修回日期: 2026-04-17
接受日期: 2026-04-24
在线出版日期: 2026-04-28
组织蛋白酶S(cathepsin S, CTSS)是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶, 参与抗原呈递、细胞外基质降解、血管生成与免疫炎症调控. 近年来研究证实, CTSS在细胞凋亡、细胞外基质重塑、肝星状细胞活化、自噬及肿瘤转移等过程中扮演重要角色, 进而参与肝脏疾病的发生、发展与进展. 本文引入"溶酶体-免疫轴"这一概念, 系统整合CTSS在代谢性肝病、肝纤维化及肝细胞癌等常见肝脏疾病中的表达特征、信号通路、调控网络及靶向干预潜力, 以期为肝病机制研究与临床转化应用提供参考.
核心提要: 组织蛋白酶S通过调控抗原呈递、炎症信号及细胞外基质重塑, 参与肝脏疾病从免疫失衡到纤维化及肿瘤发生发展的连续过程. 本文系统整合其在不同病程阶段中的作用机制, 为其作为潜在诊疗靶点提供理论依据.
引文著录: 李思淼, 徐加敏, 李悦天, 唐映梅. CTSS作为"溶酶体-免疫轴"调控因子在肝脏疾病中的潜在作用. 世界华人消化杂志 2026; 34(4): 311-317
Revised: April 17, 2026
Accepted: April 24, 2026
Published online: April 28, 2026
Cathepsin S (CTSS) is a lysosomal cysteine protease involved in antigen presentation, extracellular matrix (ECM) degradation, angiogenesis, and immune inflammatory regulation. Recent studies have confirmed that CTSS plays critical roles in cell apoptosis, ECM remodeling, hepatic stellate cell activation, autophagy, and tumor metastasis, thereby contributing to the occurrence, development and progression of liver diseases. This review introduces the concept of the "lysosome-immune axis" and systematically summarizes the expression characteristics, signaling pathways, regulatory networks, and potential targeted interventions of CTSS in common liver diseases including metabolic liver disease, liver fibrosis, and hepatocellular carcinoma, aiming to provide a reference for the mechanistic research and clinical translation in liver diseases.
- Citation: Li SM, Xu JM, Li YT, Tang YM. CTSS as a regulator of the "lysosome-immunity axis": Potential roles in liver diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2026; 34(4): 311-317
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v34/i4/311.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v34.i4.311
核心提要: 组织蛋白酶S通过调控抗原呈递、炎症信号及细胞外基质重塑, 参与肝脏疾病从免疫失衡到纤维化及肿瘤发生发展的连续过程. 本文系统整合其在不同病程阶段中的作用机制, 为其作为潜在诊疗靶点提供理论依据.
组织蛋白酶S(cathepsin S, CTSS)属于半胱氨酸蛋白酶家族, 其在免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞和B细胞)中高表达, 在中性pH环境下保持稳定活性,并参与抗原加工、免疫调节和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)重塑等多种生理与病理过程[1]. 既往研究多聚焦自身免疫病与炎症疾病[2], 近年越来越多证据表明, CTSS在肝脏生理稳态与病理损伤中具有多重功能, 成为肝病领域的新兴研究靶点. 近年来, 随着对溶酶体功能的认识不断深化, 其已被视为连接细胞代谢、蛋白降解与免疫调控的重要枢纽. 基于现有研究[1-5], 本文提出"溶酶体-免疫轴"(lysosome-immune axis)这一概念性框架, 用以概括以溶酶体为核心的蛋白水解系统通过调控抗原加工与呈递、炎症信号转导及免疫细胞功能, 从而影响机体免疫反应及组织稳态的连续调控过程. 在该轴中, 溶酶体不仅作为降解细胞器参与底物处理, 还通过释放功能性蛋白酶(如CTSS)及调控相关信号通路, 实现由细胞器功能向免疫效应输出的转化. 因此, "溶酶体-免疫轴"并非单一信号通路, 而是一个涵盖抗原呈递、炎症放大及细胞死亡调控等多个环节的综合调控网络. 本综述聚焦CTSS在肝脏疾病中的作用机制与临床潜力, 旨在总结近年来相关研究进展, 为进一步阐明CTSS在肝病中的角色提供参考.
蛋白酶是脊椎动物中数量最为丰富的酶类家族之一, 在蛋白质稳态维持、信号转导及组织重塑等多种生命过程中发挥核心作用[3]. 溶酶体蛋白酶-组织蛋白酶是溶酶体内主要的蛋白水解酶群[4], 按照催化机制可分为丝氨酸型、天冬氨酸型及半胱氨酸型[5]. 传统观点认为, 组织蛋白酶主要在溶酶体酸性区室内参与非特异性蛋白降解, 但近年来研究[6]表明, 其功能远不止于此. 部分亚型不仅具有明确的底物选择性, 还可在胞质、细胞核及细胞外环境中发挥调控作用, 参与细胞凋亡、自噬、免疫调节及细胞外基质重塑等生理与病理过程.
CTSS是半胱氨酸组织蛋白酶家族中的重要成员, 编码基因位于人类染色体1q21. CTSS以酶原形式合成, 包含前肽结构域和成熟催化结构域, 其酶活性依赖于典型的Cys-His-Asn催化三联体[7]. 与其他半胱氨酸组织蛋白酶相比, CTSS具有两个显著特征: 一是表达谱相对受限, 在生理状态下主要富集于免疫细胞, 如树突状细胞、巨噬细胞和B细胞等专职抗原呈递细胞; 二是其催化活性不完全依赖强酸环境, 在中性甚至弱碱性条件下仍可保持活性, 从而使其能够在溶酶体以外乃至细胞外空间发挥功能[8]. 这一特性使CTSS在炎症微环境和组织重塑过程中具有独特优势. CTSS在酸性环境中可通过自催化去除前肽而完成成熟, 糖胺聚糖可促进其活化; 在中性pH条件下, 前肽域关键残基的去质子化亦可维持其催化活性. 其功能受多重机制精细调控, 包括内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂、α2-巨球蛋白、转录水平调节、糖基化修饰及亚细胞区室化定位等, 这种多层次调控保证了CTSS在不同组织与病理状态下的精确功能发挥[9].
在生理功能方面, CTSS既参与溶酶体内蛋白降解, 也在免疫系统中发挥关键作用. 其最具代表性的功能是参与主要组织相容性复合体Ⅱ(major histocompatibility complex Ⅱ, MHC-Ⅱ)抗原加工过程. CTSS通过降解MHC-II复合物中的恒定链(invariant chain, Ii/CD74), 促进其逐步降解并形成CLIP片段, 为抗原肽装载创造条件, 从而完成抗原呈递并激活CD4+ T细胞[10]. 值得强调的是, CTSS并非直接参与抗原肽的生成, 而是通过调控Ii链加工控制抗原呈递效率. 体内外研究均证实, 特异性抑制CTSS可导致Ii链降解受阻, 干扰MHC-Ⅱ-抗原肽复合物形成, 显著削弱T细胞依赖性免疫应答, 提示其在适应性免疫调控中具有不可替代的作用[11].
除抗原呈递外, CTSS还可切割胶原蛋白、层粘连蛋白及弹性蛋白等基质成分, 参与组织重塑及炎症微环境调节. 在巨噬细胞和树突状细胞中, CTSS表达受Toll样受体信号诱导上调, 并参与调控细胞极化及功能维持. 在某些免疫抑制型巨噬细胞亚群中, CTSS的表达对于维持其表型和存活至关重要[12]; 同时, 在肿瘤或慢性炎症环境中, CTSS通过影响抗原加工、T细胞活化及细胞外基质降解, 进一步参与疾病进展. 近年来研究[13]还发现, CTSS可切割炎症相关细胞因子如IL-36γ, 提示其在固有免疫反应中亦发挥调节作用.
由于CTSS兼具抗原呈递调控与细胞外基质重塑双重功能, 其异常表达已被证实与多种炎症性疾病、自身免疫病、代谢疾病及肿瘤密切相关[14]. 针对CTSS的小分子抑制剂已进入临床或临床前研究阶段, 为其作为潜在治疗靶点提供了重要依据. 总体而言, CTSS作为兼具免疫调控与组织重塑能力的关键蛋白酶, 在生理稳态维持及多种疾病发生发展中发挥枢纽作用[9].
作为"溶酶体-免疫轴"中的关键执行分子, CTSS通过连接溶酶体蛋白水解过程与免疫效应输出, 在抗原呈递、炎症信号转导及细胞命运调控等多个层面发挥枢纽作用[15].
在慢性肝炎及胆汁淤积性疾病中, CTSS的免疫调控作用尤为突出. CTSS通过促进MHC-Ⅱ依赖的抗原呈递增强T细胞和巨噬细胞的炎症反应, 为慢性肝损伤的免疫病理机制提供了新的解释[6]. 在原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)患者中, 血清CTSS(尤其总CTSS)水平显著升高, 并与碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶等胆汁淤积指标及免疫球蛋白G水平呈正相关; 肝内巨噬细胞亦部分表达CTSS, 提示其可能通过增强抗原呈递和局部免疫激活参与胆管损伤过程[16]. 与PBC中CTSS过表达导致免疫过度激活不同, 在丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)慢性感染中, 病毒则通过抑制CTSS的表达来逃避免疫监视. 研究表明[17,18], HCV的核心蛋白和非结构蛋白5A可在肝细胞及树突状细胞中, 通过抑制转录因子干扰素调节因子1和上游刺激因子1的活性, 显著下调CTSS的表达. CTSS表达下降导致MHC-Ⅱ恒定链(Ii链)降解受阻, 使其在细胞表面异常滞留, 进而抑制MHC-Ⅱ分子的成熟和抗原呈递功能, 最终削弱针对HCV的特异性CD4+ T细胞应答. 这一机制从反面印证了CTSS在维持肝脏有效免疫监视中的核心地位-其功能无论是过度增强还是被抑制, 都将破坏肝脏的免疫稳态, 分别导致自身免疫攻击或病毒持续性感染.
此外, 肝脏是自然杀伤T细胞(natural killer T cell, NKT细胞)富集的重要器官, NKT细胞经抗原刺激后可分泌γ干扰素及白细胞介素-4等细胞因子, 招募并激活其他固有免疫细胞, 加剧炎症反应. 半胱氨酸组织蛋白酶通过调控κB依赖性基因表达参与这一炎症放大网络, 从而在肝脏免疫微环境中形成连接抗原呈递、炎症信号与组织损伤的关键调控轴[19].
在肝炎中, CTSS通过降解沉默信息调节因子1(silent information regulator 1, SIRT1)间接促进核因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)的活化. SIRT1是NF-κB的负调控因子, CTSS介导的SIRT1降解可解除其对NF-κB的抑制, 从而增强肝脏炎症反应; 反之, 抑制CTSS可稳定SIRT1水平, 抑制NF-κB活性, 减轻肝炎中的炎症损伤[17]. 在非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)背景下, 载脂蛋白A4缺陷可导致肝脏免疫细胞中CTSS表达水平升高. 单细胞RNA测序分析显示, CTSS与Lgals3、Fcgr2b、Spp1等基因共同上调, 且这些基因与人类NAFLD疾病严重程度相关的标志物基因相一致, 提示CTSS可能作为NAFLD进展的潜在标志物并参与其免疫炎症调控[20].
除炎症信号调控外, 组织蛋白酶还通过溶酶体-线粒体轴参与细胞凋亡调节. 当溶酶体膜通透性增加时, 组织蛋白酶释放至胞质, 可切割Bcl-2家族成员并调控其活性, 在凋亡信号的上游发挥关键作用[6]. 细胞内半胱天冬酶1及细胞外CTSS的蛋白水解活性亦被提出作为溶酶体破裂及急性炎症反应的替代生物标志物, 进一步反映其在炎症损伤中的病理意义[21].
总体而言, CTSS及相关半胱氨酸组织蛋白酶在肝脏免疫与炎症调控中发挥多层级作用, 不仅介导抗原呈递和NF-κB信号激活, 还参与自噬失衡与凋亡放大过程[6], 为慢性肝病的炎症持续化和组织损伤提供分子基础, 同时也为靶向干预提供了潜在治疗方向.
近年来研究表明[22-25], CTSS在代谢相关疾病中的异常表达与肥胖、胰岛素抵抗及脂肪性肝病密切相关. 在肥胖个体的脂肪组织中, CTSS显著高表达, 而在体重减轻或胃旁路手术后, 其表达水平随代谢状态改善而下降, 提示其与代谢紊乱具有动态相关性. 动物实验进一步证实, 在饮食诱导肥胖及衰老模型中, CTSS缺失或口服小分子CTSS抑制剂均可显著降低血糖水平, 这一效应主要通过抑制肝脏糖异生实现[22]. 机制上, CTSS抑制可下调肝脏糖异生相关基因表达, 降低肝细胞呼吸速率, 从而减少肝脏葡萄糖生成, 该过程依赖于肝脏中发育及DNA损伤反应调节因子1的过表达, 而与胰岛素敏感性改善并不完全相关. 这些结果提示, CTSS不仅参与脂质代谢异常, 也直接调控肝脏葡萄糖代谢, 在2型糖尿病及其相关肝脏病变中具有潜在作用[23].
在NAFLD及其进展阶段非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)中, CTSS同样参与多环节调控. 体外研究显示[24], CTSS可通过蛋白水解作用降解前高密度脂蛋白, 使巨噬细胞胆固醇流出能力下降约50%, 从而促进脂质蓄积, 可能成为NAFLD脂质沉积的重要机制之一. 在脂肪性肝病的炎症微环境中, CTSS可由肝细胞、枯否细胞、浸润巨噬细胞及活化T细胞分泌, 参与炎症细胞募集及肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6等炎症因子介导的病理过程[24]. 此外, CTSS被证实可直接激活NLRP3炎症小体, 而NLRP3异常激活是NASH炎症反应和肝损伤进展的关键环节, 提示CTSS可能通过炎症小体途径放大肝脏炎症反应[25].
在高脂饮食诱导的小鼠模型中, CTSS水平升高与肝脏脂质沉积、炎症浸润及肝功能异常呈正相关. 应用CTSS抑制剂能够改善脂肪生成、减轻炎症程度并降低肝脏脂质蓄积, 同时改善肝功能指标, 显示出一定的肝脏保护作用[22]. 总体而言, CTSS通过调控脂质代谢、糖异生及炎症小体激活等多重机制参与代谢相关肝脏疾病的发生发展, 其抑制策略不仅可能改善肥胖及2型糖尿病的代谢紊乱, 也为NAFLD/NASH等代谢性肝病的干预提供了新的潜在靶点.
肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化甚至肝细胞癌进展的关键病理阶段, 其核心特征为ECM异常沉积与组织重塑失衡. 近年来基于定量蛋白组学的研究[6,26]发现, CTSS在人体纤维化肝组织中显著上调, 并被鉴定为ECM重塑网络中的关键节点. 临床层面, 血清CTSS水平升高在疾病早期即具有预测价值, 提示其不仅参与病理过程, 也可能作为潜在的生物标志物. 机制研究表明[27], 分泌型CTSS可切割胶原蛋白XVIIIC末端, 释放内皮抑素肽段; 该肽通过整合素α5β1信号通路激活肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC), 促进其向成纤维样表型转化, 从而加速纤维化进展[28]. CTSS基因敲除或药物抑制均可减少内皮抑素生成, 显著减轻胶原沉积及纤维化程度[27]. 值得注意的是, 巨噬细胞被认为是肝脏CTSS的主要来源, 脾切除或抑制巨噬细胞浸润可降低肝内CTSS表达并缓解纤维化, 提示其在炎症-基质重塑轴中的关键作用. 此外, 有研究[28]提出CTSS可由脾脏转运至肝脏, 在早期纤维化形成中发挥调控功能.
除直接介导ECM重塑外, CTSS还通过炎症信号调控参与纤维化进程. CTSB/CTSS可通过调节SIRT1影响NF-κB转录活性, 在毒性或饮食诱导的纤维化模型中, 抑制CTSB/CTSS可降低NF-κB依赖性炎症及纤维化程度, 并伴随SIRT1水平上调, 提示其通过炎症放大机制促进慢性肝损伤持续化. 同时, γ-干扰素可诱导HSC中CTSS表达, CTSS可能通过加工CD74参与HSC的抗原呈递功能, 从而在免疫失衡与纤维化之间建立联系[6]. 近期研究[29]进一步揭示, 巨噬细胞机械敏感通道Piezo1可调控CTSS的转录与分泌. Piezo1激活导致钙离子内流及钙蛋白酶活化, 后者通过切割溶酶体相关膜蛋白1促进CTSS分泌; 髓系特异性Piezo1缺失可减少CTSS表达与炎症反应, 抑制胶原沉积并延缓纤维化进展. 这一发现从机械信号转导角度补充了CTSS在纤维化中的调控网络[27].
在酒精性肝病等特定病因背景下, CTSS亦在活化HSC中显著上调, 提示其在不同类型慢性肝损伤中具有共性作用[30]. 鉴于超过80%的肝细胞癌发生于纤维化或肝硬化基础之上, CTSS通过调控炎症放大与ECM重塑参与纤维化进程, 亦可能间接影响肝癌发生发展[13]. 总体而言, CTSS在肝纤维化中兼具基质重塑酶与免疫调节因子的双重特性, 是连接炎症反应、HSC激活与ECM沉积的重要枢纽分子, 也为抗纤维化干预提供了潜在靶点.
CTSS在多种恶性肿瘤中异常表达[31], 并与患者预后及免疫浸润特征密切相关. 泛癌分析显示, CTSS与肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性及免疫治疗反应存在相关性, 其表达水平与肿瘤基质评分、免疫评分以及CD8+T细胞、CD4+T细胞和巨噬细胞浸润呈正相关, 同时与PD-1、LAG3等免疫检查点分子共表达, 富集于免疫调控及T细胞受体信号通路. 这些特征提示CTSS不仅具有预后价值, 也可能反映肿瘤免疫微环境的活跃程度[32]. 在不同癌种中, CTSS的预后意义存在差异, 但在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中, 高表达多提示侵袭性增强和不良结局[33].
在正常肝组织中CTSS表达较低, 而在HCC组织中显著上调, 阳性率可达约50%以上, 其高表达与门静脉癌栓形成、肝外转移及低分化程度显著相关, 是HCC侵袭转移的重要驱动因素之一[34]. 临床研究[6]亦发现, HCC患者肿瘤组织及血清中CTSS水平均高于正常对照, 支持其作为潜在生物标志物的可能性. 机制层面, CTSS通过促进细胞外基质降解、上皮-间质转化及血管生成参与肿瘤进展. 体外沉默CTSS可显著抑制HCC细胞的增殖、侵袭和血管生成能力[35], 其作用与VEGF-A/MEK/ERK信号通路密切相关[36]; 在自发性HCC小鼠模型中, CTSS在肿瘤来源内皮细胞中高表达, 并在血管出芽阶段发挥关键作用, 提示其在肿瘤新生血管形成中具有功能意义[6,37].
除基质重塑外, CTSS还参与肿瘤起始细胞(tumor initiating cells, TICs)的维持与耐药调控. 研究表明[38], CD47在HCC TICs中高表达并促进CTSS分泌, CTSS与蛋白酶激活受体2(protease-activated receptor 2, PAR2)构成信号轴, 驱动肿瘤发生、生长及化疗耐药; 阻断CD47或抑制CTSS/PAR2信号均可抑制肿瘤进展并增强化疗敏感性, 提示该通路是HCC恶性进展的重要调控环节[6,38,39]. 此外, 在乙肝相关HCC中, 乙型肝炎病毒X蛋白可正向调控CTSS表达, 二者在肝组织中呈线性正相关, 并协同增强肝癌细胞的增殖、迁移与侵袭能力, 揭示了病毒感染与蛋白酶异常激活之间的分子联系[40].
近年来的研究[41]还将CTSS与程序性细胞死亡联系起来, CTSS是铁死亡调控网络中的关键因子, 其在铁死亡抵抗型HCC细胞中表达升高. 机制上, 铁死亡应激可促进CTSS成熟并介导KEAP1经自噬-溶酶体途径降解, 阻断NRF2的泛素化降解过程, 导致NRF2在细胞核内积累并驱动抗氧化及抗铁死亡基因表达. 抑制CTSS可增强HCC细胞对铁死亡的敏感性, 提示其在肿瘤氧化还原稳态及治疗抵抗中的潜在作用. 提示CTSS在免疫调控与代谢重编程交叉中的新作用.
此外, CTSS在HCC相关免疫调控中同样具有重要意义. 其异常表达可能改变抗原肽加工与呈递谱, 削弱肿瘤特异性免疫识别, 并通过影响T细胞与抗原呈递细胞之间的相互作用, 加剧免疫抑制微环境[13]. 综上所述, CTSS在HCC中兼具基质重塑酶、信号调节因子及免疫调控分子的多重功能, 参与肿瘤发生、侵袭转移、血管生成、耐药及免疫逃逸等关键环节, 是具有诊断与治疗潜力的重要分子靶点.
CTSS在肝脏疾病中发挥核心作用, 通过调控肿瘤侵袭、血管生成、肝星状细胞活化、免疫微环境以及乙肝相关致癌途径, 连接炎症、免疫、代谢与癌症的病理过程. 其独特的表达谱和pH适应性使其在生理状态下参与抗原呈递, 而在病理状态下则在肝细胞癌、肝纤维化、病毒性肝炎及酒精性肝病等多种疾病中发挥"非冗余作用", 兼具生物标志物与治疗靶点的潜力[9].
CTSS不仅是预后指标[42], 还具有免疫调控功能, 其靶向抑制可单独应用, 也可与免疫治疗或化疗联合, 为肝脏疾病提供新的治疗策略. 特异性CTSS抑制剂已被证明能够抑制HCC细胞增殖、侵袭及血管生成, 并增强化疗和免疫疗法效果; 在肝纤维化和酒精性肝病模型中, 靶向CTSS可抑制肝星状细胞活化, 减轻纤维化进程; 在自身免疫性肝病和病毒性肝炎中, CTSS抑制剂还可调控抗原呈递和免疫应答, 为干预免疫炎症提供新的方向[43].
在联合治疗策略方面, CTSS抑制剂在不同疾病模型中表现出协同增效潜力. 在肿瘤领域, 其与抗血管生成治疗或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联用, 可分别通过抑制血管生成及促进肿瘤细胞凋亡而增强抗肿瘤效应; 在神经病理性疼痛及自身免疫性疾病中, CTSS抑制剂与加巴喷丁、普瑞巴林或免疫抑制剂联合应用亦可在较低剂量下实现增效, 减少炎症反应及异常免疫激活[9]. 此外, 有研究显示[41], CTSS抑制还可与铁死亡诱导剂协同, 通过阻断CTSS介导的KEAP1降解及NRF2信号激活, 逆转肿瘤细胞的铁死亡抵抗, 从而显著增强细胞杀伤效应.
从整体上看, CTSS通过整合溶酶体功能与免疫效应输出, 构建了一个由细胞器功能向免疫反应逐级传导的连续调控网络, 即"溶酶体-免疫轴". 该框架有助于统一解释抗原呈递、炎症放大及组织重塑等过程在肝脏疾病中的协同作用机制. 未来研究需进一步解析CTSS在肝脏疾病中的时空表达特征、上下游调控网络及其特异性抑制剂的临床转化潜力, 以推动其在肝脏疾病诊疗中的应用.
| 1. | Wilkinson RD, Williams R, Scott CJ, Burden RE. Cathepsin S: therapeutic, diagnostic, and prognostic potential. Biol Chem. 2015;396:867-882. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Gupta S, Singh RK, Dastidar S, Ray A. Cysteine cathepsin S as an immunomodulatory target: present and future trends. Expert Opin Ther Targets. 2008;12:291-299. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Bond JS. Proteases: History, discovery, and roles in health and disease. J Biol Chem. 2019;294:1643-1651. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Yadati T, Houben T, Bitorina A, Shiri-Sverdlov R. The Ins and Outs of Cathepsins: Physiological Function and Role in Disease Management. Cells. 2020;9:1679. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Turk V, Stoka V, Vasiljeva O, Renko M, Sun T, Turk B, Turk D. Cysteine cathepsins: from structure, function and regulation to new frontiers. Biochim Biophys Acta. 2012;1824:68-88. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Ruiz-Blázquez P, Pistorio V, Fernández-Fernández M, Moles A. The multifaceted role of cathepsins in liver disease. J Hepatol. 2021;75:1192-1202. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Shi GP, Webb AC, Foster KE, Knoll JH, Lemere CA, Munger JS, Chapman HA. Human cathepsin S: chromosomal localization, gene structure, and tissue distribution. J Biol Chem. 1994;269:11530-11536. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Linebaugh BE, Sameni M, Day NA, Sloane BF, Keppler D. Exocytosis of active cathepsin B enzyme activity at pH 7.0, inhibition and molecular mass. Eur J Biochem. 1999;264:100-109. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Smyth P, Sasiwachirangkul J, Williams R, Scott CJ. Cathepsin S (CTSS) activity in health and disease - A treasure trove of untapped clinical potential. Mol Aspects Med. 2022;88:101106. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Driessen C, Bryant RA, Lennon-Duménil AM, Villadangos JA, Bryant PW, Shi GP, Chapman HA, Ploegh HL. Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells. J Cell Biol. 1999;147:775-790. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Riese RJ, Mitchell RN, Villadangos JA, Shi GP, Palmer JT, Karp ER, De Sanctis GT, Ploegh HL, Chapman HA. Cathepsin S activity regulates antigen presentation and immunity. J Clin Invest. 1998;101:2351-2363. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Levin AD, Koelink PJ, Bloemendaal FM, Vos AC, D'Haens GR, van den Brink GR, Wildenberg ME. Autophagy Contributes to the Induction of Anti-TNF Induced Macrophages. J Crohns Colitis. 2016;10:323-329. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Zhao K, Sun Y, Zhong S, Luo JL. The multifaceted roles of cathepsins in immune and inflammatory responses: implications for cancer therapy, autoimmune diseases, and infectious diseases. Biomark Res. 2024;12:165. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Saegusa K, Ishimaru N, Yanagi K, Arakaki R, Ogawa K, Saito I, Katunuma N, Hayashi Y. Cathepsin S inhibitor prevents autoantigen presentation and autoimmunity. J Clin Invest. 2002;110:361-369. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Zhou Y, Huang X, Yu H, Shi H, Chen M, Song J, Tang W, Teng F, Li C, Yi L, Zhu X, Wang N, Wei Y, Wuniqiemu T, Dong J. TMT-based quantitative proteomics revealed protective efficacy of Icariside II against airway inflammation and remodeling via inhibiting LAMP2, CTSD and CTSS expression in OVA-induced chronic asthma mice. Phytomedicine. 2023;118:154941. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Gao H, Zhang Z, Deng J, Song Y. Cathepsin S: molecular mechanisms in inflammatory and immunological processes. Front Immunol. 2025;16:1600206. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Kim H, Mazumdar B, Bose SK, Meyer K, Di Bisceglie AM, Hoft DF, Ray R. Hepatitis C virus-mediated inhibition of cathepsin S increases invariant-chain expression on hepatocyte surface. J Virol. 2012;86:9919-9928. [PubMed] [DOI] |
| 19. | de Mingo Pulido Á, de Gregorio E, Chandra S, Colell A, Morales A, Kronenberg M, Marí M. Differential Role of Cathepsins S and B In Hepatic APC-Mediated NKT Cell Activation and Cytokine Secretion. Front Immunol. 2018;9:391. [PubMed] [DOI] |
| 20. | Liu XH, Zhou JT, Yan CX, Cheng C, Fan JN, Xu J, Zheng Q, Bai Q, Li Z, Li S, Li X. Single-cell RNA sequencing reveals a novel inhibitory effect of ApoA4 on NAFL mediated by liver-specific subsets of myeloid cells. Front Immunol. 2022;13:1038401. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Hughes CS, Colhoun LM, Bains BK, Kilgour JD, Burden RE, Burrows JF, Lavelle EC, Gilmore BF, Scott CJ. Extracellular cathepsin S and intracellular caspase 1 activation are surrogate biomarkers of particulate-induced lysosomal disruption in macrophages. Part Fibre Toxicol. 2016;13:19. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Zheng J, Zhuang H, Zhang T, Wang Y, Ran T, He J, Han N, Duan J. Cathepsin S inhibitor reduces high-fat-induced adipogenesis, inflammatory infiltration, and hepatic lipid accumulation in obese mice. Ann Transl Med. 2022;10:1172. [PubMed] [DOI] |
| 23. | Lafarge JC, Pini M, Pelloux V, Orasanu G, Hartmann G, Venteclef N, Sulpice T, Shi GP, Clément K, Guerre-Millo M. Cathepsin S inhibition lowers blood glucose levels in mice. Diabetologia. 2014;57:1674-1683. [PubMed] [DOI] |
| 24. | Yu C, Wan Y, Piao L, Wu Cheng X. Can cysteinyl cathepsin activity control diet-induced NAFLD? Int J Cardiol Heart Vasc. 2020;28:100516. [PubMed] [DOI] |
| 25. | van Mourik H, Li M, Baumgartner S, Theys J, Shiri-Sverdlov R. All Roads Lead to Cathepsins: The Role of Cathepsins in Non-Alcoholic Steatohepatitis-Induced Hepatocellular Carcinoma. Biomedicines. 2022;10:2351. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Kotsiliti E. Cathepsin S in liver fibrogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20:631. [PubMed] [DOI] |
| 27. | Zuo T, Xie Q, Liu J, Yang J, Shi J, Kong D, Wang Y, Zhang Z, Gao H, Zeng DB, Wang X, Tao P, Wei W, Wang J, Li Y, Long Q, Li C, Chang L, Ning H, Li Y, Cui C, Ge X, Wu J, Li G, Hong X, Yang X, Dai E, He F, Wu J, Ruan Y, Lu S, Xu P. Macrophage-Derived Cathepsin S Remodels the Extracellular Matrix to Promote Liver Fibrogenesis. Gastroenterology. 2023;165:746-761.e16. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Sun Y, Men L, Wu W, Liu J, Long Q, Zuo T, Tao P, Yang Y, Chang L, Wang G, Xu P. Sensitive and Deep Coverage Phosphoproteome Detection Method Reveals Spleen as a More Sensitive Organ than Liver in Early Detection of Liver Fibrosis-Related Signaling Protein Dysregulation. Anal Chem. 2025;97:2283-2292. [PubMed] [DOI] |
| 29. | Luo S, Zhao X, Jiang J, Deng B, Liu S, Xu H, Tan Q, Chen Y, Zhang Z, Pan X, Wan R, Chen X, Yao Y, Li J. Piezo1 specific deletion in macrophage protects the progression of liver fibrosis in mice. Theranostics. 2023;13:5418-5434. [PubMed] [DOI] |
| 30. | Liu X, Rosenthal SB, Meshgin N, Baglieri J, Musallam SG, Diggle K, Lam K, Wu R, Pan SQ, Chen Y, Dorko K, Presnell S, Benner C, Hosseini M, Tsukamoto H, Brenner D, Kisseleva T. Primary Alcohol-Activated Human and Mouse Hepatic Stellate Cells Share Similarities in Gene-Expression Profiles. Hepatol Commun. 2020;4:606-626. [PubMed] [DOI] |
| 31. | He X, Liu J, Zhang Y, Xie B. Transcriptomic profiling of autophagy and apoptosis pathways in liver cancer cells treated with a new tyrosine kinase inhibitor PD161570. Mol Med Rep. 2025;32:175. [PubMed] [DOI] |
| 32. | Liang S, Dang B, Chen S, Mi H. Prognostic value and immunological role of cathepsin S gene in pancancer. Oncol Lett. 2024;27:41. [PubMed] [DOI] |
| 33. | Yuan C, Li Q, Luo M, Liang C, Huang L, Wei L, He Q, Liu Z, Shang L. CCL20 mediates the effect of cathepsin S on hepatocellular carcinoma development insights from Mendelian randomization and bioinformatics analysis. Discov Oncol. 2025;16:1976. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Xu J, Li D, Ke Z, Liu R, Maubach G, Zhuo L. Cathepsin S is aberrantly overexpressed in human hepatocellular carcinoma. Mol Med Rep. 2009;2:713-718. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Fan Q, Wang X, Zhang H, Li C, Fan J, Xu J. Silencing cathepsin S gene expression inhibits growth, invasion and angiogenesis of human hepatocellular carcinoma in vitro. Biochem Biophys Res Commun. 2012;425:703-710. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Zhang Z, Zhang H, Peng T, Li D, Xu J. Melittin suppresses cathepsin S-induced invasion and angiogenesis via blocking of the VEGF-A/VEGFR-2/MEK1/ERK1/2 pathway in human hepatocellular carcinoma. Oncol Lett. 2016;11:610-618. [PubMed] [DOI] |
| 37. | Ryschich E, Lizdenis P, Ittrich C, Benner A, Stahl S, Hamann A, Schmidt J, Knolle P, Arnold B, Hämmerling GJ, Ganss R. Molecular fingerprinting and autocrine growth regulation of endothelial cells in a murine model of hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2006;66:198-211. [PubMed] [DOI] |
| 38. | Lee TK, Cheung VC, Lu P, Lau EY, Ma S, Tang KH, Tong M, Lo J, Ng IO. Blockade of CD47-mediated cathepsin S/protease-activated receptor 2 signaling provides a therapeutic target for hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2014;60:179-191. [PubMed] [DOI] |
| 39. | Roberts DD, Kaur S, Soto-Pantoja DR. Therapeutic targeting of the thrombospondin-1 receptor CD47 to treat liver cancer. J Cell Commun Signal. 2015;9:101-102. [PubMed] [DOI] |
| 40. | 张 智, 郭 鹏, 孙 兴, 肖 艺, 徐 静, 方 兆山, 吴 曙粤, 黄 海. HBx基因上调组织蛋白酶S对HepG2细胞的影响. 中华医学杂志. 2017;97:2357-2361. [DOI] |
| 41. | Xu RC, Sun JL, Wang F, Liu HH, Qi ZR, Shi X, Yu XN, Liu TT, Weng SQ, Dong L, Shen XZ, Zhu JM. Cathepsin S regulates ferroptosis sensitivity in hepatocellular carcinoma through the KEAP1-NRF2 signaling pathway. Redox Biol. 2025;86:103815. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Arnlöv J. Cathepsin S as a biomarker: where are we now and what are the future challenges? Biomark Med. 2012;6:9-11. [PubMed] [DOI] |
| 43. | Yu PW, Kao G, Dai Z, Nasertorabi F, Zhang Y. Rational design of humanized antibody inhibitors for cathepsin S. Arch Biochem Biophys. 2024;751:109849. [PubMed] [DOI] |
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 云南省
同行评议报告学术质量分类
A级 (优秀): 0
B级 (非常好): B
C级 (良好): C
D级 (一般): D
E级 (差): 0
科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁