原发性胆汁性胆管炎相关非硬化性门脉高压诊疗进展

摘要

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种以慢性免疫介导性小胆管损伤为特征的胆汁淤积性肝病. 除进展至肝硬化外, 部分PBC患者在疾病早期亦可出现非肝硬化性门脉高压(non-cirrhotic portal hypertension, NCPH), 提示其可能代表一种独立于经典纤维化进展之外的血管性病理表型. 现有证据表明, PBC相关NCPH可能源于门管区与肝窦微循环重塑、胆汁淤积相关损伤及血管结构异常的共同作用, 并与高危静脉曲张(high-risk varices, HRV)及出血风险显著相关. 然而, 其发病机制仍未明确, 且当前临床评估体系主要基于肝硬化人群建立, 在非肝硬化背景下存在系统性适配不足. 近年来, 多种非侵入性检测及评分系统被用于预测临床显著性门脉高压及HRV风险, 但在PBC人群中的验证仍有限, 不同模型间表现亦存在不一致性, 限制了其临床推广与决策价值. 本文综述了PBC相关NCPH的病理生理基础、组织学与临床特征, 并重点评估现有无创评估工具与预测模型在门脉高压及HRV风险分层中的应用进展与局限性, 旨在为该特殊人群的精准风险评估与临床管理提供依据.

关键词: 原发性胆汁性胆管炎; 非硬化性门脉高压; 肝硬化; 胆汁淤积性肝病; 非侵入性检测; 高危静脉曲张

核心提要: 原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)患者在疾病早期即可发生非肝硬化性门脉高压(non-cirrhotic portal hypertension, NCPH), 但其发生机制尚未完全阐明, 且现有评估体系多基于肝硬化人群, 适用性有限. 本文综述其潜在病理机制及无创评估策略, 强调阐明NCPH发生机制与优化风险分层对改善PBC患者早期识别和临床管理的重要意义.

Progress in diagnosis and treatment of non-cirrhotic portal hypertension associated with primary biliary cholangitis

Lin-Xiang Huang, Bo Feng

Lin-Xiang Huang, Bo Feng, Department of Gastroenterology, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China

Corresponding author: Bo Feng, PhD, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Peking University People's Hospital, No. 11 Xizhimen South Street, Beijing 100044, China. fengbo@pkuph.edu.cn

Received: March 10, 2026
Revised: April 15, 2026
Accepted: April 24, 2026
Published online: April 28, 2026

Abstract

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic cholestatic liver disease characterized by immune-mediated destruction of small intrahepatic bile ducts. In addition to progression to cirrhosis, a subset of patients may develop non-cirrhotic portal hypertension (NCPH) at an early stage of the disease, suggesting a vascular pathological phenotype that is independent of the classical fibrosis-driven progression. Emerging evidence indicates that PBC-associated NCPH may arise from a combination of portal tract and sinusoidal microcirculatory remodeling, cholestasis-related injury, and vascular structural abnormalities, and is closely associated with the development of high-risk varices (HRV) and an increased risk of bleeding. However, the underlying mechanisms remain incompletely understood, and current clinical assessment largely relies on diagnostic and risk stratification tools developed for cirrhotic populations, which may not be fully applicable in the non-cirrhotic setting. In recent years, various non-invasive tests and predictive models have been developed to assess clinically significant portal hypertension and the risk of HRV; nevertheless, their performance in patients with PBC remains insufficiently validated, with inconsistent results across studies, thereby limiting their clinical utility. This review summarizes the pathophysiological basis, histological features, and clinical characteristics of PBC-associated NCPH, and critically evaluates available non-invasive assessment tools and predictive models for risk stratification of portal hypertension and HRV. The aim is to provide a framework for more precise risk assessment and clinical management in this specific patient population.

Key Words: Primary biliary cholangitis; Non-cirrhotic portal hypertension; Liver cirrhosis; Cholestatic liver disease; Non-invasive tests; High-risk varices

核心提要: 原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)患者在疾病早期即可发生非肝硬化性门脉高压(non-cirrhotic portal hypertension, NCPH), 但其发生机制尚未完全阐明, 且现有评估体系多基于肝硬化人群, 适用性有限. 本文综述其潜在病理机制及无创评估策略, 强调阐明NCPH发生机制与优化风险分层对改善PBC患者早期识别和临床管理的重要意义.

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0 引言

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种以自身免疫介导的肝内小胆管进行性破坏为特征的慢性胆汁淤积性肝病, 被国家卫生健康委员会列为罕见病之一. 在我国, PBC患病率与欧美高流行地区相近, 且发病率仍呈逐年上升趋势. 一项基于中国一般人口的健康体检数据的荟萃分析显示[1], 抗线粒体抗体的阳性率以及中国成年人PBC的患病率分别达1049.05/10万与123.68/10万, 其中40岁以上女性为主要受累人群. 随着临床诊断技术的进步及公众健康意识的提高, PBC的检出率显著增加, 但其长期预后仍不理想, 若未能及时干预, 约10-20年内可进展至肝硬化, 并成为终末期肝病及肝移植的重要病因之一[2].

值得注意的是, 与多数慢性肝病不同, PBC患者在尚未进展至肝硬化阶段时, 即可能出现门脉高压及相关临床表现, 包括脾肿大、脾功能亢进、食管胃底静脉曲张及腹水等[3]. 这一现象提示, 在部分患者中可能存在独立于肝硬化进展之外的门脉血流动力学异常, 其病理基础涉及门静脉微循环重塑及血管阻力增加等机制.

然而, PBC相关非肝硬化性门脉高压(non-cirrhotic portal hypertension, NCPH)的发生机制、疾病谱系及其临床演变规律目前仍未完全明确, 且相关评估与管理体系在很大程度上仍沿用基于肝硬化人群建立的诊疗框架. 因此, 系统梳理该类患者的流行病学特征、病理机制、组织学改变、临床表现、诊断策略及治疗进展, 对于完善疾病分层管理及改善长期预后具有重要意义.

1 PBC相关NCPH的流行病学特点

目前针对PBC相关NCPH的大规模流行病学研究仍较为缺乏. 现有证据主要来源于单中心或小样本队列研究, 但一致提示其发生率可能被低估. 临床显著门脉高压(clinically significant portal hypertension, CSPH)通常定义为肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)>12 mmHg.

在一项纳入104例PBC患者并行肝组织学评估的研究中, 47.2%的患者已达到CSPH水平, 且近一半患者仍处于组织学早期阶段[4]. 另一项研究[5]进一步显示, 在非肝硬化期PBC人群中, 约82%的患者存在不同程度门脉高压, 其中34%已符合CSPH标准. 相似的结果也在我国学者的研究中被报道[6].

上述发现共同提示, 门脉高压在PBC疾病早期阶段即可较高比例存在, 并可能在肝硬化形成之前即已出现显著血流动力学异常. 这一现象支持PBC相关NCPH可能是一种区别于经典肝硬化改变的门脉高压疾病, 其真实疾病负担在当前临床实践中可能被系统性低估.

2 PBC相关NCPH的组织学特征

基于非化脓性炎及小叶间隔和小叶间胆管(直径<100 μm)的破坏、门管区炎症与纤维化等组织学特征, Ludwig等[7]将PBC分为四期, 包括: 胆管炎(Ⅰ期)、胆汁淤积性胆管炎(Ⅱ期)、进行性纤维化(Ⅲ期)和肝硬化(Ⅳ期). 淋巴细胞和浆细胞浸润, 或伴有淋巴滤泡形成, 可导致肝组织破坏. 在部分病例中, 胆管周围淋巴细胞浸润并形成肉芽肿, 被称为"典型胆管损伤", 这是PBC的标志性组织病理学特征. 日本学者提出了一种新的PBC分级与分期系统, 该系统根据慢性胆管炎活动度和肝炎活动度的程度来评估疾病活动性, 并根据纤维化程度、胆管丢失情况以及慢性胆汁淤积的程度来判定疾病分期[8]. 这些组织学分期系统在评估疾病严重程度、判断预后以及指导PBC患者的临床管理方面具有重要意义. 然而, 这些系统并未涉及PBC的肝脏血管病变.

肝内门脉高压的病理生理机制可分为窦前型、窦型和窦后型. 在PBC中, 门脉高压呈现出复杂且动态演变的过程: 在疾病早期阶段多表现为窦前型[9], 而在疾病进展至晚期时, 则主要转变为窦型或窦后型, 通常以HVPG升高为特征[10]. 一项纳入32例PBC患者的研究报道[9], 其中20例存在门脉高压, 其中5例被归类为窦前型, 15例为窦型/窦后型. 研究发现, 与无门脉高压的患者相比, 存在门脉高压的患者表现出显著更多的门管区炎症和界面性坏死. 然而, 由于门静脉压力中窦前成分是通过估算而非直接测量获得, 且样本量较小, 因此该结论仍不确定.

窦前型门脉高压可能与结节性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia, NRH)相关[11]. 在一项纳入26例PBC患者的研究中[12], 6例存在食管静脉曲张的患者在肝活检中均发现NRH; 而在20例无食管静脉曲张的患者中, 仅3例发现NRH. 一项最新研究显示[4], 与无CSPH的患者相比, 伴有CSPH的PBC患者在组织学上更常见小叶结构紊乱、小叶内纤维隔形成、胆汁淤积以及胆管反应, 并且根据Scheuer分级系统表现为更晚期的组织学分期. 此外, 窦周纤维化和NRH在CSPH患者中的发生率也显著更高. 总体而言, PBC患者在整个疾病进程中门静脉压力变化的自然史仍不清楚, 目前对于非肝硬化期PBC患者发生门脉高压的组织学机制仍缺乏令人满意的解释.

在一项采用半定量方法评估肝组织学指标并分析其与HVPG相关性的研究中[5], HVPG与Ludwig分期及多项纤维化相关指标显著相关, 包括Ishak分期、门管区纤维化及窦周纤维化. 此外, 界面性肝炎、铜沉积(orcein染色阳性)以及胆汁淤积程度亦与HVPG呈显著相关. 值得注意的是, 在肝硬化前期PBC患者中, 约82%存在门脉高压, 而仅约20%的肝组织标本中可检测到NRH. 因此, 该研究提示, NCPH的发生更可能与门管区及肝窦结构性损伤相关, 而NRH可能仅在部分亚群中发挥作用, 而非其主要病理基础[5].

在PBC患者中, NCPH的发生与胆管丢失程度、细胞角蛋白7阳性范围以及门管区纤维化程度呈显著正相关, 而与淋巴滤泡形成呈负相关. 与无门脉高压患者相比, 合并门脉高压的PBC患者更常表现为闭塞性门静脉病、不完全隔纤维化、门静脉结构异常以及非分区性肝窦扩张等血管重塑特征[6]. 总体而言, 这些发现提示, PBC患者门脉压力升高的发生与进展是一个多因素驱动的过程, 其组织学基础不仅限于胆管损伤及纤维化程度, 还涉及更广泛的肝内血管结构异常. 然而, 目前关于非肝硬化阶段PBC患者门脉高压的自然演变过程及其核心驱动机制仍缺乏系统性解释.

3 PBC相关NCPH的发病机制

现有研究提示[5], PBC患者门脉压力的升高与胆汁淤积严重程度、界面性肝炎以及门管区与肝窦结构性纤维化改变密切相关, 而NRH相对少见, 在楔形肝活检标本中仅约20%可检出. 这些发现提示, 传统意义上的再生性改变可能并非PBC相关NCPH的主要结构基础, 其核心病理过程更可能涉及炎症驱动的门管区及窦区微循环重塑.

除结构性损伤外, 免疫学因素在PBC相关门脉高压中的作用亦逐渐受到关注. 有研究发现[13], 在非肝硬化期PBC患者中, 抗着丝粒抗体(anti-centromere antibody, ACA)阳性与门脉高压及胃食管静脉曲张的发生显著相关, 这一结果亦被Nakamura等[14]的研究所证实, 其进一步指出ACA阳性是PBC患者发生门脉高压的重要危险因素. 值得注意的是, 在ACA阳性患者中, 门脉高压及其并发症的出现可能并不完全依赖于胆管进行性破坏或胆汁淤积负荷的累积, 而可能通过独立的自身免疫相关机制介导, 从而导致部分患者在疾病早期即出现显著门脉血流动力学异常.

这一现象提示, ACA阳性可能标志着一种具有特定血管受累倾向的PBC亚型, 其门脉高压的发生可能更接近于系统性自身免疫性血管病变的机制特征. 类似的免疫血管相关关联亦见于其他自身免疫性疾病, 例如系统性硬化症, 其中ACA阳性同样被证实为肺动脉高压发生的重要危险因素[15], 进一步支持自身免疫抗体谱可能参与远端血管床重塑的普遍机制.

4 PBC相关NCPH的临床表现

除PBC本身的典型临床表现外, 轻度门脉高压患者往往缺乏特异性临床症状, 临床上可能仅表现为隐匿性血流动力学改变而未出现明显并发症. 随着门脉高压程度加重, 患者更易出现黄疸、腹水、上腹部不适等表现, 并表现出对熊去氧胆酸治疗反应减弱及更高频率的肝脏失代偿事件[6].

在预测因素方面, 多项实验室指标已被证实与PBC患者发生CSPH相关. 研究显示[4], 基线血红蛋白降低、血小板减少以及总胆红素升高的患者更易在疾病进展过程中发展为CSPH. 其中, 胆红素升高通常反映疾病的晚期阶段, 并与不良预后密切相关. 然而, 现有证据提示, 高胆红素血症与门脉高压之间并非同步演变关系, 在多数情况下, 门脉高压的发生往往早于胆红素明显升高, 提示两者可能代表不同的病理进展特点[5].

对于肝硬化前期PBC患者, 碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)升高、白细胞计数降低、Mayo风险评分升高以及FIB-4指数升高均被认为与门脉高压风险增加相关[6]. 这些指标共同提示, 胆汁淤积负荷、系统性炎症状态及肝纤维化程度可能协同参与PBC相关NCPH的发生与进展.

5 PBC相关NCPH的诊断

在排除肝硬化后, PBC患者门脉高压的诊断主要依赖三种途径: 直接测量HVPG、影像学检查以及其他非侵入性检测(non-invasive tests, NITs). 然而, HVPG的测量属于有创性操作, 对操作技术及设备条件要求较高, 因此在多数综合性医院尚未作为常规检测手段开展.

计算机断层扫描(computed tomography, CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)是用于无创评估肝组织的常用影像学手段. 通过评估肝脏形态及肝实质异常、胆管结构改变、淋巴结肿大、门脉高压以及肝硬化的发生情况, 这些影像学技术在PBC的诊断、分期及预后评估中发挥着重要作用. 研究显示[16], CT和MRI可在非肝硬化阶段识别门静脉扩张, 其与组织学分级、治疗反应及预后相关. 此外, 磁共振弹性成像还可提供肝脏硬度信息, 有助于PBC患者早期肝硬化的诊断.

近年来, 多种其他NITs亦逐渐被提出. CSPH被定义为HVPG>10 mmHg, 或存在门脉高压的临床表现. 对于合并中至重度食管胃静脉曲张的患者, 可免于行食管胃十二指肠镜检查; 在临床实践中, 基于不同的诊断准确性, 可选择性采用不同的NITs以识别CSPH, 例如基于弹性成像的Baveno Ⅵ及扩展Baveno Ⅵ标准[17,18]. Baveno Ⅶ共识指出, 在瞬时弹性成像测得肝脏硬度<15 kPa且血小板计数>150000/μL的患者中, 可较为可靠地排除CSPH[19]. 上述标准已在病毒性肝炎及代谢相关肝病患者中得到广泛验证[20,21]. 然而, 这些NITs在胆汁淤积性自身免疫性肝病中评估CSPH的价值仍存在不确定性. 有研究报道[22], 在PBC患者中应用扩展标准可能导致超过5%的假阴性率.

相关研究进一步提出[23], 在PBC患者中, 肝脏硬度测量(liver stiffness measurement, LSM)>12.1 kPa或脾脏面积>41.2 cm²在预测静脉曲张方面具有较高诊断效能, 且优于Baveno Ⅶ指南推荐的标准. 基于上述阈值, 可分别减少约76.6%和83.8%的不必要内镜检查. 此外, 脾面积>56.8 cm²在预测静脉曲张出血风险方面亦显示出一定的临床价值[23]. 这些结果提示, 针对PBC人群优化的影像学及形态学参数可能优于传统基于肝硬化队列建立的通用标准, 在风险分层中具有潜在应用价值.

采用振动控制瞬时弹性成像测得的脾脏硬度(spleen stiffness measurement, SSM)已被证实在慢性病毒性肝炎中可有效预测门脉高压. 研究显示[24], SSM≤40 kPa可用于排除高危食管胃静脉曲张, 并可作为LSM的补充指标, 从而提升门脉高压相关并发症的综合预测能力. 然而, 在基层医疗机构及资源受限地区, 肝脏及脾脏弹性成像技术的可及性仍存在限制, 这在一定程度上影响了相关NITs在临床推广中的普适性.

在一项纳入293例PBC患者、以内镜检查为金标准的研究中[18], 研究者构建了RESIST评分体系, 该模型仅基于血小板计数与血清白蛋白水平, 用于预测高危静脉曲张(high-risk varices, HRV). 结果显示, RESIST标准在识别HRV方面具有最低的假阴性率, 尤其ALP≥正常上限1.53倍的亚组中, 其预测性能优于Baveno Ⅵ及扩展Baveno Ⅶ标准. 进一步的决策曲线分析提示, 无论ALP水平如何, RESIST模型在排除HRV方面均可提供最大的临床获益. 这些结果提示, 基于PBC特异性生物学特征构建的简化风险模型, 可能在临床决策中具有重要应用潜力. 表1总结了不同评分系统的应用特点、优势及局限性.

表1 不同评分系统在预测PH和HRV中的应用特点、优势及局限性.

评分系统	核心指标	目标人群	优势	局限性
BⅥ	LSM<20 kPa+血小板>150×109/L	cACLD	简便、无创, 已被广泛验证可用于排除HRV并减少不必要的内镜检查	可避免的内镜检查比例有限
EBⅥ	LSM<25 kPa+血小板>110×109/L	cACLD	可避免更多内镜检查	假阴性率较高
BⅦ	LSM、血小板±SSM	cACLD	可更准确评估CSPH, 并指导NSBB的应用及随访	需要额外设备, 实施难度较高
RESIST	血小板计数+血清白蛋白	PBC	实施简便; 在PBC患者中优于BⅥ/EBⅥ	尚缺乏大规模多中心队列验证

BⅥ: Baveno Ⅵ标准; EBⅥ: 扩展Baveno Ⅵ标准; BⅦ: Baveno Ⅶ共识; RESIST: 基于常规检测的肝硬化静脉曲张风险评估; LSM: 肝脏硬度测量; SSM: 脾脏硬度测量; PH: 门脉高压; HRV: 高危静脉曲张; CSPH: 临床显著性门脉高压; NSBB: 非选择性β受体阻滞剂; PBC: 原发性胆汁性胆管炎; cACLD: 代偿期进展期慢性肝病.

6 PBC相关NCPH的治疗与预后

在PBC早期阶段, 门静脉压力可能会显著升高. PH与门静脉血流阻力增加相关, 这主要由胆汁淤积、门管区及肝窦病变所致, 尤其是界面性肝炎以及门管区和肝窦纤维化. 这提示针对上述病理改变的治疗策略可能有助于降低门静脉压力[25]. 尽管CSPH会增加上消化道出血的风险, 但在真实世界研究中, PBC早期阶段此类出血事件的发生率仍不明确.

近年来, 门窦性血管病(porto-sinusoidal vascular disease, PSVD)这一概念被提出, 其特征是在无肝硬化的情况下出现门脉高压. PBC相关NCPH本质为窦前/窦内血管病变, 而非实质性纤维化. 由于PSVD相对罕见, 其门脉高压并发症的治疗通常参照肝硬化相关门脉高压的管理策略. 根据 Baveno Ⅶ共识的建议, 一线治疗包括非选择性β受体阻滞剂、内镜下套扎治疗以及利尿剂等. 目前尚无针对PBC相关NCPH管理的专门指南或共识. 因此, 在常规临床实践中, 此类患者的治疗与管理策略通常以病因治疗为基础, 并参考肝硬化门脉高压[26]以及非肝硬化性门脉纤维化/特发性门脉高压[27]相关指南或共识中的管理建议. 目前的治疗策略主要集中在预防静脉曲张出血, 包括血管内介入治疗, 以及针对反复出血患者的经颈静脉肝内门体分流术. 对于出现明显肝功能不良的患者, 可考虑肝移植[28].

有研究提示[29], 基线HVPG在PBC中具有重要的预后评估价值, 其不仅与全因死亡、肝病相关死亡及肝移植、门静脉血栓相关死亡相关, 还与失代偿、静脉曲张及出血的发生风险相关. 在一项纳入180例PBC患者并随访5年的研究[4]中, 基线存在CSPH的患者其肝失代偿的累积发生率高达84.7%. 此外, 即使在疾病早期阶段, 合并CSPH的PBC患者其5年无移植生存率亦显著低于未合并CSPH的患者. 本文总结了PBC相关NCPH的间接预后评估指标, 用于预测HRV并评估CSPH风险(图1). 总体而言, PBC患者一旦出现CSPH, 提示其后续发生失代偿及死亡的风险增加, 这表明在PBC早期阶段开展无创评估对于预后判断及患者管理具有重要的临床意义[30].

图1 PBC相关NCPH的间接预后评估指标. BⅥ: Baveno Ⅵ标准; EBⅥ: 扩展Baveno Ⅵ标准; BⅦ: Baveno Ⅶ共识; RESIST: 基于常规检测的肝硬化静脉曲张风险评估; LSM: 肝脏硬度测量; SSM: 脾脏硬度测量; CSPH: 临床显著性门脉高压; PBC: 原发性胆汁性胆管炎; NCPH: 非肝硬化性门脉高压; ACA: 抗着丝粒抗体; WBC: 白血球; PLT: 血小板; CT: 计算机断层扫描; MRI: 磁共振成像; MRE: 磁共振弹性成像.

7 结论

PBC患者发生NCPH提示门脉血管阻力增加, 并与高危静脉曲张形成及潜在肝脏失代偿风险密切相关. 然而, 其具体病理生理机制在该人群中仍未完全阐明, 尤其是胆汁淤积性损伤、门管区微血管重构与免疫介导性内皮功能障碍之间的相互作用仍缺乏系统性证据支持.

目前临床对该类患者的评估与管理在很大程度上仍依赖于针对肝硬化门脉高压所建立的诊断工具与风险分层体系. 然而, 这些模型在非肝硬化背景下的适用性与诊断准确性仍存在明显不确定性, 使得部分处于"灰区"的患者在临床实践中面临CSPH风险识别不足或过度估计的双重挑战. 高质量的基础机制研究及临床证据用以指导治疗方案的制定在患者管理和预后中具有重要的临床意义和社会经济学价值.

因此, 未来研究亟需在以下几个方向实现突破: 首先, 应进一步解析PBC相关NCPH的发病机制, 重点阐明胆汁淤积、炎症反应及门脉微循环重塑之间的因果关系; 其次, 应发展并验证针对该特定人群的精准风险分层工具, 构建整合血清学标志物、组织病理学特征及影像学参数的多维度预测模型; 同时, 应优化无创检查手段, 提升其对CSPH的识别能力与动态监测价值.

此外, 对于高危人群, 应系统评估靶向干预策略对疾病进展与临床结局的影响. 在此基础上, 多中心、长期随访的前瞻性队列研究以及真实世界数据的整合分析, 将对全面理解疾病自然史、优化个体化治疗策略并推动循证指南更新具有重要意义.

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备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 北京市

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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁