修回日期: 2026-06-11
接受日期: 2026-07-03
在线出版日期: 2026-07-28
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)主要包括溃疡性结肠炎与克罗恩病. 既往传统治疗药物仅能实现短期症状控制, 难以达成长期疾病管理目标; 而传统"升阶梯"治疗策略因对生物制剂及小分子靶向药物的安全性存在审慎考量, 往往导致部分高风险IBD患者错失最佳干预时机, 待启动该类药物治疗时, 肠道已发生不可逆的纤维化损伤, 显著增加疾病逆转难度及远期不良预后风险. 近年来, 伴随精准医学的快速发展, IBD诊疗模式逐步向"降阶梯"策略转型, 治疗目标也进一步提升至深度缓解(含临床缓解、内镜缓解)与组织学愈合的更高标准. 多种生物制剂(如经典的抗肿瘤坏死因子α制剂、新一代抗白细胞介素-12/23制剂、抗白细胞介素-23制剂等)与小分子药物(如JAK抑制剂、S1P调节剂等)的陆续问世, 为IBD临床治疗提供了多元化、个体化选择, 同时对临床医师的个体化决策能力提出了更高要求. 本综述系统阐述IBD传统药物定位转变及治疗模式演变历程, 重点梳理日趋成熟的生物制剂与小分子药物在IBD治疗中的核心地位与研发进展, 并总结前沿创新方向的研究突破, 以期为临床个体化诊疗决策提供循证参考.
核心提要: 本文系统阐述了炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)传统基础药物的临床定位变迁及治疗模式的演变历程, 重点梳理了日趋成熟的生物制剂与小分子药物在IBD治疗中的核心地位与应用进展, 并对在研及新兴生物制剂、小分子药物进行了初步介绍. 在此基础上, 从新靶点挖掘、新型给药策略及精准分型三个维度, 展望了新一代治疗策略的发展方向.
引文著录: 王远犇, 陈利, 朱风尚. 炎症性肠病生物制剂和小分子药物新进展. 世界华人消化杂志 2026; 34(7): 562-575
Revised: June 11, 2026
Accepted: July 3, 2026
Published online: July 28, 2026
Inflammatory bowel disease (IBD) primarily comprises ulcerative colitis and Crohn's disease. Historically, conventional therapies have provided only short-term symptom control and have proven inadequate for achieving sustained disease modification. The traditional "step-up" strategy, largely driven by safety concerns over biologics and small molecule targeted agents, frequently results in high-risk IBD patients missing the optimal therapeutic window. By the time these advanced agents are initiated, irreversible fibrotic damage has often already occurred, rendering disease reversal more challenging and contributing to poorer long-term outcomes. In recent years, propelled by rapid advances in precision medicine, the treatment paradigm for IBD has shifted toward a "top-down" approach, with therapeutic goals elevated to deep remission (including both clinical and endoscopic remission) and histological healing. The advent of numerous novel biologics (e.g., anti-tumor necrosis factor-α, anti-interleukin-12/23, and anti-interleukin-23 agents) and small molecule drugs (e.g., JAK inhibitors and S1P modulators) has provided diverse and personalized options for IBD management, while simultaneously imposing greater demands on clinicians' individualized decision-making. This review systematically expounds the evolving role of conventional agents and the changing treatment paradigm in IBD. It highlights the central role and developmental progress of established biologics and small molecule drugs, and summarizes research breakthroughs in emerging innovative directions, with the aim of providing evidence-based guidance for clinical individualized management decisions.
- Citation: Wang YB, Chen L, Zhu FS. New advances in biologics and small molecule drugs for treatment of inflammatory bowel disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2026; 34(7): 562-575
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v34/i7/562.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v34.i7.562
核心提要: 本文系统阐述了炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)传统基础药物的临床定位变迁及治疗模式的演变历程, 重点梳理了日趋成熟的生物制剂与小分子药物在IBD治疗中的核心地位与应用进展, 并对在研及新兴生物制剂、小分子药物进行了初步介绍. 在此基础上, 从新靶点挖掘、新型给药策略及精准分型三个维度, 展望了新一代治疗策略的发展方向.
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)为慢性非特异性肠道炎症,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)与克罗恩病(Crohn's disease, CD), 发病机制尚未完全阐明. 公认机制为遗传易感者在环境因素触发下, 肠道免疫失衡与菌群紊乱共同介导的炎症. 全基因组关联研究已发现240余个IBD易感位点, 多集中于免疫相关通路, 提示免疫紊乱为核心; 但遗传变异不足以解释表型异质性, 西方饮食、早期抗生素暴露等环境因素成为研究热点[1-4]. IBD呈慢性、复发、进展性, 与急性感染性肠炎自限性不同, 未及时干预可致肠道黏膜不可逆损伤, 并发狭窄、穿孔、瘘管、肛周病变及炎症相关结直肠癌, 增加手术与致残风险. 该病多见于15-35岁青壮年, 病程迁延可致劳动力下降、心理及生活质量受损, 临床易被忽视[5].
传统氨基水杨酸类、糖皮质激素及免疫调节剂仅能短期控制症状, 难以实现组织学愈合, 且长期应用受不良反应限制. 早期"升阶治疗"因顾虑靶向药物安全性, 优先使用传统药物, 治疗失败后再升级, 部分患者因此错失最佳干预时机, 启动靶向治疗时肠道已出现不可逆纤维化损伤. 近年来, 随着精准医学发展, IBD治疗策略由升阶转向降阶梯, 治疗目标也提升至深度缓解与组织学愈合[6,7]. 但新型药物不断涌现, 其适应证、应用优先级及适用人群存在差异, 为临床决策带来挑战. 本文系统梳理近年研究证据, 重点阐述生物制剂与小分子药物的临床应用进展, 为IBD个体化诊疗提供循证依据.
IBD传统基础药物包括氨基水杨酸类、糖皮质激素及免疫抑制剂. 既往升阶治疗策略中, 此类药物为高风险患者首选, 因靶向药物可及性有限及长期安全性顾虑, 需待传统治疗失败后再升级, 导致大量患者错失最佳干预时机, 启动靶向治疗时已出现肠道不可逆纤维化损伤, 难以实现组织学逆转.
近年来, 随着早期降阶梯策略的推广, 传统药物定位发生根本转变(表1), 成为靶向治疗的联合/桥接辅助手段, 形成"早期靶向干预+传统药物协同"的组合模式: 中重度患者启动靶向治疗时, 予短期小剂量糖皮质激素桥接以快速控制炎症; 单抗类生物制剂联合小剂量免疫抑制剂, 以降低抗药抗体发生率、减少继发失应答; 氨基水杨酸类仍为轻度UC患者首选, 可独立实现深度缓解与组织学愈合[8,9]. 2024年欧洲克罗恩病和结肠炎组织(European Crohn's and Colitis Organisation, ECCO)诊疗指南已明确推荐上述组合模式, 可有效改善高风险患者长期预后, 降低手术及住院风险[9].
| 药物类别 | 作用机制 | 代表药物 | 适应证和特点 | 副作用和注意事项 |
| 氨基水杨酸类(5-ASA) | 局部肠道黏膜抗炎; 抑制前列腺素和白三烯合成 | 美沙拉秦、柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪、巴柳氮 | 轻中度UC诱导及维持缓解; CD疗效有限;局部作用强, 口服制剂多为pH或时间依赖缓释/控释剂型; 美沙拉秦耐受性优于柳氮磺吡啶 | 常见恶心、头痛、皮疹、腹泻; 柳氮磺吡啶特有可逆性男性不育、叶酸缺乏、磺胺过敏反应 |
| 糖皮质激素 | 强效全身抗炎及免疫抑制; 抑制NF-κB, 减少炎性因子 | 泼尼松、甲泼尼龙、布地奈德(多基质缓释MMX/回肠缓释剂型) | 中重度活动期UC/CD诱导缓解, 不用于维持治疗; 布地奈德(MMX剂型用于轻中度UC, 回肠缓释剂型用于轻中度回肠/右半结肠CD); 3-7天起效 | 短期高血糖、情绪波动、失眠、水钠潴留; 长期可致库欣综合征、骨质疏松、感染、高血压、白内障、儿童生长抑制 |
| 免疫抑制剂 | 抑制T细胞增殖,调节免疫反应 | 硫唑嘌呤、6-巯嘌呤(嘌呤拮抗剂)、甲氨蝶呤(叶酸拮抗剂) | 激素依赖或抵抗;用于维持缓解、减少激素用量; CD术后预防复发; 甲氨蝶呤主要用于CD. 2-3个月起效, 需与激素/生物制剂桥接 | 硫唑嘌呤/6-巯嘌呤可骨髓抑制、肝损害、恶心、胰腺炎、淋巴增殖性疾病; 甲氨蝶呤可致肝纤维化、间质性肺炎、恶心、叶酸缺乏 |
生物制剂与小分子药是目前中重度IBD的核心治疗药物, 其通过精准靶向炎症通路关键效应分子, 有效调控肠道免疫应答, 同时最大程度规避了传统免疫抑制治疗的非特异性全身性免疫抑制效应[8,10]. 生物制剂为大分子蛋白, 多通过静脉或皮下注射给药, 靶向特定细胞因子或细胞表面分子. 小分子药物口服给药、无免疫原性、起效快, 是近年研发热点. 根据临床应用成熟度及研发进展, 此类药分为两类: 一是临床应用多年、或近年新获批的循证医学证据充分的成熟药物, 疗效与安全性经长期实践验证; 二是处于研发阶段的新型药物, 将为传统治疗应答不佳的难治性患者提供新选择.
2.1.1 抗肿瘤坏死因子α制剂: 是IBD领域最早获批且临床应用最广泛的靶向药物, 不同产品的临床特征存在差异[11-13]. 英夫利昔单抗为人鼠嵌合单抗, 起效迅速, 其生物类似药显著提升了临床可及性, 但免疫原性相对较高, 且需静脉输注, 影响患者治疗依从性; 阿达木单抗为全人源单抗, 免疫原性低, 可自行皮下注射, 依从性佳, 其生物类似药亦改善了可及性; 戈利木单抗同为全人源单抗, 维持期每4 wk给药1次, 用药便利性突出, 但国内临床应用仍较局限; 赛妥珠单抗为聚乙二醇化Fab片段, 胎盘转运率极低, 适用于妊娠期IBD患者, 国内应用数据较有限. 此类药物的共同局限性为: 约20%-30%患者存在原发无应答, 长期随访中另有20%-30%发生继发失应答, 用药前需常规筛查潜伏性结核及病毒性肝炎感染. 目前全球范围内, 至少7家单位生产用于IBD治疗的抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α, TNF-α)制剂(表2).
| 药名 | 生产/研发单位 | 适应证 | 备注 |
| 英夫利西单抗(Infliximab) | 强生/默沙东(Janssen/MSD) | CD、UC | 全球首个获批抗TNF-α单抗 |
| 浙江博锐生物(海正药业) | CD、UC | 中国获批的英夫利西单抗生物类似药 | |
| 泰州迈博太科药业 | CD、UC | 中国首个获批的英夫利西单抗生物类似药 | |
| 阿达木单抗(Adalimumab) | 艾伯维(AbbVie) | CD、UC | 全球"药王", 全人源化抗体 |
| 戈利木单抗(Golimumab) | 强生(Janssen) | UC | 每月皮下注射一次 |
| 赛妥珠单抗(Certolizumab) | 优时比(UCB) | CD | 聚乙二醇化抗体片段 |
2.1.2 抗整合素制剂: 继抗TNF-α制剂后, 肠道选择性维得利珠单抗为IBD治疗带来安全性突破. 其通过特异性阻断α4β7整合素与肠道血管内皮黏膜地址素(MAdCAM-1)结合, 抑制淋巴细胞向肠道黏膜浸润, 对全身免疫系统影响弱, 安全性显著. 2024年, 其皮下注射剂型获批用于UC与CD维持治疗, 疗效与静脉剂型相当, 且用药依从性提升60%以上, 大幅改善治疗便捷性[14,15]. 该药物因肠道选择性优势, 可降低全身感染风险, 被优先推荐用于合并感染高风险、老年及妊娠IBD患者. 目前, 该靶点相关研究主要聚焦于给药方式优化及疗效提升(表3).
| 药名 | 靶点机制 | 当前状态 | IBD适应证 | 关键特点和不良反应 |
| 维得利珠单抗(Vedolizumab) | 特异性拮抗α4β7整合素 | 已上市 | 中重度UC、成人CD | 肠道选择性不抑制全身免疫; 静脉诱导后皮下维持; 6-14 wk起效; 无进行性多灶性白质脑病报道 |
| 那他珠单抗(Natalizumab) | 拮抗α4整合素(同时阻断α4β1和α4β7) | 多用于多发性硬化 | 已获批(临床应用受限) | 对CD有效, 不用于UC, 有罕见脑部感染风险黑框警告 |
| 依曲利珠单抗(Etrolizumab) | 抗β7亚单位(阻断α4β7和αEβ7) | 进展终止 | 研发终止 | 皮下注射; 关键Ⅲ期(UC)未优于安慰剂, CD研究未达主要终点 |
| Abrilumab | 抗α4β7整合素单抗 | Ⅱ期完成 | 研发终止 | Ⅱ期UC显示有效, 后续无Ⅲ期; 可能因疗效/安全性未优于现有药物 |
| Carotegrast methyl (AJM300) | 口服小分子α4整合素拮抗剂 | 日本已获批UC | 活动期UC | 口服, 起效快; 可致肝酶升高、鼻咽炎、头痛; 理论上有PML风险 |
| Ontamalimab (PF-00547659) | 抗MAdCAM-1单抗 | 终止开发 | UC、CD | Ⅱ期有效; Ⅲ期未达终点 |
| PN-943 | 口服肠道限制性α4β7拮抗剂 | Ⅱ期 | UC | 高度肠道选择性; 理论上无PML风险, Ⅱ期对UC有效 |
| 艾莫匹定(MORF-057) | 口服小分子α4β7整合素拮抗剂 | Ⅱb/Ⅲ期 | 中重度UC, CD探索中 | 有望成为新一代口服抗整合素药物 |
2.1.3 白细胞介素-12/23抑制剂: 白细胞介素(interleukin, IL)-12与IL-23共享p40亚基, 其中IL-23是驱动IBD慢性肠道炎症的核心因子. IL-12/23抑制剂通过靶向p40亚基, 同时阻断Th1及Th17炎症通路发挥作用, 其优势在于[16]: 对抗TNF-α治疗失败者仍具良好疗效, 诱导及维持缓解率较高; 安全性优于抗TNF-α制剂, 结核再激活及严重感染风险较低; 给药方案便捷(静脉诱导后皮下维持). 其局限性为起效相对缓慢(约6 wk), 部分患者存在原发无应答; 长期用药的恶性肿瘤、心血管事件风险需持续监测; 药物成本较高, 医保覆盖有限.该类制剂是中重度IBD的重要二线及后线治疗选择, 尤其适用于抗TNF-α不耐受或继发失应答者.
乌司奴单抗为IL-12/23抑制剂的代表, 其维持治疗的有效性与安全性已获广泛验证[16]. 该药原研由强生公司开发, 核心专利到期后, 全球多款生物类似药相继获批用于UC与CD, 形成"原研+类似药"的市场格局[17]. 截至2025-05, 美国市场已批准7款该药物生物类似药, 显著提升可及性; 国内方面, 华东医药与荃信生物合作的赛乐信于2024年底率先获批, 百奥泰、石药集团等企业亦积极布局, 形成国产替代梯队, 未来将为临床提供高性价比治疗选择[18-20](表4).
| 药名 | 类型 | IBD适应证 | 优点 | 缺点 |
| 乌司奴单抗(Ustekinumab) | 原研生物药 | 中重度CD/UC | 抗TNF-α失败者仍有效; 安全性好, 结核再激活风险低; 静脉诱导后皮下维持, 依从性可; 免疫原性较低 | 起效较慢(约6 wk); 部分患者原发无应答; 费用较高; 长期恶性肿瘤风险需持续监测 |
| Ustekinumab-auub | 生物类似药 | 外推至IBD(CD/UC) | 疗效、安全性、与原研等效; 价格低于原研; FDA授予可互换性 | 缺乏长期IBD真实世界数据; 不同生物类似药间不可互换; 部分国家未纳入医保 |
| Ustekinumab-ttwe | 生物类似药 | 外推至IBD(CD/UC) | 经头对头研究证明等效; 成本优势, 提高可及性; 皮下/静脉制剂与原研一致 | 上市晚, 临床经验有限; 输液/注射反应罕见但需监测; 免疫原性长期数据不足 |
| Ustekinumab-aekn | 生物类似药 | 外推至IBD(CD/UC) | 与原研高度相似, 无临床意义差异; 价格低, 适合医疗资源有限地区 | 未在所有国家获批; 尚无可互换性资格; 真实世界证据仍在积累 |
| 其他乌司奴单抗生物类似药(如Celltrion、Biocon等) | 生物类似药 | 外推至IBD(CD/UC) | 进一步降低治疗成本; 促进市场竞争, 推动原研降价 | 质量与非临床数据参差, 需评估 |
| Ustekinumab-hmny STARJEMZA (BAT2206) | 生物类似药 | 中重度CD | 2024-12美国获批, 适应症涵盖银屑病及通过外推覆盖CD等原研全部适应症; 与原研药等效 | 国内暂未获批UC适应证 |
| 赛乐信/赛捷宁(皮下/静脉) (HDM3001) | 生物类似药 | 中重度CD | 2024年获批成人中重度斑块状银屑病适应证. 2026-05-21获批CD适应证 | 国内暂未获批UC适应证 |
| SYSA1902石药集团 (CSPC) | 生物类似药 | 国内暂未获批CD/UC | 与原研药高度相似, 2026-05-21获批中重度斑块状银屑病适应证 | 儿童适应证暂未申报 |
2.1.4 新一代抗IL-23单抗: IL-23 p19抑制剂是近年IBD治疗领域的重大突破. 该类药精准靶向IL-23独有的p19亚基, 不影响IL-12通路, 较IL-12/23抑制剂作用机制更精准, 安全性进一步优化[21], 且临床研究中展现出较高的内镜缓解率, 成为当前研究热点[22]. 2024-2025年, 古塞奇尤单抗(Guselkumab)、利生奇珠单抗(Risankizumab, 曾用名瑞莎珠单抗)、米吉珠单抗(Mirikizumab)三款IL-23 p19抑制剂相继在全球及中国获批CD与UC适应证(表5). 目前全球至少5家药企的IL-23抑制剂获批用于IBD, 市场形成强生、礼来、艾伯维三家企业主导的格局[23]. 古塞奇尤单抗为国内首个获批UC与CD双适应证的此类药物, 并已于2025年纳入国家医保目录, 同时其对合并银屑病、脊柱关节病等肠外表现者疗效显著. 利生奇珠单抗的SEQUENCE研究显示, 在抗TNF治疗失败的CD患者中, 其24周临床缓解率达58.6%, 48 wk内镜愈合率达31.8%, 显著优于乌司奴单抗, 为该类人群的首选药物[22]. 利生奇珠单抗已在国际获批, 国内进展亦在推进中. 米吉珠单抗于2026年初在中国获批相同适应证. 新一代IL-23抑制剂在用药便利性上不断改进, 部分药物同时提供静脉输注与皮下注射两种剂型. 未来研发方向包括口服制剂与双靶点药物, 如强生开发的多肽药伊可白滞素(Icotrokinra)为口服靶向IL-23受体拮抗剂,已用于中重度斑块性银屑病[24]; 先声药业与勃林格殷格翰合作开发的SIM0709为靶向IL-23与肿瘤坏死因子样配体1A(tumor necrosis factor-like cytokine 1A. TL1A)的双特异性抗体[25], 联合靶向策略有望进一步提升疗效.
| 研究单位 | IBD适应证 | 优点 | 缺点 |
| 古塞奇尤单抗(Guselkumab) | 中重度CD/UC | 首个CD诱导期即同时提供静脉和皮下两种选择, 提升便利性; 起效较快; 安全性良好 | 给药优势在UC适应证未全面获批; CD适应证批准较晚; 不同生物类似药间疗效差异无比较数据 |
| 利生奇珠/瑞莎珠单抗(Risankizumab) | 中重度CD/UC | 疗效确切, 诱导维持缓解率高, CD中疗效可能优于乌司奴 | 起效需数周; 部分患者出现原发或继发性无应答; 长期安全性数据仍积累中; 费用较高 |
| 米吉珠单抗(Mirikizumab) | 中重度CD/UC | 首个获批用于UC的IL-23p19抑制剂; 疗效与乌司奴单抗相当; 每月一次皮下维持给药 | 注射频率相对高, 对部分患者依从性构成挑战; 获批较晚; 长期心血管事件风险需监测 |
| 伊可白滞素(Icotrokinra) | Ⅲ期临床 | 全球首个口服、选择性IL-23受体拮抗剂, 美国斑块状银屑病适应证获批 | 预计价格高昂; 银屑病数据惊艳, CD/UC Ⅲ期结果尚未公布 |
| SIM0709 | 临床前/合作开发 | 一款靶向肿瘤坏死因子样配体1A(TL1A)和IL-23的双特异性抗体 | 开发中 |
除生物制剂外, 小分子药为IBD患者提供了口服给药、无免疫原性、起效迅速的优势, 显著提高患者治疗依从性. 目前, 该领域三大主流靶点为JAK抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)受体调节剂及磷酸二酯酶-4(phosphodiesterase-4, PDE-4)抑制剂[26-28].
2.2.1 非选择或高选择性JAK抑制剂: 通过非选择或高选择性抑制JAK1/JAK2/JAK3/酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2, TYK2), 阻断γ干扰素、IL-6、IL-12/23等炎症信号, 抑制Th1/Th17细胞、Treg细胞、B细胞及巨噬细胞活化起效. 第一代泛JAK抑制剂托法替布(JAK1/2/3抑制剂)是首个获批用于IBD的JAK抑制剂, 适用于中重度UC, OCTAVE研究显示其52 wk临床缓解率为41%[29], 但因血栓及心血管事件风险较高, 仅推荐用于无心血管风险因素者. 第二代高选择性JAK1抑制剂中, 乌帕替尼、非戈替尼分别获批IBD、UC适应证; 2025年10月美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)更新药品标签, 抗TNF-α制剂不适宜使用时, 乌帕替尼可直接用于中重度IBD, U-EXCEL研究显示其治疗CD的52 wk临床缓解率达55%、内镜愈合率42%, 且对肛周瘘管愈合效果良好[30]. 高选择性JAK2抑制剂菲达替尼(Fedratinib, 兼抑制FLT3/BRD4)正处于IBD Ⅱ期临床,初步显示对中重度UC有效且无明显血栓风险[31](表6).
| 药名 | 靶点 | 获批状态 | 优缺点 |
| 托法替布(Tofacitinib) | 泛JAK抑制剂 (JAK1/3) | 获批UC | 口服便利, 2 wk内起效, 无免疫原性; 黑框警告: 严重感染、血栓、恶性肿瘤、主要心血管事件; 剂量依赖性增加带状疱疹、血脂升高、肝酶异常 |
| 乌帕替尼(Upadacitinib) | JAK1抑制剂 | 获批UC和CD | 内镜缓解率优于其他JAK抑制剂; 有黑框警告(感染、血栓、主要不良心血管事件、恶性肿瘤); 带状疱疹风险高 |
| 非戈替尼(Filgotinib) | JAK1抑制剂 | 日本获批UC; CD Ⅲ期未达终点; 中国Ⅲ期进行中 | JAK2相关贫血、血栓风险低; FDA未批准; 疗效不及乌帕替尼, 尤其CD无效; 有感染、带状疱疹、恶心等副作用 |
| 菲达替尼(Fedratinib) | JAK2抑制剂 | 临床Ⅲ期(UC/CD) | 核心适应证为骨髓纤维化 |
| 氘可来昔替尼 (Deucravacitinib) | TYK2变构抑制剂 | UC/CD Ⅱ期阴性结果 | 避免JAK相关血栓、血脂异常等风险; 三项Ⅱ期研究均未达主要终点 |
| D-2570(Nomelcitinib) | TYK2选择性抑制剂 | UC Ⅱ期 | 银屑病Ⅱ期疗效显著; IBD前景未定 |
| Brepocitinib | JAK1/TYK2双抑制剂 | UC Ⅲ期, CD Ⅱ期 | 首创(first-in-class)口服双靶点药; 感染风险高; 研发中, 缺长期安全性数据 |
| Ritlecitinib | JAK3/TEC双抑制剂 | UC Ⅱb期有效; CD Ⅱ期 | 疗效数据突出: 安全风险高 |
TYK2作为IL-23信号通路下游关键介质, 其变构/选择性抑制剂可精准阻断IL-23、IL-12信号, 避免传统JAK抑制剂相关血栓、血脂异常风险, 已获批用于中重度斑块型银屑病. 但氘可来昔替尼(Deucravacitinib)、VTX958等第三代TYK2抑制剂的UC/CD Ⅱ期临床均未达主要终点, 因安慰剂反应过高导致疗效不显著, 研究提前终止, 其在IBD中的应用前景不确定[32](表6). 此外, 在研泛JAK肠道选择性抑制剂艾泽西替尼(Izencitinib)可局部抑制JAK1/2/3及TYK2, 全身暴露量仅为口服托法替布的1/20, Ⅱ期研究显示UC患者12 wk临床缓解率达38%,安全性优于全身性JAK抑制剂, 但与JAK3选择性抑制剂PF-06651600类似, 目前未获积极推进[33,34].
2.2.2 S1P受体调节剂: 其作用机制为通过功能性拮抗淋巴细胞表面1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体, 来抑制淋巴细胞从淋巴结向外周血及炎症部位迁移, 进而实现肠道选择性免疫调控[35]. 与维得利珠单抗不同, 该类药物在限制淋巴细胞向肠道迁移同时, 对全身淋巴细胞再循环亦产生一定影响. 奥扎莫德(Ozanimod)是目前唯一同时获批用于中重度UC及复发型多发性硬化的S1P受体调节剂. 关键Ⅲ期研究显示, 其在UC诱导期与维持期均可显著提高临床缓解率及内镜改善率, 安全性总体良好[36]. 常见不良事件包括头痛、肝功能异常及一过性心率减慢, 治疗时需遵循剂量递增方案并监测心功能. 新一代药物伊曲莫德(Etrasimod)于2023-10于美国FDA率先批准UC适应证, 后分别于2025年在中国香港、2026-02在中国大陆获批UC适应证. ELEVATE研究显示其52 wk临床缓解率达37%, 无需剂量递增, 给药便捷, 对溃疡性直肠炎亦有良好疗效, 是生物制剂初治UC患者的一线选择[35,37]. 当前, S1P受体调节剂为传统治疗或生物制剂应答不佳的中重度UC患者提供了新的口服治疗选择,尤其适用于倾向避免注射给药、无显著心血管风险及无严重感染高危因素的人群. 但其长期安全性及在CD中的疗效尚待进一步评估(表7).
| 药名 | 靶点 | 获批状态 | 优点 | 缺点 |
| Ozanimod(奥扎莫德) | S1PR1/S1PR5 | 中重度UC; CD全球临床中, 国内无申报, 海外Ⅲ期进行中 | 全球首个获批用于UC的S1P调节剂; 口服每日一次; 起效较快 | 心动过缓、感染、肝损伤、黄斑水肿等风险; 诱导期需严格剂量滴定 |
| Etrasimod(伊曲莫德, 艾曲莫德) | S1PR1/S1PR4/S1PR5 | 中重度UC; CD研究进行中 | 新一代口服一线进阶疗法; 口服每日一次; 无需滴定 | 亦存在心动过缓、感染、肝损、黄斑水肿及血压升高等不良反应 |
| Amiselimod(MT- 1303)(艾莫塞莫德) | S1PR1/S1PR5 | 轻中度UC和中重度CD(Ⅱ期) | 安全性良好 | 尚未上市; 需Ⅲ期临床试验证实疗效与长期安全性 |
| KRP-203 | S1PR1 | UC(探索性研究中) | - | 早期研究阶段, 缺乏有效临床数据,未进入Ⅲ期 |
2.2.3 磷酸二酯酶4抑制剂: 磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4, PDE4)抑制剂通过特异性阻断PDE4, 升高细胞内环磷酸腺苷水平, 抑制促炎细胞因子生成, 发挥广谱抗炎作用[38]. 阿普米司特(Apremilast)为该类药物代表, 已获批用于银屑病及银屑病关节炎[39], 其在IBD领域的应用仍处于探索阶段[28,40]. Ⅱ期临床研究显示阿普米司特在中重度CD诱导期可一定程度改善临床症状及炎症标志物, 但与安慰剂相比无显著疗效, 未达主要终点, 总体疗效劣于现有生物制剂及JAK抑制剂[39]. 安全性方面, 常见不良事件为恶心、腹泻、头痛等, 多呈轻中度且具剂量依赖性. 选择性PDE4抑制剂替托司特(Tetomilast)治疗UC的Ⅱ期试验曾显示内镜改善信号, 但未推进至Ⅲ期. 同样, 美索普兰(Mesopram)治疗CD/UC的Ⅱ期研究, 因疗效不足或毒性问题已终止开发. 因IBD相关疗效证据尚不充分, 现有指南未将PDE4抑制剂纳入标准治疗, 临床仅用于传统治疗失败后无法耐受或不适合其他靶向药物的特定患者, 或作为联合治疗的探索性选择[41]. 目前, 新型PDE4抑制剂及高选择性亚型抑制剂处于早期临床开发阶段, 其在IBD中的临床定位仍需高质量研究进一步验证.
2.3.1 不同生物制剂与小分子药优先级别: 主要生物制剂"头对头"研究包含SEAVUE(2022 CD, 乌司奴单抗 vs 阿达木单抗)、VARSITY(2019 UC, 维得利珠单抗 vs 阿达木单抗)和阿达木单抗 vs 英夫利西单抗UC/CD的网络Meta分析.
结合上述"头对头"研究和国内外最新指南, 生物制剂与小分子药优先级别推荐为[6,9,19,42]: (1)对初治中重度活动性UC: 首选维得利珠单抗, 尤其需长期维持、年轻患者、有感染顾虑者. 抗TNF-α(英夫利西单抗)适合需快速诱导缓解或合并肠外表现(如关节炎、坏疽性脓皮病)者. IL-23抑制剂(古塞奇尤单抗等)可作为备选, 但初治一线证据弱于前两者. JAK抑制剂(乌帕替尼)不作为常规一线, 仅在要求极速起效(1 wk内)、拒绝注射、激素抵抗高风险等特定场景下, 与患者充分沟通血栓风险后考虑. 其优先级别排序为: 维得利珠单抗≥抗TNF-α(依患者偏好和合并症)>IL-23抑制剂>JAK抑制剂(限制性一线); (2)对初治中重度活动性CD: 并列首选推荐抗TNF-α(英夫利西单抗)或乌司奴单抗(IL-12/23抑制剂). 对伴肛瘘/肠皮瘘者, 抗TNF-α(英夫利西单抗)>乌司奴单抗(前者瘘管愈合证据更充分), 而对伴狭窄、老年、结核高风险者, 乌司奴单抗≥维得利珠单抗(安全性更优). JAK抑制剂乌帕替尼用于CD为二线/三线, 无初治一线证据. 其优先级排序为: 抗TNF-α = 乌司奴单抗>维得利珠单抗(仅限结肠型或拒绝抗TNF者)>JAK抑制剂(非一线); (3)高危人群或特殊合并症者选择原则见表8[8,9,31].
| 临床场景 | 一线推荐(按顺序) | 避免/谨慎使用 |
| 潜伏性结核或高流行区 | 维得利珠单抗>IL-23抑制剂 | 抗TNF-α(需足疗程预防性抗结核, 约3-9 mo, 启动前至少3-4 wk) |
| 老年(≥65岁)或反复严重感染史(如复发性肺炎、败血症) | 维得利珠单抗>IL-23抑制剂 | JAK抑制剂(血栓/MACE风险), 抗TNF-α(严重感染) |
| 合并血栓病史或高风险(房颤、制动、肥胖+吸烟) | 维得利珠单抗 ≈ IL-23抑制剂>抗TNF-α | JAK抑制剂(绝对避免) |
| 需要快速控制症状(重度UC住院、暴发性CD) | 英夫利西单抗 ≈ JAK抑制剂(乌帕替尼) | 维得利珠单抗(起效慢) |
| 妊娠/哺乳期 | 抗TNF-α(尤其赛妥珠单抗、英夫利西单抗,孕中晚期可继续)>维得利珠单抗(数据有限但未显示致畸, 可权衡使用) | 避免JAK抑制剂(动物致畸, 人类数据不足); 不推荐IL-23抑制剂(数据严重缺乏) |
| 恶性肿瘤病史(尤其淋巴瘤、黑色素瘤) | 维得利珠单抗 ≈ IIL-23抑制剂(无明确肿瘤风险信号)>抗TNF-α(理论上增加淋巴瘤风险, 尤其联合硫唑嘌呤) | 避免JAK抑制剂(主要不良心血管事件风险/恶性肿瘤黑框警告) |
| 中重度肝损害(Child-Pugh B/C) | 维得利珠单抗 ≈ IL-23抑制剂(肝脏代谢影响小) | 禁忌: 托法替布(JAK抑制剂, Child-Pugh C禁用); 乌帕替尼重度肝损禁用 |
| 严重肾功能不全(eGFR<30 mL/min) | 所有生物制剂(均不需肾调整) | 避免小分子药物(JAK抑制剂, 部分经肾排泄, 数据不足) |
| 脱髓鞘疾病(MS、视神经炎)或多发性神经病 | 唯一推荐维得利珠单抗 | 禁用抗TNF-α(诱发或加重脱髓鞘); 谨慎用IL-23抑制剂(罕见病例报道) |
| 充血性心力衰竭(NYHA Ⅲ/Ⅳ级) | 首选维得利珠单抗 | 避免抗TNF-α(加重心衰风险). IL-23抑制剂数据不足、JAK抑制剂建议避免 |
2.3.2 不同生物制剂与小分子药联用原则: 鉴于单药1年治疗难治性IBD临床缓解率仅30%-50%, 多线失败后疗效进一步下滑, 联合先进靶向治疗(combined advanced targeted therapies, CATT)越来越多地应用于临床实践, 即同时使用至少两种先进疗法(生物制剂和/或先进小分子)来获得更高的治疗效果[42]. CATT的底层逻辑为通路互补. 生物制剂多为单抗, 阻断细胞因子(抗TNF、IL-12/23、IL-23)或免疫细胞迁移(维得利珠α4β7), 作用于胞外靶点; 口服小分子JAK1/泛JAK、TYK2、S1P受体激动剂, 抑制胞内信号、淋巴细胞归巢, 覆盖多条炎症下游通路, 而联合可协同多通路抑制, 提升深度黏膜愈合率, 适配难治、瘘管、肠外合并银屑病/关节炎人群. CATT具体实施包含双重生物疗法与生物小分子疗法.
目前主流CATT方案有: (1)乌帕替尼+维得利珠: 是目前指南较为认可的联合方案之一(主要用于难治性患者), 肠选择性生物+全身轻度JAK1抑制, 安全性窗口最优. 国内多中心随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)(2026-05, 中山六院郅敏教授团队)发现中重度UC 8 wk诱导,联合组内镜缓解率、临床缓解率显著高于单药乌帕替尼[43]. 回顾性队列研究也显示CD/UC多线失败者, 联合实现更高无激素缓解、粪便钙卫蛋白快速降至正常; 感染风险温和升高、无严重叠加心血管风险(维得利珠全身免疫抑制极轻); (2)抗IL-12/23(乌司奴/古塞奇尤)+JAK1/TYK2小分子[44]: 如乌司奴单抗+乌帕替尼、乌司奴+氘可来昔替尼(TYK2选择性)和古塞奇尤(IL-23单靶点)+JAK1. 乌司奴单抗+乌帕替尼的多中心回顾显示, 难治CD人群, 联合后瘘管闭合、黏膜愈合优于单药; 适合CD合并银屑病/PsA共病(双通路覆盖皮肤肠道). 乌司奴+氘可来昔替尼联合的优势在于氘可来昔无JAK1/2抑制、无FDA心血管黑框, 主要不良心血管事件/血栓风险远低于乌帕替尼、托法替布;适合动脉粥样硬化性心血管疾病高危、高龄、糖尿病、既往血栓的IBD合并银屑病患者, 但该联合多为真实世界病例系列, 无大型Ⅲ期RCT; (3)抗TNF单抗(戈利木/阿达木/英夫利西)+小分子[45]: 如抗 TNF+托法替布(泛JAK)和抗TNF+伊曲莫德/奥扎莫德(S1P), 前者早期小样本有效, 但叠加全身免疫抑制最强, 严重感染、血栓、不良心血管事件风险显著升高; 仅极重度多线衰竭谨慎短期诱导, 不推荐长期维持; (4)维得利珠+S1P(伊曲莫德/奥扎莫德)双归巢抑制: 适合激素依赖、不耐受细胞因子抑制剂人群, 但多为个案, 缺乏大型对照数据; (5)小众组合[46]: 米利奇尤(IL-23)+JAK1的国际Ⅲ期拓展队列进行中; 双生物+小分子的三药组合仅见终末期难治瘘管CD个案, 感染风险明显升高, 不常规推荐. 目前包括ECCO、美国胃肠病协会和中国消化IBD共识主流认为: 不推荐常规一线联合, 无任何组合获强推荐. 难治UC/CD弱推荐优先选用维得利珠+JAK1/TYK2, 规避抗TNF+泛JAK长期联用, 且维持期优先单药深度缓解后降阶.
尽管现有治疗手段已显著改善IBD患者预后, 但仍有30%-40%患者存在原发无应答, 20%-30%患者出现继发失应答, 且纤维狭窄性CD目前仍缺乏有效治疗药物[47-49]. 近年来, 大量前沿疗法进入临床研究, 为解决上述难题提供了新方向, 除已上市成熟药物外, 新一代疗法正从新靶点挖掘、新型给药策略及精准分型三个维度实现突破.
3.1.1 IL-6/IL-6R单抗: IL-6与可溶性受体sIL-6R结合细胞表面gp130, 激活JAK-STAT3, 从而促炎、促纤维化和破坏肠道屏障. 抗IL-6/IL-6R通路药(含IL-6R拮抗剂和IL-6配体拮抗剂)特异性阻断IL-6与其受体IL-6R结合, 抑制下游炎症信号传导, 达到抗炎和免疫调节作用. 该类药物在类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎中疗效确切, 但现有药物均未获得IBD适应证批准. 托珠单抗(Tocilizumab, TCZ)为IL-6R拮抗剂代表, 是ECCO指南中明确提及的IL-6通路抑制剂, 基于Ⅱ期随机对照试验及真实世界研究证据, 其对难治性CD具有一定疗效, 临床应答率可达50%-60%, 临床缓解率为30%-45%, 对合并肛周病变或肠瘘的患者也具有明确改善作用, 但需警惕感染、中性粒细胞减少、血脂异常等不良反应, 用药期间需严密监测相关指标[48]. 沙利鲁单抗同样为IL-6R拮抗剂, 疗效近似TCZ, 但临床数据有限、证据等级极低, 可作为替代但需谨慎. 奥洛珠单抗作为IL-6配体拮抗剂, 因CD Ⅱ期试验终止且无有效数据, 未被指南提及. 此外, IL-6家族受体OSMRβ(抑瘤素M受体)渐受重视, 靶向OSMRβ的单克隆抗体GSK4295632通过阻断OSM介导的炎症与纤维化, 其Ⅱ期UC临床显示缓解率显著[50].
3.1.2 IL-36R单抗: IL-36通路(IL-36α/β/γ→IL-36R→NF-κB)驱动肠道上皮炎症、屏障损伤, 是IBD潜在靶点. IL-36R单抗佩索利(Spesolimab)阻断所有IL-36亚型信号, 已获批泛发性脓疱型银屑病适应证, 其UC Ⅱ期(2024)显示内镜改善、黏膜愈合趋势, 正规划Ⅲ期临床中[51]. 此外, 中国科学院上海营养与健康研究所钱友存教授团队发现的IL-17REL作为天然"诱饵受体", 可竞争性结合IL-17配体并抑制下游炎症通路, 为IBD治疗提供了新的潜在靶点[52].
3.1.3 抗TL1A单抗或TL1A/IL-23等双特异性抗体: TL1A是目前最受关注的新靶点之一. 抗TL1A单抗同时阻断Th1/Th17炎症与TGF-β介导纤维化, 兼具抗炎与抗纤维化双重活性, 其与IL-23双通路协同可同时解决肠道炎症与纤维化两大核心问题[25,53]. 抗TL1A单克隆抗体图索奇拜(Tulisokibart, PRA-023)2024年的Ⅱ期研究显示, 中重度UC患者12 wk临床缓解率达32%, 显著优于安慰剂组[54], 2025年已启动全球Ⅲ期临床试验; 其针对CD的Ⅱ期研究亦获类似结果[55]. 第二代TL1A抑制剂HL-235专为纤维狭窄性CD研发, 兼具强效抗炎与抗纤维化活性, 拟于2026年进入Ⅰ期临床试验, 有望填补该类型CD的临床治疗空白. 其他探索中的多靶点协同有TNF-α和IL-23双特异性抗体Lutikizumab(ABT-122)、IL-23和IL-12双特异性抗体SOR102. 前者Ⅱ期UC/CD疗效显著, Ⅲ期已启动, 后者Ⅰ/Ⅱ期临床显示其早期数据积极.
3.2.1 脯氨酰羟化酶1/2抑制剂: 脯氨酰羟化酶1/2(prolyl hydroxylases, PHD1/2)抑制剂ISM5411(ISM012-042)是英矽智能借助生成式AI平台, 研发的全球首创口服肠道限制性PHD1/2抑制剂. 其核心机制为稳定肠道缺氧诱导因子-1α水平, 促进黏膜保护基因表达, 进而强化肠道屏障并调节炎症反应[56]. 动物实验显示, 慢性结肠炎小鼠模型中, ISM5411单药或与TNF-α抑制剂联用, 均能显著降低疾病活动指数、炎症因子水平及纤维化程度[57]. 2026年1月中国控制会议公布的I期临床数据表明, 76名健康受试者未出现严重不良事件, 且血浆暴露量极低, 证实其肠道限制性特征[58], 目前针对UC的Ⅱa期临床招募中.
3.2.2 CARD9抑制剂: 胱天蛋白酶募集域蛋白9(caspase-recruitment domain 9, CARD9)抑制剂由Broad研究所、哈佛医学院与强生合作研发, 是"人类遗传学→药物发现"完整转化路径的典范[59,60]. 2011年研究者发现, CARD9基因罕见变异可显著降低IBD发病风险, 该变异可抑制过度炎症且不影响正常免疫功能, 类似"刹车"作用. 研究者通过筛选200亿个分子、解析CARD9首个晶体结构, 成功研发出可模拟该保护性变异效应的小分子药物[61]. CARD9抑制剂为靶向CARD9支架蛋白的口服小分子, 基于CD保护性遗传变异(CARD9 Δ11, 外显子11跳跃)开发, 可适度抑制NF-κB炎症通路, 不削弱抗真菌免疫, 是IBD领域首个基于保护性遗传变异的精准疗法, 为难治性CD/UC提供安全、口服、机制新颖的治疗选择.
3.2.3 抗肠纤维化靶向药物: 肠道纤维化是CD患者发生狭窄、肠梗阻等并发症的核心原因[62], 但目前尚缺乏有效治疗手段. PALI-2108为Palisade Bio公司开发的口服、回结肠靶向、肠道菌群激活型磷酸二酯酶4 B/D(PDE4 B/D)抑制剂前药, 用于UC与纤维狭窄型克罗恩病, 兼具抗炎和抗纤维化双重作用[63], 2026年处于1b期到2期临床推进中. 此外, 最新《Nature》研究揭示GLI同源锌指蛋白3(GLI similar zinc finger 3, GLIS3)是调控肠道炎症与纤维化的关键转录因子, 靶向GLIS3有望直接作用于致病性成纤维细胞, 为抗肠纤维化提供了新靶点[64].
3.2.4 口服小分子miRNA调节剂: 奥贝法莫德(Obefazimod, ABX464)通过上调抗炎miR-124, 抑制IL-12/23、STAT3/Th17轴, 保护肠屏障, 其Ⅱb期UC的8 wk临床缓解率优于安慰剂[65], Ⅲ期正在准备中.
3.2.5 口服选择性RORγt反向激动剂: 核受体RORγt激活后促进Th17分化, 分泌IL-17A/F、IL-22、IL-23R导致肠道上皮炎症, 屏障损伤, 招募免疫细胞和IBD慢性炎症化. RORγt抑制剂AZD0284可抑制RORγt转录活性(反向激动), 阻断Th17分化与IL-17/IL-22分泌, 减少促炎因子释放[66]. 2025年公布的Ⅰ期临床结果显示其安全性良好, 将于2026年进入UC的Ⅱ期试验.
3.2.6 口服反义寡核苷酸药物: CD患者肠道黏膜中, SMAD7蛋白水平异常升高, 它阻断了强效抗炎的TGF-β信号通路传导. Mongersen是一种合成的21碱基单链反义寡核苷酸, 它能与SMAD7的mRNA精确互补结合后, 特异性地降解SMAD7 mRNA, 降低SMAD7蛋白水平. 该药物可恢复肠道内源性抗炎通路TGF-β功能, 主要针对活动性CD进行研发, 其在Ⅱ期临床中展示了惊人的疗效(160 mg, 每日1次, 连续口服28 d)[67], 但后续Ⅲ期临床试验未能重复该疗效, 研发已终止.
3.2.7 受体相互作用蛋白激酶1抑制剂: 受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1)是细胞内信号通路中的一个关键开关, RIPK1过度激活时, 会引发程序性坏死和炎症级联反应两种破坏性后果, 加重组织损伤. GSK2982772是一款新型小分子RIPK1抑制剂, 能精准阻断RIPK1活性, 不仅防止肠道黏膜细胞发生坏死性死亡, 还从源头上抑制炎症因子产生, 从而减轻肠道炎症, 其在体外实验中被证实能显著减少人类UC标本中自发的促炎细胞因子产生, 虽然GSK2982772针对UC的Ⅱ期临床研究(NCT02903966)失败[68], 但同类药仍在探索中.
3.3.1 新型口服纳米递送疗法和口服生物制剂: 中南大学湘雅医院联合团队开发的口服纳米药物, 以解偶联蛋白2为靶点, 采用"病灶→肠上皮细胞线粒体"序贯线粒体靶向递送系统. 该药兼具IBD治疗作用, 并针对IBD合并艰难梭菌感染这一临床难题, 通过调控肠上皮细胞代谢重编程, 降低乳酸水平, 提升细胞对艰难梭菌毒素的耐受性[69]. 动物模型数据显示[69], 其疗效显著优于5-ASA、地塞米松、乌帕替尼及英夫利西单抗, 为IBD治疗提供了全新范式. 生物制剂(如单克隆抗体)通常是蛋白质大分子, 口服后极易被胃酸破坏或被肠道酶解, 且分子太大难以穿透肠壁进入血液, 口服生物制剂或实现生物制剂非注射给药, 亦是递送方式重要研究方向. 通过对生物制剂的载体包裹、特殊剂型设计、工程化益生菌等技术, 口服TNFR1拮抗剂、口服IL-23抑制剂多进入了临床前至Ⅰ/Ⅱ期阶段.
3.3.2 Tr1调节性T细胞疗法: Tr1细胞是调节性T细胞亚群, 可诱导特异性免疫耐受[70]. 针对两种及以上获批治疗失败的难治性CD患者, Tr1X Bio公司正开发同种异体、现货型Tr1细胞疗法. 该疗法已获FDA孤儿药资格认定, 目前处于Ⅰ/Ⅱa期临床阶段.
3.3.3 B细胞清除双特异性分子: 勃林格殷格翰与Cue Biopharma合作的CUE-501是一种CD19/HLA双特异性抗体, 能够与B细胞特异性膜蛋白结合, 同时选择性与病毒特异性记忆杀伤性T细胞结合, 从而选择性地清除B细胞, 抑制自身免疫和炎症反应. 与现有B细胞清除疗法比, 其优势在于更高选择性, 减少对正常B细胞功能的影响[71]. 目前该药用于自身免疫/炎症性疾病(含IBD)治疗尚处于临床前阶段.
3.3.4 同种异体脂肪间充质干细胞疗法: 难治性CD的复杂肛瘘是临床棘手难题. Darvadstrocel (Alofisel, Cx601)是一种同种异体脂肪来源的间充质干细胞疗法,其针对CD复杂性肛周瘘管, 局部注射可实现70%以上瘘管完全闭合[72]. Darvadstrocel已于2018年和2021年分别在欧盟和日本获得批准上市, 专门用于解决CD中最棘手、最难愈合的复杂肛周瘘管问题, 其ADMIRE-CD Ⅲ期临床试验结果显示了其临床地位[47,72], 2025年已启动中国Ⅲ期临床试验.
3.3.5 CAR-T/Treg细胞疗法: 细胞与基因治疗是IBD根治性研发的核心方向. CAR-Treg疗法CTX-110为基因编辑的同种异体细胞, 可特异性靶向肠道炎症部位, 将于2026年启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验, 系首个进入IBD临床的CAR-Treg疗法[73]. 基因编辑方面, 沈阳药科大学团队开发的口服微纳基因编辑系统可靶向结肠炎症部位TNF-α基因, 小鼠模型中突变频率达12.4%, 其他器官脱靶率低于0.1%, 生存率达90%[74]. 基于CRISPR的肠道干细胞基因编辑疗法可纠正致病基因突变、修复黏膜屏障, 已完成临床前研究.
3.3.6 微生物组/代谢调节剂: 标准化粪菌移植制剂RBX2660采用冻存工艺, 菌群稳定性显著优于手工制备, 2025年已启动UC的Ⅲ期临床试验, 12 wk临床缓解率达30%[75]. 益生菌组合SER-287由8株具抗炎活性的益生菌组成, 可调节肠道菌群结构, 将于2026年进入UC的Ⅱ期临床试验[76], 卵形拟杆菌(Thetanix)针对CD的Ⅰ/Ⅱ期亦在进行中,
3.3.7 分子精准分型: IBD分子精准分型核心是从传统CD/UC二元表型, 转向基于基因组、转录组、免疫表型、菌群代谢的多组学分子亚型, 直接关联发病机制、预后与药物反应. 如转录组分型将UC/CD各分3个分子亚型(固有免疫激活型、间质重塑型及T细胞富集型), 该分型与内镜活动、预后、药物反应异质性强相关[77]. 蛋白质组学与单细胞测序技术揭示了特定炎症信号通路(如IL-23/Th17、TNF-α)的主导性差异, 可用于预测生物制剂的疗效. 此外, 肠道微生物组特征亦被纳入分型框架, 如拟杆菌属富集型或韦荣球菌属富集型与疾病行为及预后相关. 2025年Florence分型与IBDome图谱为临床提供了可操作的框架, 整合多组学的分子分型策略有望用"分子身份证"替代传统CD/UC二元诊断, 实现"分型-预测-精准治疗"闭环, 实现IBD的个体化精准治疗.
IBD病因复杂且异质性显著. 现有生物制剂整体缓解率仅18%-48%, 仍亟需新型治疗手段. 近年, IBD诊疗领域经历深刻变革,表现为降阶梯治疗策略的确立、治疗目标提升至深度缓解与组织学愈合, 以及以生物制剂与小分子药物为代表的靶向治疗体系日趋完善. 成熟药物可及性显著提高, 新型药物在靶向精准度与安全性方面实现突破, 形成覆盖不同机制、给药方式及安全性特征的多元化治疗谱系, 为个体化治疗提供了循证工具. 未来, IBD个体化治疗需在以下方向协同推进: 一是针对纤维狭窄性CD等临床空白, 推动兼具抗炎与抗纤维化活性药物、基于遗传学及人工智能辅助的新型靶点药物及细胞治疗等创新模式的发展; 二是深化精准分型与个体化决策, 依托大规模生物标志物研究与患者来源类器官等技术, 建立基于分子分型的用药预测模型; 三是提升药物可及性与基层应用水平, 依托国内药企布局生物类似药与创新药, 并通过规范化培训推动生物制剂与小分子药物在基层合理应用.
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学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 上海市
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁