI] |
| 20. | Shia J, Sanchez-Vega F, Cho S, Chen JF, Chen CT, Bhanot U, Urganci N, Firat C, Ntiamoah P, Isidro RA, Srivastava A, Weiser MR, Mandelker D, Vakiani E, Boland CR, Garcia-Aguilar J, Stadler ZK. MSH6-proficient crypt foci in MSH6 constitutional mismatch repair deficiency: reversion of a frameshifted coding microsatellite to its wild-type sequence. Fam Cancer. 2024;23:569-577. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Das A, Sudhaman S, Morgenstern D, Coblentz A, Chung J, Stone SC, Alsafwani N, Liu ZA, Karsaneh OAA, Soleimani S, Ladany H, Chen D, Zatzman M, Cabric V, Nobre L, Bianchi V, Edwards M, Sambira Nahum LC, Ercan AB, Nabbi A, Constantini S, Dvir R, Yalon-Oren M, Campino GA, Caspi S, Larouche V, Reddy A, Osborn M, Mason G, Lindhorst S, Bronsema A, Magimairajan V, Opocher E, De Mola RL, Sabel M, Frojd C, Sumerauer D, Samuel D, Cole K, Chiaravalli S, Massimino M, Tomboc P, Ziegler DS, George B, Van Damme A, Hijiya N, Gass D, McGee RB, Mordechai O, Bowers DC, Laetsch TW, Lossos A, Blumenthal DT, Sarosiek T, Yen LY, Knipstein J, Bendel A, Hoffman LM, Luna-Fineman S, Zimmermann S, Scheers I, Nichols KE, Zapotocky M, Hansford JR, Maris JM, Dirks P, Taylor MD, Kulkarni AV, Shroff M, Tsang DS, Villani A, Xu W, Aronson M, Durno C, Shlien A, Malkin D, Getz G, Maruvka YE, Ohashi PS, Hawkins C, Pugh TJ, Bouffet E, Tabori U. Genomic predictors of response to PD-1 inhibition in children with germline DNA replication repair deficiency. Nat Med. 2022;28:125-135. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Durno C, Ercan AB, Bianchi V, Edwards M, Aronson M, Galati M, Atenafu EG, Abebe-Campino G, Al-Battashi A, Alharbi M, Azad VF, Baris HN, Basel D, Bedgood R, Bendel A, Ben-Shachar S, Blumenthal DT, Blundell M, Bornhorst M, Bronsema A, Cairney E, Rhode S, Caspi S, Chamdin A, Chiaravalli S, Constantini S, Crooks B, Das A, Dvir R, Farah R, Foulkes WD, Frenkel Z, Gallinger B, Gardner S, Gass D, Ghalibafian M, Gilpin C, Goldberg Y, Goudie C, Hamid SA, Hampel H, Hansford JR, Harlos C, Hijiya N, Hsu S, Kamihara J, Kebudi R, Knipstein J, Koschmann C, Kratz C, Larouche V, Lassaletta A, Lindhorst S, Ling SC, Link MP, Loret De Mola R, Luiten R, Lurye M, Maciaszek JL, MagimairajanIssai V, Maher OM, Massimino M, McGee RB, Mushtaq N, Mason G, Newmark M, Nicholas G, Nichols KE, Nicolaides T, Opocher E, Osborn M, Oshrine B, Pearlman R, Pettee D, Rapp J, Rashid M, Reddy A, Reichman L, Remke M, Robbins G, Roy S, Sabel M, Samuel D, Scheers I, Schneider KW, Sen S, Stearns D, Sumerauer D, Swallow C, Taylor L, Thomas G, Toledano H, Tomboc P, Van Damme A, Winer I, Yalon M, Yen LY, Zapotocky M, Zelcer S, Ziegler DS, Zimmermann S, Hawkins C, Malkin D, Bouffet E, Villani A, Tabori U. Survival Benefit for Individuals With Constitutional Mismatch Repair Deficiency Undergoing Surveillance. J Clin Oncol. 2021;39:2779-2790. [PubMed] [DOI] |
| 23. | Chen ZH, Zhu M, Yang J, Liang H, He J, He S, Wang P, Kang X, McNutt MA, Yin Y, Shen WH. PTEN interacts with histone H1 and controls chromatin condensation. Cell Rep. 2014;8:2003-2014. [PubMed] [DOI] |
| 24. | Robinson PS, Thomas LE, Abascal F, Jung H, Harvey LMR, West HD, Olafsson S, Lee BCH, Coorens THH, Lee-Six H, Butlin L, Lander N, Truscott R, Sanders MA, Lensing SV, Buczacki SJA, Ten Hoopen R, Coleman N, Brunton-Sim R, Rushbrook S, Saeb-Parsy K, Lalloo F, Campbell PJ, Martincorena I, Sampson JR, Stratton MR. Inherited MUTYH mutations cause elevated somatic mutation rates and distinctive mutational signatures in normal human cells. Nat Commun. 2022;13:3949. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Dimitrov BI, Voet T, De Smet L, Vermeesch JR, Devriendt K, Fryns JP, Debeer P. Genomic rearrangements of the GREM1-FMN1 locus cause oligosyndactyly, radio-ulnar synostosis, hearing loss, renal defects syndrome and Cenani--Lenz-like non-syndromic oligosyndactyly. J Med Genet. 2010;47:569-574. [PubMed] [DOI] |
| 26. | McKenna DB, Van Den Akker J, Zhou AY, Ryan L, Leon A, O'Connor R, Shah PD, Rustgi AK, Katona BW. Identification of a novel GREM1 duplication in a patient with multiple colon polyps. Fam Cancer. 2019;18:63-66. [PubMed] [DOI] |
| 27. | Elsayed FA, Grolleman JE, Ragunathan A; NTHL1 study group, Buchanan DD, van Wezel T, de Voer RM. Monoallelic NTHL1 Loss-of-Function Variants and Risk of Polyposis and Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2020;159:2241-2243.e6. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Suerink M, Ripperger T, Messiaen L, Menko FH, Bourdeaut F, Colas C, Jongmans M, Goldberg Y, Nielsen M, Muleris M, van Kouwen M, Slavc I, Kratz C, Vasen HF, Brugiѐres L, Legius E, Wimmer K. Constitutional mismatch repair deficiency as a differential diagnosis of neurofibromatosis type 1: consensus guidelines for testing a child without malignancy. J Med Genet. 2019;56:53-62. [PubMed] [DOI] |
| 29. | Brandi ML, Agarwal SK, Perrier ND, Lines KE, Valk GD, Thakker RV. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Latest Insights. Endocr Rev. 2021;42:133-170. [PubMed] [DOI] |
| 30. | Sipos B, Sperveslage J, Anlauf M, Hoffmeister M, Henopp T, Buch S, Hampe J, Weber A, Hammel P, Couvelard A, Höbling W, Lieb W, Boehm BO, Klöppel G. Glucagon cell hyperplasia and neoplasia with and without glucagon receptor mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E783-E788. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Iacovazzo D, Flanagan SE, Walker E, Quezado R, de Sousa Barros FA, Caswell R, Johnson MB, Wakeling M, Brändle M, Guo M, Dang MN, Gabrovska P, Niederle B, Christ E, Jenni S, Sipos B, Nieser M, Frilling A, Dhatariya K, Chanson P, de Herder WW, Konukiewitz B, Klöppel G, Stein R, Korbonits M, Ellard S. MAFA missense mutation causes familial insulinomatosis and diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115:1027-1032. [PubMed] [DOI] |
| 32. | Dwight T, Benn DE, Clarkson A, Vilain R, Lipton L, Robinson BG, Clifton-Bligh RJ, Gill AJ. Loss of SDHA expression identifies SDHA mutations in succinate dehydrogenase-deficient gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg Pathol. 2013;37:226-233. [PubMed] [DOI] |
| 33. | Gill AJ. Succinate dehydrogenase (SDH)-deficient neoplasia. Histopathology. 2018;72:106-116. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Amar L, Pacak K, Steichen O, Akker SA, Aylwin SJB, Baudin E, Buffet A, Burnichon N, Clifton-Bligh RJ, Dahia PLM, Fassnacht M, Grossman AB, Herman P, Hicks RJ, Januszewicz A, Jimenez C, Kunst HPM, Lewis D, Mannelli M, Naruse M, Robledo M, Taïeb D, Taylor DR, Timmers HJLM, Treglia G, Tufton N, Young WF, Lenders JWM, Gimenez-Roqueplo AP, Lussey-Lepoutre C. International consensus on initial screening and follow-up of asymptomatic SDHx mutation carriers. Nat Rev Endocrinol. 2021;17:435-444. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Gopie P, Mei L, Faber AC, Grossman SR, Smith SC, Boikos SA. Classification of gastrointestinal stromal tumor syndromes. Endocr Relat Cancer. 2018;25:R49-R58. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Manley PN, Abu-Abed S, Kirsch R, Hawrysh A, Perrier N, Feilotter H, Pollett A, Riddell RH, Hookey L, Walia JS. Familial PDGFRA-mutation syndrome: somatic and gastrointestinal phenotype. Hum Pathol. 2018;76:52-57. [PubMed] [DOI] |
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 福建省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁