修回日期: 2026-04-15
接受日期: 2026-04-24
在线出版日期: 2026-04-28
慢性乙型肝炎病毒(chronic hepatitis B, HBV)感染是全球重大公共卫生挑战, 其导致的肝纤维化-肝硬化-肝癌级联反应严重威胁患者生命. 本文系统回顾了近年HBV相关肝病全病程的防治研究进展, 重点从无创诊断技术革新、新型治疗靶点探索及中西医结合治疗策略三个维度进行阐述. 新型无创诊断技术显著提升了肝纤维化及早期肝硬化的诊断效能. 抗病毒治疗是逆转纤维化、延缓肝硬化的基石, 新型治疗靶点探索为治疗提供新思路. 多种中西医结合方案在抗纤维化方面显示出协同增效作用. 文章整合了最新临床研究数据, 旨在为HBV相关肝病的精准诊疗提供循证医学依据.
核心提要: 本文综述慢性乙型肝炎病毒相关肝纤维化-肝硬化-肝癌全病程防治进展, 聚焦无创诊断技术革新、新型治疗靶点探索、中西医结合治疗三大方向, 梳理各阶段诊疗新手段与新靶点, 指出当前研究不足, 为临床精准诊疗提供循证依据, 展望未来研究方向.
引文著录: 张颖, 张国顺, 李佳毅, 李奕萱, 梅冬雪, 辛英瑛, 韩超, 石峥, 蒋美钰, 王素颖. 乙肝病毒感染相关肝纤维化-肝硬化-肝癌的防治研究进展. 世界华人消化杂志 2026; 34(4): 302-310
Revised: April 15, 2026
Accepted: April 24, 2026
Published online: April 28, 2026
Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major global public health challenge. The progression from hepatic fibrosis to cirrhosis and subsequently hepatocellular carcinoma poses a severe threat to patient survival. This paper systematically reviews recent research progress in the prevention and treatment of HBV-related liver diseases across the entire disease course, focusing on three key dimensions: Innovations in non-invasive diagnostic techniques, exploration of novel therapeutic targets, and integrated treatment strategies combining traditional Chinese and Western medicine. Emerging non-invasive diagnostic techniques have significantly improved the diagnostic efficiency of hepatic fibrosis and early liver cirrhosis. Antiviral therapy remains the cornerstone of reversing fibrosis and delaying cirrhosis, while the identification of new therapeutic targets offers additional avenues for treatment. Several integrated traditional Chinese and Western medicine regimens have demonstrated synergistic anti-fibrotic effects. By synthesizing the latest clinical research data, this review aims to provide evidence-based medical support for the precise diagnosis and treatment of HBV-related liver diseases.
- Citation: Zhang Y, Zhang GS, Li JY, Li YX, Mei DX, Xin YY, Han C, Shi Z, Jiang MY, Wang SY. Prevention and treatment of HBV infection-related hepatic fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma: A research progress review. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2026; 34(4): 302-310
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v34/i4/302.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v34.i4.302
核心提要: 本文综述慢性乙型肝炎病毒相关肝纤维化-肝硬化-肝癌全病程防治进展, 聚焦无创诊断技术革新、新型治疗靶点探索、中西医结合治疗三大方向, 梳理各阶段诊疗新手段与新靶点, 指出当前研究不足, 为临床精准诊疗提供循证依据, 展望未来研究方向.
2022年, 世卫组织估计有2.54亿人长期感染并生活在慢性乙型肝炎中. 因此慢性乙型肝炎病毒(chronic hepatitis B, HBV)感染是一项重大的世界公共卫生问题, 每年导致约110万人死亡, 主要死因为肝硬化和肝癌[1]. 据最新流行病学数据显示, 我国慢性HBV感染者约7500万例[2], 持续的进展会逐步进展为肝纤维化、肝硬化, 最终进展为肝癌, 严重危险患者健康. 因此, 阻断"肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌"链条, 是目前肝病领域防治的核心目标. 近年来, 新型无创评估、并发症监测及肝癌早筛早治体系不断完善, 使HBV相关肝病的预后得到显著改善. 本文围绕HBV相关肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌的防治进展进行综述.
肝纤维化的发生是肝炎向肝硬化发展的重要组织病理学改变, 这是从慢性实质损伤发展为肝硬化的最终途径, 其特征是坏死性炎症和纤维生成. 据统计, 有8%-20%未经治疗的乙肝患者在诊断为肝纤维化后进展为肝硬化[3]. 所以肝纤维化进程的明确对后续制定治疗方案和观察治疗效果是至关重要的. 近年来, 随着无创诊断技术的革新与病因干预策略的优化, 肝纤维化的"早发现、早干预、可逆转"已成为临床共识.
早期识别肝纤维化高危人群并精准判断纤维化程度, 是实现有效预防的前提. 肝脏穿刺活检虽是诊断肝纤维化的金标准, 但其创伤性大、操作复杂、存在取样误差及难以重复检测等局限, 已无法满足大规模人群筛查与动态监测需求[4,5]. 目前, 以血清学指标与弹性成像技术为核心的无创评估体系, 已成为肝纤维化筛查的主流手段, 显著提升了早期诊断效能.
超声应用于肝脏疾病的主要技术包括瞬时弹性成像、声脉冲辐射力弹性成像、实时组织弹性成像、超音速剪切成像技术等[6]其中二维剪切波弹性成像(two-dimensional shear wave elastography, 2D-SWE)作为新型技术, 凭借其高分辨率、可实时成像及精准定位的优势, 在临床应用中展现出显著价值. 田海静等[7]研究发现, 2D-SWE检测的肝弹性模量值与肝纤维化分期(Scheuer评分S0-S4期)呈显著正相关, 丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、纤维化-4指数等指标与肝弹性模量值也存在明显的交互作用. 并且该技术具有良好的操作稳定性, 不同年资医师对不同病理分期肝弹性模量值进行测量, 结果具有较高的一致性. 这提示即使基层医疗机构的低年资医师经短期培训后, 也能获得可靠结果, 具备广泛推广的可行性. 受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析进一步显示, 2D-SWE评估肝纤维化以7.950 kPa为诊断截断值时, 区分非显著纤维化(S0-S1期)与显著纤维化(S2-S4期)的灵敏度达92.7%、特异度为79.5%. 因此, 不同肝弹性模量值可作为肝纤维化程度区分的诊断标准, 为肝纤维化的早期诊断和分期提供了技术手段, 可有效减少漏诊与过度诊断.
血清学指标因操作简便、成本低廉, 大大减少了已明确肝病病因患者的活检需求, 可以广泛应用于肝纤维化初筛. 常用指标包括纤维化-4、天冬氨酸氨基转移酶与血小板比指数(platelet ratio index, APRI)、层粘连蛋白(laminin, LN)及透明质酸(hyaluronic acid, HA)等. 随着早期预防、早期治疗共识的提出, 需要减少误诊率和漏诊率, 尽早启动抗病毒治疗, 因此目前这些传统指标需要更新. Liguori等[8]对近十年的所有研究报告进行Meta分析, 确定了不同血清学指标新的临界值, 为2024年世界卫生组织慢性肝炎指南用于诊断显著纤维化和肝硬化的APRI或FibroScan新阈值提供了依据. 2024年世界卫生组织更新慢性乙肝指南, 推荐了更优化的血清学与弹性成像联合筛查阈值: APRI>0.5或FibroScan>7.0 kPa可识别绝大多数显著纤维化患者, APRI>1.0或FibroScan>12.5 kPa可诊断肝硬化[9]. 新指南旨在降低漏诊率, 促进抗病毒治疗的可及性, 降低肝脏恶化进展和相关死亡率.
肝纤维化的发生机制复杂, 但纤维化形成的主要原因是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)合成和降解的不平衡[10], 而ECM合成增多的主要促成者是肝星状细胞[11]. 目前研究发现趋化因子CXC配体12-趋化因子受体4(C-X-C chemokine receptor type 4, CXCR4)通路促进肝星状细胞的增殖和活化[12]. 针对这一机制, Chen等[13]提出了对CXCR4的研究, 发现肝纤维化/肝硬化患者的CXCR4启动子甲基化水平显著低于慢性乙肝患者, 而mRNA表达量显著升高, 二者呈中度至强负相关. ROC曲线分析显示, CXCR4启动子甲基化水平诊断乙肝相关肝纤维化/肝硬化的曲线下面积(area under the curve, AUC)达0.989, 证明了表观遗传标志物在肝纤维化诊断中的独特价值. 单细胞测序进一步证实, CXCR4高表达主要集中在自然杀伤(NK)细胞、T淋巴细胞及单核细胞中, 不仅可以激活肝星状细胞, 还能通过增强炎症反应参与纤维化进程. 这一表观遗传标志物的发现, 为肝纤维化的无创诊断提供了新维度, 尤其适用于早期纤维化及合并代谢异常、肥胖等干扰因素的患者.
1.4.1 核心抗病毒治疗: 临床抗病毒治疗以核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues, NAs)为主, 干扰素-α作为补充. 核苷酸类似物中, 以恩替卡韦为例, 其通过抑制三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷, 从而阻止乙肝病毒DNA合成, 进而有效抑制病毒的复制[14]. 聚乙二醇干扰素α-2b既可以抑制病毒复制, 还能阻止病毒穿膜、脱壳和调节免疫[15]. 目前暂无经过临床试验的新型药物, 周焕芹等[16]探讨了二者联合治疗的临床效果, 研究证实, 二者联用安全性较高. 恩替卡韦联合干扰素可有效抑制病毒复制, 提高细胞免疫功能, 可进一步缩短抗病毒疗程, 从而更好改善肝纤维化. 近年来, 随着对病毒基因的深入研究, 许多靶向治疗已进入临床研究. 其中, 反义寡核苷酸利用自身单链DNA与目标序列互补结合, 并通过间隙体的设计, 提高对目标序列的亲和力, 最终使目标mRNA转录后基因沉默, 从而减少病毒复制[17]. Yuen等[18]对一种反义寡核苷酸-Bepirovirsen开展临床试验, 研究显示了Bepirovirsen整体安全性与耐受性良好, Bepirovirsen使慢性乙肝患者乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)显著下降. 在对HBV生命周期研究过程中发现, HBV衣壳组装是病毒传播的关键步骤, 而这一关键步骤由核心蛋白介导, 根据此提出了靶向抗病毒药物-HBV核心蛋白靶向抗病毒药物(core protein-targeting antivirals, CpTAs)[19]. 当前CpTAs分为两类: 衣壳组装异常调节剂和核心蛋白变构调节剂(capsid assembly modulator-E, CAM-E), 其中CAM-E通过结合HBc亚基的二聚体-二聚体界面之间的疏水口袋, 形成形态正常但不含病毒pgRNA和聚合酶的空衣壳[20]. Canocapavir是一种新型CAM-E. Jia等[19]开展的临床研究, 评估了Canocapavir安全性、药代动力学与抗病毒活性, 发现100 mg可作为后续研究推荐剂量. 该研究证实, Canocapavir在非肝硬化慢性乙肝患者中安全性可控、口服便捷、抗病毒作用明确, 可长期抑制病毒复制, 从而减轻肝脏炎症、延缓肝纤维化进展, 为降低肝硬化与肝癌发生风险提供了新型抗病毒手段. 与NAs联合使用有望进一步提升病毒抑制深度, 推动临床治愈策略升级. 另一种归入CAM-E类别的药物GST-HG141, 既可以形成无遗传物质的空衣壳, 还可以通过结合HBV核心抗原, 阻碍病毒在肝细胞核中脱壳, 进一步减少cccDNA的供应[21]. Wang等[22]开展的临床试验显示, GST-HG141可快速、强效提升病毒抑制率. 治疗24 wk时, 疗效稳定且无病毒学突破. 对pgRNA的抑制是GST-HG141的突出优势, 药物可有效抑制cccDNA转录活性, 为降低远期复发与疾病进展提供机制基础. 该研究证实, 在NAs基础上联用GST-HG141, 可快速、高效清除低水平病毒血症、深度抑制pgRNA与HBcrAg, 安全性良好, 能显著降低肝纤维化持续进展与肝硬化、肝癌风险, 是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)低病毒血症人群的重要新型联合抗病毒方案.
1.4.2 抗纤维化治疗: 目前已有研究[23]证明, 轻度纤维化是可逆转的. 常规的抗病毒药物只能抑制病毒复制, 并没有逆转功效, 已有研究[24]证明中药对肝纤维化有改善作用. 因此, 抗纤维化治疗以中西医结合方案为主, 其中邢光艳等[25]证明了恩替卡韦联合益肝化瘀颗粒治疗对肝郁脾虚型乙肝肝纤维化患者病情有显著改善. 该复方遵循"扶正气、化瘀毒、通肝络"的治疗原则, 通过多成分协同发挥抗纤维化作用. 其抗纤维化机制具有多靶点特性: 方中白术内酯Ⅲ、莪术醇可诱导活化的肝星状细胞衰老, 减少细胞外基质分泌[26,27]; 茯苓酸、阿魏酸可阻断JAK/STAT信号通路, 抑制肝星状细胞活化[28,29]; 苍术内酯Ⅲ能通过抑制PI3K/AKT通路和谷氨酰胺代谢减轻纤维化[30]; 垂盆草总黄酮可调节TGF-β1/Smads信号通路, 促进纤维组织降解; 多成分协同实现"抑制纤维合成+促进纤维降解"的双重效果[31]. 乔新勋等[32]研究发现恩替卡韦联合安络化纤丸可以通过抑制肝星状细胞活化、减少Ⅰ型/Ⅲ型胶原蛋白沉积, 调节基质金属蛋白酶与抑制剂平衡, 增强纤维组织降解活性, 从而发挥抗纤维化的作用. Liu等[33]研究进一步证实, 恩替卡韦联合安络化纤丸治疗78 wk可显著提高基线纤维化等级≥3的慢性乙型肝炎肝纤维化患者的组织学逆转率, 同时有效降低肝脏硬度值并减轻肝组织炎症坏死程度. 薛静等[34]研究中显示抗纤消结柔汤联合恩替卡韦治疗48 wk后, 研究组HBV-DNA载量、肝纤维化指标及肝功能指标均显著低于对照组. 该方剂遵循"活血化瘀、软坚散结、补气养阴、柔肝止痛"原则, 自拟方抗纤消结柔肝汤中的醋鳖甲、女贞子等药材活性因子可以直接参与细胞转化生长因子-β1的表达过程, 进而抑制肝星状细胞活化, 减少细胞外基质沉积, 从而改善肝纤维化表现. 姜付泉等[35]研究发现, 黄芪化纤汤中诸药共行活血化瘀、通经止痛、清热解毒、疏肝解郁、补气、止咳平喘、健脾益肺等功效, 与恩替卡韦联合可进一步降低HA、LN、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原等肝纤维化血清学指标, 改善中医临床证候并调节CD4+/CD8+免疫平衡, 提升总体治疗有效率. Li等[36]研究表明, 中药单体(姜黄素、丹酚酸B、淫羊藿苷、原花青素B2等)与中药复方(扶正化瘀方、下瘀血汤、血府逐瘀汤)可通过抑制肝内病理性血管新生、下调VEGF/VEGFR、HIF-1α、TGF-β/Smad等通路, 减轻缺氧与氧化应激, 抑制肝星状细胞活化与细胞外基质沉积. 在西医规范抗病毒治疗之上联合此类中药干预, 可协同减轻肝脏炎症、改善肝纤维化、延缓肝硬化进展, 实现"西医抗病毒治本、中药抗纤治标"的中西医结合优势. 目前该模式已成为临床个体化治疗的重要方向, 为阻断肝纤维化向肝硬化、肝癌进展提供了可推广的联合方案.
2.1.1 早期筛查诊断: 肝硬化是肝细胞坏死和过多胶原蛋白沉积, 从而形成瘢痕, 并出现正常组织被再生结节取代的疾病. 目前研究表面, 乙肝相关的代偿性肝硬化可以通过抑制HBV逆转[37,38], 因此, 及时诊断肝硬化和监测肝功能损伤情况, 有助于减弱疾病进一步进展. 肝硬化早期代偿期的临床表现并不明显, 需要实验室、影像学和内镜检查相结合判断. 其中, 影像学检查受肥胖、腹水的因素影响; 肝组织活检对患者损伤较大且医从性较低; 现有的实验室检查特异性和灵敏度较低[39], 目前有很多针对新型实验室检查的研究. 韩向丽等[40]研究证实, 血清circMTO1可反映乙肝肝硬化患者肝纤维化程度与肝功能损伤情况, 联合Child-Pugh评分可实现不良预后的早期精准预测. circMTO1通过miR-17-5p/Smad信号通路抑制肝星状细胞的活性, 有研究证明[41], 血清circMTO1表达水平与乙肝肝硬化组患者的肝纤维化分级呈负相关. Zhu等[42]研究证明无名指蛋白41(ring finger protein 41, RNF41)较传统的非侵入指标具有诊断优势, 检测患者外周血单核细胞中的RNF41甲基化状态可能成为早期肝硬化的有前景的非侵入性诊断生物标志物. RNF41可以通过减少促纤维因子如的合成, 此外RNF41促进肝巨噬细胞从促炎型转变为抗炎表型, RNF41是纤维生成机制与调控抗炎机制的关联节点[43].
2.1.2 肝功能分级: 目前Child-Pugh分级和终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分是判断肝硬化病情严重程度的常用指标. Child-Pugh分级的诊断标准包括血清胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间、腹水及肝性脑病, 其中含有腹水、肝性脑病等主观指标, 且各等级间存在分值重叠; MELD评分公式通过胆红素、血清肌酐和INR计算得出, 这些指标会受到其他疾病的影响[39], 目前的常用指标有各自不足之处, 需要研究出更多指标用以进行肝功能分级, 已达到现代化精准治疗的目的. Zeng等[44]发现牛角质氧酰胆酸(taurochenodeoxycholic acid, TCDCA)等5种共轭胆汁酸随疾病进展呈渐进性升高趋势, 其中TCDCA的动态变化最为显著: 慢性乙肝组、代偿期肝硬化组、失代偿期肝硬化组的TCDCA水平依次递增. 其诊断效能优于APRI、FIB-4等传统无创指标, 尤其在代偿期肝硬化识别中表现突出. 因此, TCDCA可作为HBV相关肝纤维化的敏感分层标志物, 可精准反映肝功能损伤程度与疾病进展阶段. Taru等[45]通过动物实验证实了托尔样受体-4在失代偿肝硬化中的过度表达, 可作为肝功能损伤进展的评估. 龚捷等[46]依据既往结论: 双能CT扫描能够通过物质分离技术对物质含量定量测定, 碘图能够反映组织碘物质摄取情况, 间接反映肝硬化血流动力学变化[47], 证明了肝动脉碘分数、门静脉血流碘含量是作为评价肝动脉血流动力学改变的重要参数, 可精准测量也少受人为因素影响, 且这两个指标能够较好反映肝血供与肝功能恶化状况, 为准确评估肝硬化患者肝功能提供了重要依据.
2.1.3 失代偿的预测: 乙肝肝硬化主要分为代偿期和失代偿期, 进入失代偿期患者多数会出现肝肾综合征、肝性脑病甚至原发性肝癌等并发症, 首次失代偿的预测是至关重要的. 失代偿诊断方法由肝功能分级和评估并发症构成, 受多种因素影响. 邹婕等[48]提出了新的预测方法, 研究证明了Gd-EOB-DTPA增强肝胆期图像的功能性肝脏成像评分(functional liver imaging score, FLIS), 与Child-Pugh分级呈中度-强负相关, 其中门静脉信号强度评分与Child-Pugh评分相关性最强. 并得出结论: FLIS在0-4分且SCCD≥13.4 cm的CHB患者发生首次失代偿的风险明显增加. 杨铭康等[49]的研究显示, 在肝硬化进展过程中, 血浆vWF:Ag、vWF:CB、vWFpp水平呈逐步升高趋势, 其中失代偿期组显著高于代偿期组, 且vWFpp与肝功能损伤程度的相关性最强. vWFpp可客观反映乙肝患者肝功能储备状态, 其诊断肝硬化失代偿的特异度与准确率较高, 且检测无创、便捷, 可作为Child-Pugh评分的重要补充, 用于肝硬化患者的病情监测与失代偿风险预警.
2.1.4 主要并发症预警: 上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding, UGIB)是肝硬化的严重并发症, 主要由胃食管静脉曲张破裂引起, 易诱发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC), 是致使肝硬化患者高死亡率的重大原因[50]. UGIB的预防包括药物预防(非选择性β受体阻滞剂)和内镜检查, 缺乏操作简单、经济的实验室检查. 乔璎等[51]研究证实UGIB组重度食管静脉曲张患者比例、血栓弹力图最大振幅(maximum amplitude, MA)、抗原40配体(CD40 ligand, CD40L)及6-酮前列腺素F1α(6-Keto-Prostaglandin F1α, 6-K-PGF1α)水平均显著高于非UGIB组, 血小板水平、凝血反应时间(R)及血凝块形成时间(K)显著低于非UGIB组; DIC组患者MA、血清CD40L及6-K-PGF1α水平均显著高于非DIC组. 该研究得出结论, MA、CD40L、6-K-PGF1α三者联合检测可更好预测患者发生DIC的风险, 为临床干预提供依据, 从而降低并发症死亡率.
2.2.1 病因治疗: 长期抗病毒治疗的优化选择: 抗病毒治疗能够阻止疾病的进展, 防止代偿性肝硬化向失代偿性肝硬化发展, 目前抗病毒药物包括核苷酸类抗病毒药物和干扰素. Wang等[52]提出将二者联合应用, 结果显示在联合治疗48 wk后, 部分代偿期肝硬化患者接近临床治愈. 研究证实, 联合治疗在乙肝相关代偿期肝硬化患者中耐受性良好, 可有效抑制病毒复制、降低HBsAg水平, 且不加速疾病进展, 为部分患者带来治愈的希望. 既往有研究表明IL-23/IL-17轴既与HBV感染密切相关[53], 又与肠道菌群存在相关性[54]. IL-23通过降低抗炎细胞表达和诱导促炎细胞, 加重肝脏的炎症损害[55], 地衣芽孢杆菌则可以抑制IL-23/IL-17轴因子的表达. 根据这一机制, 蒋欢等[56]证明二者协同提升抗病毒疗效、改善肝功能、降低并发症风险, 其机制与修复肠黏膜屏障、阻断炎症信号传导密切相关. 最新研究基于遗传基因的靶向治疗, Huy等[57]通过对越南人群的大样本研究证实, NTCP S267F杂合子(CT基因型)在健康人群中的频率(16%)显著高于HBV感染人群(12%), 对CHB和肝硬化具有明确保护作用. 进一步研究发现, NTCP S267F变异中S267位点位于NTCP与HBV preS1结合的关键界面, 丝氨酸(S)替换为苯丙氨酸(F)后, 通过空间位阻效应破坏受体-病毒结合结构, 同时干扰相邻钠结合位点功能, 限制NTCP构象灵活性, 使其更易处于"向内闭合"状态, 从而显著降低HBV入侵肝细胞的效率, 为抗病毒治疗提供了"源头阻断"的新靶点.
2.2.2 抗纤维化治疗: 目前国内外缺乏有效的抗肝纤维化药物, 我国学者提出羟尼酮与NAS联合应用, 但疗效和安全性尚未评估[39]. Taru等[45]研究发现SDMD抑制剂可以在NLRP3突变小鼠中抑制细胞凋亡信号调控激酶1可减少肝纤维化、肝细胞死亡及肝促炎肿瘤坏死因子α表达. 并且可以阻断受体相互作用的丝氨酸-苏氨酸激酶3下游坏死, 降低了小鼠急性肝衰竭模型中的死亡率. Fan等[58]发现在原代人肝细胞与肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)共培养体系中, sCD100刺激可使 HSCs主要ECM成分和活化标志物表达显著降低, 同时抑制 TGF-β信号通路激活. 因此, CD100通过调控肝细胞基因表达间接抑制HSCs活化, 同时逆转肝硬化相关基因异常表达, 为HBV相关肝硬化提供了新型治疗靶点.
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一[59], 在我国死亡率位列第2位[60]. HCC的早发现、早诊断、早治疗是降低患者死亡率的前提, 是现代化精准医疗战略的重要一环. 我国的肝癌高危人群目前主要包括: 具有乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染、过度饮酒、肝脂肪变性或代谢功能障碍相关性肝病、饮食中黄曲霉毒素的暴露、其他各种原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等人群, 尤其年龄>40岁的男性[60]. 李刚等[61]通过Logistic回归模型进行补充, 研究显示糖尿病史、未进行过抗病毒治疗、HBV-DNA载量>104等因素能够独立影响乙肝肝硬化患者发生肝癌.
现有的肝癌筛查方法为影像学检查和甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)相结合, 其中影像学检查可能会受到患者体型肥胖、其他疾病因素; AFP受限于其对早期疾病低敏感性和的低特异性[62]. 近年来以多血清标志物联合、循环微小核糖核酸 (microRNA, miRNA)、影像组学为代表的无创诊断体系显著提升了HBV相关HCC的早期检出效能. 单一血清标志物诊断价值有限, 例如: 维生素K缺失或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白质(protein induced by vitamin K absence or antagonistⅡ, PIVKA-Ⅱ)对于肝癌的诊断有较高准确性和敏感度, 但其表达的升高与恶性程度和肿瘤大小[63], 且在维生素K缺乏症及服用维生素K拮抗剂患者的血液中也会异常升高[64]. 多项大样本Meta分析证实[63,65,66], AFP、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3, GPC-3)的联合检测可显著提高诊断准确性. Song等[67]通过Meta分析显示, AFP+PIVKA-Ⅱ临床实用性最强, AUC达0.89, 可明显降低AFP阴性肝癌漏诊率; PIVKA-Ⅱ+GPC-3的AUC最高, 但GPC-3检测尚未普及. 三项标志物(AFP+PIVKA-Ⅱ+GPC-3)联合并未进一步提升诊断价值, 因此临床推荐AFP联合PIVKA-Ⅱ作为HBV相关HCC的常规筛查组合. 在此基础上, Ren等[68]基于年龄、AFP、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ构建AALP预测模型, 诊断HCC的AUC高达0.939, 在区分HCC与慢性肝炎、肝硬化方面表现稳定, 且优于GALAD、GALAD-C、GAAP等国际模型, 更适合中国人群. 循环microRNA因稳定性高、检测便捷, 成为HCC无创诊断新方向. 循环miRNA在HCC诊断和预后中的潜在临床效用结论不一致, 目前部分循环miRNA是有潜在前景的HCC标志物[69]. Zhang等[70]的分析、研究证实, HCC患者血清miR-1246、miR-21、miR-221显著上调, miR-122、miR-26a显著下调; 5项miRNA联合诊断AUC可达0.960, 显著优于单一miRNA, 对AFP阴性HCC仍有较高检出价值, 可作为传统血清标志物的重要补充. Fu等[71]揭示了血清N-糖组学特征在HCC进展中的诊断价值, 研究发现HBV相关疾病进展过程中血清 N-糖组呈现显著重塑, 基于26种高稳定性N-糖链构建的机器学习模型, 展现出优异的诊断效能, 在区分HCC与健康、慢性乙肝、肝硬化中均显著优于AFP. 研究证实[71], 血清N-糖组学特征可精准捕捉HBV相关HCC的分子表型, 其构建的诊断模型兼具高灵敏度与特异性, 尤其适用于早期HCC及AFP阴性病例的筛查. 王淑宝等[72]通过收集磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)平扫、扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)及DCE-MRI影像数据, 构建了HCC特征评估模型, 在其中筛选出5个关键特征: DCE-MRI动脉期的熵(反映肿瘤复杂性与血供异质性)、DWI图像的灰度方差(体现肿瘤内部组织不均一性)、GLCM对比度(与肿瘤边缘清晰度相关)、GLRLM短游程高灰度强调度(提示高密度短距离分布特征)及GLDM灰度非均匀性(反映肿瘤结构复杂性). 此评估模型能精准区分HCC与肝硬化且对肿瘤特征的评估具有优异的准确性, 尤其在中高风险范围(预测概率0.4-0.7)表现精准. 研究证实[72], 基于多序列MRI的放射组学模型在乙肝相关肝硬化合并HCC患者中具有重要应用价值, 可无创、精准地评估肿瘤特征与预后风险, 为临床个体化治疗方案制定提供客观依据, 尤其适用于肝硬化背景下HCC的鉴别诊断与中高风险患者的分层管理.
此外, 新兴分子标志物为HBV相关HCC的早期预警与预后评估提供了新思路. Zhang等[73]研究证实, SRSF9在HCC组织中显著高表达, 且与肿瘤分期、病理分级、侵袭性呈正相关, 是HCC独立预后危险因素. 基因集富集分析与体外实验进一步证实. SRSF9可激活Wnt信号通路和细胞周期通路, 上调DVL2、βcatenin及Cyclin D、Cyclin E表达, 促进HCC细胞增殖与迁移. ROC曲线分析显示, SRSF9表达水平对HCC患者1年生存具有良好预测效能(AUC = 0.737), 提示其可在疾病早期即出现异常表达. 同时, SRSF9表达受启动子甲基化位点cg06116271负调控, 该位点高甲基化提示预后良好、肿瘤进展风险低. 因此, 外周血或肝组织SRSF9高表达可作为HBV相关HCC预后危险因素和早期干预指标, 研究进一步证明camptothecin和apigenin等小分子化合物, 可显著抑制 SRSF9表达并阻断早期恶性转化, 为HCC提供了新的治疗靶点.
综合国内外研究现状, 尽管该领域已有显著进展, 但仍存在一下不足: 在国内多为单一诊断指标、小样本临床观察, 缺乏诊断标准联合的综合评估; 国外研究系统性虽强, 但在我国的实用性有待验证. 总的来说, 目前"肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌"全链条防治痛点: 抗纤维化药物临床证据有限、肝硬化并发症的极早期预警、肝癌特异性诊断等方面仍存在空白或争议, 尚未形成广泛共识.
结合现有进展与不足, 未来研究与实践可在以下方向进行深化与拓展, 以形成向更高阶的精准防治体系: 首先, 加快诊断技术的融合与临床应用, 将影像学、血清学、基因组学深度融合构建更加全面、系统的诊断模型; 第二, 推动国外先进理念、技术与我国人群的适配进度, 证明国外诊疗策略的可行性和可及性; 第三, 将新型诊断技术与药物试验结合, 例如: 综合CXCR4启动子甲基化水平和影像学检查用于判断抗纤维化药物疗效, 提高患者医从性, 缩短试验间期. 研究新型抗纤维化药物, 逆转肝纤维化; 最后, 填补目前研究空白、细化疾病变化机制, 为早期诊断和靶点治疗提供更多新思路, 例如: 通过对慢性乙型肝炎进展的病理生理机制的研究提出调节外周免疫平衡以降低肝纤维化速度.
综合以上研究进展, HBV相关肝病全链条具有可控、可防、部分可逆转的特点. 目前, 已有超声弹性成像、血清学标志物及表观遗传、多组学、影像组学为代表的无创诊断体系, 实现对肝纤维化、肝硬化及早期肝癌的动态监测; 以核苷(酸)类似物、干扰素为核心的抗病毒治疗, 联合中医药多靶点抗纤维化、肠道微生态调节、靶向免疫调控等综合干预策略, 能够有效抑制病毒复制、减轻炎症损伤、延缓甚至逆转肝纤维化、降低肝硬化失代偿及肝癌发生风险.
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学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 河北省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁