MASLD进程中肝星状细胞代谢重构与表观遗传记忆

摘要

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)如今全球高发, 其由单纯脂肪变性向进行性肝纤维化演变的核心环节在于肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)的病理转分化. 本综述旨在梳理HSC在MASLD进展中的多重作用, 探讨代谢重构与表观遗传记忆的交互机制. 活化HSC呈现明显的"Warburg样效应", 通过向糖酵解模式切换支撑基质合成的高能量需求; 乙酸经ATP柠檬酸裂解酶/乙酰辅酶A合成酶2轴转化为乙酰辅酶A, 驱动促纤维化基因转录. 此外, TAp63介导的代谢重组与ATF4引导的增强子重构造成HSC持久的"纤维化记忆", 是纤维化难以逆转的病理基础. 治疗上, 利用EVT0185双抑制剂阻断核心代谢通路, 或通过纳米系统靶向递送HDAC6抑制剂等药物, 有望抹除致病记忆, 为开发抗纤维化药物提供参考.

关键词: 代谢功能障碍相关脂肪性肝病; 肝星状细胞; 代谢重构; ACLY/ACSS2轴; 表观遗传记忆; 纤维化逆转; 纳米靶向递送

核心提要: 肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)的活化及其导致的纤维化, 是代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)向肝硬化演变的核心. 近年的研究明确了HSC活化不仅是细胞形态的变化, 更本质上是代谢模式的切换(如乙酸代谢轴的驱动)以及由此引发的长期"致病记忆". 虽然空间组学技术让我们了解不同位置的HSC具有不同的功能, 且针对特定代谢酶或修饰酶的新型抑制剂已在动物实验中初显成效, 但临床转化仍面临重重挑战. 通过多学科交叉手段深入解析HSC的调控网络, 将为MASLD相关肝纤维化的防治带来新希望.

Metabolic reprogramming and epigenetic memory of hepatic stellate cells in MASLD progression

Zi-Ying Deng, Miao-Ling Huang, Xu-You Liu

Zi-Ying Deng, Xu-You Liu, Department of Gastroenterology, First Clinical Medical College, Guangdong Medical University, Zhanjiang 524023, Guangdong Province, China

Zi-Ying Deng, Xu-You Liu, Department of Gastroenterology, Guangzhou Red Cross Hospital, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China

Miao-Ling Huang, Department of General Practice, The First Affiliated Hospital, Jinan University, Guangzhou 510630, Guangdong Province, China

Corresponding author: Xu-You Liu, Master Supervisor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, First Clinical Medical College, Guangdong Medical University, No. 2 Wenming East Road, Xiashan District, Zhanjiang 524023, Guangdong Province, China. liuxy717@163.com

Received: April 10, 2026
Revised: April 20, 2026
Accepted: April 25, 2026
Published online: April 28, 2026

Abstract

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is highly prevalent worldwide, with the pathological transdifferentiation of hepatic stellate cells (HSCs) serving as a pivotal event in its progression toward advanced liver fibrosis. This review delineates the multifaceted roles of HSCs in MASLD, focusing on the interplay between metabolic reprogramming and epigenetic memory. Activated HSCs exhibit a distinct "Warburg-like effect", shifting toward glycolysis to meet the high energy demands of extracellular matrix synthesis. Concurrently, hepatocyte-derived acetate is converted into acetyl-CoA via the ATP citrate lyase/acetyl-CoA synthetase 2 axis within HSCs, directly driving the transcription of profibrogenic genes. Furthermore, metabolic reorganization mediated by TAp63 and enhancer program remodeling guided by ATF4 confer a persistent "fibrotic memory" on HSCs, explaining why fibrosis remains difficult to reverse even after metabolic improvement. Regarding therapeutic strategies, dual inhibition of core metabolic pathways by EVT0185, or nanotechnology-based targeted delivery of epigenetic modulators such as HDAC6 inhibitors and LP340, offers promising avenues to erase pathogenic memory and restore cellular homeostasis. Deciphering the multidimensional regulatory networks of HSCs provides critical insights for developing effective anti-fibrotic therapies.

Key Words: Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease; Hepatic stellate cells; Metabolic reprogramming; ACLY/ACSS2 axis; Epigenetic memory; Fibrosis reversal; Targeted delivery

核心提要: 肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)的活化及其导致的纤维化, 是代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)向肝硬化演变的核心. 近年的研究明确了HSC活化不仅是细胞形态的变化, 更本质上是代谢模式的切换(如乙酸代谢轴的驱动)以及由此引发的长期"致病记忆". 虽然空间组学技术让我们了解不同位置的HSC具有不同的功能, 且针对特定代谢酶或修饰酶的新型抑制剂已在动物实验中初显成效, 但临床转化仍面临重重挑战. 通过多学科交叉手段深入解析HSC的调控网络, 将为MASLD相关肝纤维化的防治带来新希望.

---

0 引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)现在已经逐渐成为全球范围内一个非常棘手的健康问题[1], 过去它被称为非酒精性脂肪性肝病, 再到代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD), 而最新国际共识提议更改为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病, 这是为了通过更精准的术语消除污名化并强化其代谢功能障碍的核心病理特征[2,3]. 在这些代谢性脂肪肝患者中, 有一部分人会进一步恶化成代谢功能障碍相关脂肪肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), 出现进行性的炎症及肝纤维化, 这不仅会损害患者肝功能, 严重的时候甚至还会发展成肝癌[4]. 虽然现在对这类疾病的认识较前加深, 但到底是怎么从单纯的脂肪变性发展成肝硬化的, 这中间介于MASH伴随进行性纤维化的发病机制, 如今还没能完全研究透彻[5-7].

肝脏作为人体内一个有着高度结构化特征的器官, 主要是由肝细胞这种实质细胞和内皮细胞、巨噬细胞及星状细胞这些非实质细胞共同作用来维持代谢稳态的[8]; 其中处在肝血窦内皮和肝细胞之间Disse间隙里的肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC), 虽然只占肝细胞总数的5%到8%, 但它却是肝脏微环境里一个非常关键的"守门人". 在正常的生理状态下, 静息态的HSC不但会储存全身大约80%的维生素A, 还会通过对细胞外基质(extracellular matrix, ECM)合成和降解过程的精细调节, 从而维持肝窦结构的动态平衡[9]. HSC产生多种生长因子, 参与维持肝细胞的正常功能和肝脏的再生能力[10].

然而一旦到了MASLD的演变过程当中, HSC就起到了一个把"代谢感应"转化为"纤维化执行"的枢纽作用[1]; 当肝细胞因为脂质过度堆积而产生了脂毒性及氧化应激时, 那些释放出来的损伤信号就会把HSC从静息态向了病理转分化的道路, 这不仅会丢失维生素A脂滴, 还会提高α-SMA的表达水平, 再加上ECM的大量分泌, 最终导致肝纤维化[11]. 所以说, 弄清HSC在脂肪肝背景下的活化机制, 对于寻找那些能延缓甚至是逆转肝纤维化的治疗靶点来说, 是至关重要的[12-16].

1 代谢重编程

1.1 糖代谢重编程

HSC从静息态向活化态的转换伴随着深刻的代谢重编程[17]. 研究发现[18], 活化后的HSC即使在氧气充足的情况下, 也会表现出由氧化磷酸化向糖酵解转变的"Warburg样效应", 以满足其快速增殖和ECM合成的高能量需求.而HSC活化的机制是什么呢？一方面Suv39h1如何通过低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)/己糖激酶2(HK2)轴促进HSC活化呢[19]？ 在MASLD小鼠模型中, 组蛋白甲基转移酶Suv39h1能够促进HIF-1α招募到HK2基因的启动子区域, 通过上调糖酵解关键酶HK2的表达, 从而推动HSC的代谢切换与活化. 另一方面, TAp63也扮演了重要角色, 可以通过ACC1-HER2途径诱导代谢重组, TAp63在活化HSC中表达升高, 通过触发ACC1-HER2信号通路增强线粒体功能并同步上调糖酵解水平, 这种代谢重组不仅促进了纤维化进展, 还可能改变肝脏微环境从而影响肿瘤的起始[14]. 还有研究发现[20], 组蛋白甲基转移酶G9a和DNA甲基转移酶1介导的表观遗传修饰可将HSC代谢转向糖酵解.

既然糖酵解对HSC活化至关重要, 我们应该思考一下, 靶向这一代谢通路是否具有抗纤维化潜力? 毕竟现有证据表明, 在HSC活化过程中抑制糖酵解与氧化磷酸化之间的代谢转换, 可有效抑制HSC活化, 延缓肝纤维化进展[21]. 这或许提示糖酵解关键酶(如HK2、PKM2)可能成为抗纤维化治疗的新靶点.

1.2 谷氨酰胺代谢

除糖酵解增强外, 谷氨酰胺代谢重构亦是驱动MASLD背景下HSC激活的关键能量支柱. 谷氨酰胺作为体内含量最丰富的非必需氨基酸, 其分解代谢为活化态HSC提供了葡萄糖之外的核心能量及生物合成原料. 首先, 谷氨酰胺主要通过三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle, TCA)的补给效应支撑HSC的活化[22]. 研究显示[23], 活化HSC中高表达的HIF-2α可显著增强谷氨酰胺代谢, 进而加速MASLD相关纤维化进程. 在此过程中, HSC对谷氨酰胺的摄取增加, 经谷氨酰胺酶1(GLS1)转化生成的α-酮戊二酸直接进入TCA循环, 确保细胞在代谢应激下维持高效的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)产量, 以支撑其快速增殖及ECM的大规模合成. 其次, 谷氨酰胺代谢通过重塑氧化还原稳态保障HSC在脂毒性微环境中的存活[24]. MAFLD病程伴随剧烈的氧化应激, 而谷氨酰胺是合成还原型谷胱甘肽的关键前体. 活化HSC通过强化谷氨酰胺代谢以清除过量活性氧(reactive oxygen species, ROS), 避免脂质过氧化损伤, 实现其在促纤维化环境中的持续存在.

基于上述机制, 通过干扰谷氨酰胺代谢来治疗肝纤维化已成为热门方向. 最新的研究显示[24], 肠道菌群产生的尿石素A可以通过抑制GLS1的活性, 有效减轻肝纤维化和门静脉高压. 同时, 大黄素等药物也被发现能通过调整细胞代谢, 可以引导HSC走向衰老, 从而缓解病情. 这种代谢上的灵活性不仅解释了HSC为什么这么"顽固", 也为我们开发新的针对性疗法提供了新思路.

1.3 核苷酸与一碳代谢

在MASLD诱导的HSC激活过程中, 细胞由静息态向增殖态的肌成纤维细胞转变, 这一表型的转换除了能量的需求, 也极大增加了对核苷酸及一碳单位的生物合成需求. 而ATF4介导的一碳代谢与氨基酸合成集成应激反应(integrated stress response, ISR)驱动代谢重编程, 活化HSC展现出显著增强的集成应激反应, 通过ATF4调控非经典增强子程序, 驱动丝氨酸、甘氨酸等一碳代谢相关氨基酸的从头合成[25]. 又因为甘氨酸是胶原蛋白最核心的组成成分, HSC可以通过强化ATF4依赖性的丝氨酸/甘氨酸生物合成途径, 这不仅为一碳代谢循环输送底物, 更直接支持了大量ECM的生成[26]. 而脂联素受体激动剂AdipoRon和天然产物白藜芦醇被证实能通过抑制ATF4轴, 精准切断活化HSC的氨基酸与能量供应, 从而缓解肝纤维化[27].

HSC激活需要大量的核苷酸供应以支持DNA复制, 一碳代谢产生的叶酸衍生物为嘌呤和嘧啶的从头合成提供了关键碳源. 一碳代谢通过调节甲硫氨酸循环产生S-腺苷甲硫氨酸[28]. 一些研究发现[29,30], DNMT3a或m6A甲基化修饰(如NR1D1烧蚀)可通过表观遗传机制干扰HSC昼夜节律或激活NF-κB信号, 从而锁定促纤维化表型. 最近研究表明千层纸素A被证实能调节由甲硫氨酸代谢诱导的cGASDNA高甲基化, 进而通过免疫感应路径促进HSC衰老, 这为逆转纤维化提供了基于代谢-表观遗传的新思路[28].

1.4 脂质与类视黄醇代谢

在生理状态下, HSC可以通过高表达卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)将视黄醇转化为视黄酰酯, 并以脂滴的形式储存了全身80%以上的维生素A[4]. 然而, 在MASLD的进展中, 脂质与类视黄醇代谢的紊乱正是驱动其向促纤维化表型转变的关键诱因[31].

在慢性损伤或TGF-β等促纤维化因子的刺激下, HSC迅速丢失胞内富含视黄酰酯的脂滴, 标志着其由维生素A储存状态向合成ECM的肌成纤维细胞样表型转变[15]. 在此过程中, 特征性标志物LRAT的表达显著下调, 导致HSC类视黄醇稳态失衡并丧失储存能力, 进而加速纤维化进程[31]. 为满足活化后快速增殖与ECM合成的高能耗需求, HSC增强了自噬介导的脂滴水解, 通过释放游离脂肪酸进行β-氧化以维持能量稳态. PNPLA3作为调节HSC维生素A稳态的关键水解酶, 在上述代谢重塑中发挥了显著的负向调控作用. 该变异通过抑制视黄醇酯的水解活性, 导致HSC内部出现病理性脂质积聚并触发脂毒性应激[32]. 这种代谢障碍不仅干扰了PPARγ、AP-1及LXRα等核受体的转录稳态, 更直接损伤了线粒体的呼吸功能, 通过诱导ROS激增与膜电位坍塌, 加速了纤维化表型的演进[33]. 此外, 这种代谢功能障碍还介导了复杂的旁分泌效应: 它驱动肝细胞释放高水平的损伤相关分子模式及促炎细胞因子, 构建了一个协同促进HSC持续募集与活化的炎症微环境[15,34].

总之, 脂质重塑与整体代谢重构共同维持了纤维化的进展. 在这复杂的代谢微环境中, 非酯化脂肪酸的激增与PPARs的失调互为因果, 加剧了肝损伤并协同促进HSC活化[35]. 在此基础上, TAp63通过ACC1途径精确控制HSC的代谢重组, 触发线粒体功能改变和脂质合成路径切换[14]. 这种由脂质代谢紊乱引发的适应性改变, 最终成为HSC维持其长期活化表型, 并推动MASLD向肝硬化演变的核心动力.

2 表观遗传重编程与纤维化记忆

在MASLD的慢性病理环境中, HSC的代谢重构不仅为活化提供能量, 还可以改变染色质的可及性和修饰状态, 诱导细胞产生"纤维化记忆". 这种记忆使得HSC在致病刺激移除后仍能维持促纤维化表型, 是临床上纤维化难以逆转的核心机制[16,36].

2.1 组蛋白修饰

一方面是关于代谢产物介导的组蛋白乳酸化的问题, 随着糖酵解通量的增加, 会产生细胞内大量乳酸堆积, 而目前的研究已经证实了, 那些由HK2所介导的活化基因表达, 在很大程度上其实是依赖于组蛋白乳酸化这种新型修饰的, 这也就说明这种特殊的代谢重编程过程, 正是HSC活化所必不可少的一环[36]. 组蛋白乙酰化水平的变化也调控纤维化基因的转录过程, 特别是像H3K9和H3K18这种关键位点的乙酰化水平, 能直接影响到纤维化的进展速度, 这也就给临床治疗提供了一个非常好的切入点, 应用新型组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)抑制剂(如LP340或HDAC6抑制剂)可显著抑制HSC的激活并减轻肝损伤[37-39]. 再者, ISR通过ATF4重新编程非经典增强子, 使得促纤维化基因获得持久的转录活性[16].

2.2 长链非编码RNA的表观遗传网络

除了前面提到的那些修饰酶, 近年来研究发现lncRNA在HSC激活的表观遗传调控网格中, 其实是充当了一个非常关键的"支架"角色的; 一方面是新型lncRNA比如TILAM是怎么发挥作用的, 它能通过跟早幼粒细胞白血病蛋白产生相互作用, 从而把相关的修饰复合体给招募到了特定区域, 进而促进了HSC的活化过程[40]. 另一方面, lncRNA-Hippo通路轴的调控也进一步加固了纤维化记忆; 具体来说, 像lncRNA-MIAT和lncRNA-SNHG5这一类分子, 能通过对Hippo通路及其下游效应因子的精细调节, 从而把HSC引向上皮-间质转化样的改变, 这也就让活化态的表型变得更加稳固且难以逆转了[41,42]. 而且, lncRNA还能起到放大炎症与免疫信号的作用, 比如gm40262这种lncRNA, 它能通过miR-193b-5p-TLR4轴把炎症信号成倍放大, 也就是通过这种方式配合DNA或组蛋白修饰, 最终构建了一套持续性的促纤维化网络[43].

2.3 甲基化重编程与细胞命运

在HSC激活并向着持久化表型演进的过程中, 代谢紊乱往往与表观遗传修饰交织在一起, 从而锁定促纤维化的状态; 一方面是DNA与m6A甲基化是如何产生协同效应的问题, 研究发现由DNMT3a介导的DNA高甲基化, 再加上像NR1D1缺失所引发的m6A甲基化修饰异常, 这两者一起锁定了HSC的活化表型, 这不仅让纤维化过程变得难以逆转, 甚至还干扰了细胞内部的昼夜节律[29]. 当然, 这种由代谢产物诱导的表观遗传锁定, 也为我们开发逆转"纤维化记忆"的策略提供了新的切入点; 比方说利用千层纸素A这一类分子, 就能实现对甲硫氨酸代谢的调节, 从而扭转由代谢异常诱导的cGASDNA高甲基化状态. 这种干预手段本质上是把HSC的表观遗传景观重新编程, 不仅能"关掉"那些活化态的基因, 还能把HSC引向衰老的路径, 这也就为抹除那种顽固的"纤维化记忆"提供了一个非常有前景的可能性[28].

3 靶向HSC的治疗策略

HSC的持续激活是MASLD进展为肝硬化乃至肝癌的核心环节. 基于近年来的研究突破, 针对HSC特异性代谢轴、表观遗传修饰以及精准纳米递送系统的开发, 已成为抗纤维化药物研究的新前沿.

3.1 基于代谢双靶点的干预策略

在寻找针对性的治疗手段时, ATP柠檬酸裂解酶(ATP citrate lyase, ACLY)/乙酰辅酶A合成酶2(acetyl-CoA synthetase 2, ACSS2)双重抑制策略无疑是2026年该领域里头最亮眼的一个突破了. 研究已经证实, 通过双重抑制ACLY和ACSS2, 能产生一种非常显著的协同效应[44,45]. 关于新型双靶点抑制剂EVT0185的作用, 它展现出了有效阻断乙酸驱动的胆固醇生物合成过程给的能力, 抑制了HSC的增殖还有激活过程; 这种干预手段带来的好处还不止于此, 抑制ACLY除了能直接针对纤维化, 还能通过对肿瘤免疫环境的增强, 进一步降低肝纤维化往肝癌转化的风险. 这也就提示我们, 把这类核心代谢酶作为靶点, 很有可能会为未来解决MASLD相关的终末期肝病提供一个非常有力的武器[7].

3.2 针对表观遗传记忆的精准编辑

表观遗传修饰的异常其实就是HSC能够长期维持激活态的动力源泉, 所以针对特定修饰酶的干预手段, 很有希望能可以彻底抹除细胞内部的致病记忆; 目前的实验证据已经证实了, 通过使用新型的HDAC6抑制剂, 在人类精密肝切片这种更接近真实病理环境的模型中, 能显著地降低促纤维化基因的表达水平, 而且在安全性方面表现得也比以前那些老药要更好一些[46]. 另外, 像LP340这种新型抑制剂也展现出了不错的应用前景, 它能通过对microRNA-23a的调节减轻氧化应激, 在多种不同的纤维化模型里都表现出了非常优异的疗效. 这也就提示我们, 通过这种多维度的表观遗传干预, 确实有可能重新编程活化HSC的致病程序, 从而为临床上逆转肝纤维化提供了更多的选择[47].

3.3 诱导HSC复原或衰老以恢复稳态

GDF10的竞争性抑制作用也是目前一个非常值得关注的发现; 最新的研究成果已经证实了[48], GDF10能够通过竞争性抑制TGF-β/SMAD2信号通路, 促进活化HSC向静息态恢复, 这提示我们, GDF10介导的这种表型恢复效应, 确实是为逆转那些已经到了晚期的MASH病变提供了一个非常有前景的新思路.

3.4 精准纳米递送系统的研发与挑战

由于肝脏微环境本身具有极高的复杂性, 如何把药物给精准地递送到了HSC内部, 一直以来都是困扰临床转化的一个核心瓶颈; 而在纳米靶向递送技术的加持下, 这个问题正逐渐迎来了突破. 研究发现, 通过利用那些修饰有维生素A的"隐身"基因递送系统, 不仅能让药物巧妙地逃避掉Kupffer细胞的吞噬, 还能通过偶联胶原酶I穿透致密的ECM, 从而实现活化HSC的精准靶向[49]. 同时, 多功能载体的开发也为MASLD的管理给提供了不少新的可能性; 比如, 最新研究出的那些基于金纳米簇或者是金属有机框架的纳米载体, 它们能通过整合诊断和治疗功能(也就是所谓的诊疗一体化), 从而在MASLD的全周期管理中展现出了巨大的应用潜力. 这表示, 通过这种多维度的工程化设计, 确实是有望提高药物递送的效率, 进而为抗纤维化药物的临床落地下了坚实的基础[50].

4 结论

HSC的活化及其导致的纤维化, 是MASLD向肝硬化演变的核心. 近年的研究明确了HSC活化不仅是细胞形态的变化, 更本质上是代谢模式的切换(如乙酸代谢轴的驱动)以及由此引发的长期"致病记忆". 虽然空间组学技术让我们了解不同位置的HSC具有不同的功能, 且针对特定代谢酶或修饰酶的新型抑制剂已在动物实验中初显成效, 但临床转化仍面临重重挑战. 未来的突破点在于: 如何利用精准递送技术特异性地杀伤"致病亚群"而不伤及正常细胞; 如何开发有效的药物来"抹除"HSC顽固的活化记忆以实现纤维化逆转; 以及如何结合AI和纳米技术为不同阶段的患者量身定制治疗方案. 总之, 通过多学科交叉手段深入解析HSC的调控网络, 将为MASLD相关肝纤维化的防治带来新希望.

参考文献

1.	Schwabe RF, Tacke F, Sugimoto A, Friedman SL. Antifibrotic therapies for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. JHEP Rep. 2025;7:101421.  [PubMed]  [DOI]

2.

Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, Francque SM, Sanyal AJ, Kanwal F, Romero D, Abdelmalek MF, Anstee QM, Arab JP, Arrese M, Bataller R, Beuers U, Boursier J, Bugianesi E, Byrne CD, Castro Narro GE, Chowdhury A, Cortez-Pinto H, Cryer DR, Cusi K, El-Kassas M, Klein S, Eskridge W, Fan J, Gawrieh S, Guy CD, Harrison SA, Kim SU, Koot BG, Korenjak M, Kowdley KV, Lacaille F, Loomba R, Mitchell-Thain R, Morgan TR, Powell EE, Roden M, Romero-Gómez M, Silva M, Singh SP, Sookoian SC, Spearman CW, Tiniakos D, Valenti L, Vos MB, Wong VW, Xanthakos S, Yilmaz Y, Younossi Z, Hobbs A, Villota-Rivas M, Newsome PN; NAFLD Nomenclature consensus group. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78:1966-1986.  [PubMed]  [DOI]

3.	Wong VW, Ekstedt M, Wong GL, Hagström H. Changing epidemiology, global trends and implications for outcomes of NAFLD. J Hepatol. 2023;79:842-852.  [PubMed]  [DOI]

4.	Akkız H, Gieseler RK, Canbay A. Liver Fibrosis: From Basic Science towards Clinical Progress, Focusing on the Central Role of Hepatic Stellate Cells. Int J Mol Sci. 2024;25:7873.  [PubMed]  [DOI]

5.	Loomba R, Friedman SL, Shulman GI. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease. Cell. 2021;184:2537-2564.  [PubMed]  [DOI]

6.	Zhou D, Fan J. Drug treatment for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: Progress and direction. Chin Med J (Engl). 2024;137:2687-2696.  [PubMed]  [DOI]

7.	Lee KC, Wu PS, Lin HC. Pathogenesis and treatment of non-alcoholic steatohepatitis and its fibrosis. Clin Mol Hepatol. 2023;29:77-98.  [PubMed]  [DOI]

8.

Di Pastena F, Gautam J, Lally JSV, Fayyazi R, Grasset E, Bhattacharya D, Fidelito G, Ahmadi E, Townsend LK, Batchuluun B, Oniciu DC, Heaton S, Newton RS, Tsakiridis T, Tsakiridis EE, Banskota S, Deo P, Briand F, Hall K, Lee E, Muralidharan V, Watt MJ, Friedman SL, Wang D, Steinberg GR. Dual inhibition of ACLY and ACSS2 by EVT0185 reduces steatosis, hepatic stellate cell activation, and fibrosis in mouse models of MASH. Cell Metab. 2026;38:33-49.e10.  [PubMed]  [DOI]

9.	Geng Y, Schwabe RF. Hepatic stellate cell heterogeneity: Functional aspects and therapeutic implications. Hepatology.  2025.  [PubMed]  [DOI]

10.

Sugimoto A, Saito Y, Wang G, Sun Q, Yin C, Lee KH, Geng Y, Rajbhandari P, Hernandez C, Steffani M, Qie J, Savage T, Goyal DM, Ray KC, Neelakantan TV, Yin D, Melms J, Lehrich BM, Yasaka TM, Liu S, Oertel M, Lan T, Guillot A, Peiseler M, Filliol A, Kanzaki H, Fujiwara N, Ravi S, Izar B, Brosch M, Hampe J, Remotti H, Argemi J, Sun Z, Kendall TJ, Hoshida Y, Tacke F, Fallowfield JA, Blockley-Powell SK, Haeusler RA, Steinman JB, Pajvani UB, Monga SP, Bataller R, Masoodi M, Arpaia N, Lee YA, Stockwell BR, Augustin HG, Schwabe RF. Hepatic stellate cells control liver zonation, size and functions via R-spondin 3. Nature. 2025;640:752-761.  [PubMed]  [DOI]

11.	Singh A, Akhtar A, Shukla P. Exploring hepatic stellate cell-driven fibrosis: therapeutic advances and future perspectives. ADMET DMPK. 2025;13:2874.  [PubMed]  [DOI]

12.	Wang X, Ha EH, Bian L, Feng Z, Zhang F, O'Shaughnessy K, Wang L, Hochwald A, Zheng Y, Chen W, Zhang Y, Wu X. Single-cell analysis of heterogeneity in reverted hiPSC-derived human hepatic stellate cells. JHEP Rep. 2026;8:101669.  [PubMed]  [DOI]

13.	Liao X, Liu R, Zhou T, Zhao X, Xiong X, Zhang K, Zheng Z, Xia X, Tang C, Gong Y, Du Q, Huang L, Zhu D, Zhou W, Liu Y, Jin Z. MiRNA-29b accelerates the PDGF in exosomes and stimulates hepatic stellate cells to promote liver fibrosis in biliary atresia. Eur J Med Res. 2025;30:627.  [PubMed]  [DOI]

14.

Fondevila MF, Novoa E, Gonzalez-Rellan MJ, Fernandez U, Heras V, Porteiro B, Parracho T, Dorta V, Riobello C, da Silva Lima N, Seoane S, Garcia-Vence M, Chantada-Vazquez MP, Bravo SB, Senra A, Leiva M, Marcos M, Sabio G, Perez-Fernandez R, Dieguez C, Prevot V, Schwaninger M, Woodhoo A, Martinez-Chantar ML, Schwabe R, Cubero FJ, Varela-Rey M, Crespo J, Iruzubieta P, Nogueiras R. p63 controls metabolic activation of hepatic stellate cells and fibrosis via an HER2-ACC1 pathway. Cell Rep Med. 2024;5:101401.  [PubMed]  [DOI]

15.	Castanho Martins M, Dixon ED, Lupo G, Claudel T, Trauner M, Rombouts K. Role of PNPLA3 in Hepatic Stellate Cells and Hepatic Cellular Crosstalk. Liver Int. 2025;45:e16117.  [PubMed]  [DOI]

16.	Yang LX, Qi C, Lu S, Ye XS, Merikhian P, Zhang DY, Yao T, Zhao JS, Wu Y, Jia Y, Shan B, Chen J, Mou X, You J, Li W, Feng YX. Alleviation of liver fibrosis by inhibiting a non-canonical ATF4-regulated enhancer program in hepatic stellate cells. Nat Commun. 2025;16:524.  [PubMed]  [DOI]

17.	Trivedi P, Wang S, Friedman SL. The Power of Plasticity-Metabolic Regulation of Hepatic Stellate Cells. Cell Metab. 2021;33:242-257.  [PubMed]  [DOI]

18.	Horn P, Tacke F. Metabolic reprogramming in liver fibrosis. Cell Metab. 2024;36:1439-1455.  [PubMed]  [DOI]

19.	Yuan S, Wei C, Liu G, Zhang L, Li J, Li L, Cai S, Fang L. Sorafenib attenuates liver fibrosis by triggering hepatic stellate cell ferroptosis via HIF-1α/SLC7A11 pathway. Cell Prolif. 2022;55:e13158.  [PubMed]  [DOI]

20.

Barcena-Varela M, Paish H, Alvarez L, Uriarte I, Latasa MU, Santamaria E, Recalde M, Garate M, Claveria A, Colyn L, Arechederra M, Iraburu MJ, Milkiewicz M, Milkiewicz P, Sangro B, Robinson SM, French J, Pardo-Saganta A, Oyarzabal J, Prosper F, Rombouts K, Oakley F, Mann J, Berasain C, Avila MA, G Fernandez-Barrena M. Epigenetic mechanisms and metabolic reprogramming in fibrogenesis: dual targeting of G9a and DNMT1 for the inhibition of liver fibrosis. Gut. 2021;70:388-400.  [PubMed]  [DOI]

21.

Bates J, Vijayakumar A, Ghoshal S, Marchand B, Yi S, Kornyeyev D, Zagorska A, Hollenback D, Walker K, Liu K, Pendem S, Newstrom D, Brockett R, Mikaelian I, Kusam S, Ramirez R, Lopez D, Li L, Fuchs BC, Breckenridge DG. Acetyl-CoA carboxylase inhibition disrupts metabolic reprogramming during hepatic stellate cell activation. J Hepatol. 2020;73:896-905.  [PubMed]  [DOI]

22.	Deng J, Lin X, Qin J, Li Q, Zhang Y, Zhang Q, Ji C, Shen S, Li Y, Zhang B, Lin N. SPTBN2 suppresses ferroptosis in NSCLC cells by facilitating SLC7A11 membrane trafficking and localization. Redox Biol. 2024;70:103039.  [PubMed]  [DOI]

23.

Yan R, Cai H, Zhou X, Bao G, Bai Z, Ge RL. Hypoxia-inducible factor-2α promotes fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease by enhancing glutamine catabolism and inhibiting yes-associated protein phosphorylation in hepatic stellate cells. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1344971.  [PubMed]  [DOI]

24.	Li R, Liu Z, Huang W, Guo Y, Xie C, Wu H, Liu J, Hong X, Wang X, Huang J, Cai M, Guo Z, Liang L, Lin L, Zhu K. Microbial-derived Urolithin A Targets GLS1 to Inhibit Glutaminolysis and Attenuate Cirrhotic Portal Hypertension. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2024;18:101379.  [PubMed]  [DOI]

25.

Yang S, Zhang H, Sun X, Chen Z, Nie Z, Li Y, Liu X, Kong Y, Wang Z, Zai W, Gao S, Chen W. Integrated stress response-mediated metabolic reprogramming drives hepatic stellate cell activation and liver fibrosis via the noncanonical EIF3d-ATF4-S100P signaling pathway. Redox Biol. 2025;88:103905.  [PubMed]  [DOI]

26.	Zhang X, Zeng Y, Ying H, Hong Y, Xu J, Lin R, Chen Y, Wu X, Cai W, Xia Z, Zhao Q, Wang Y, Zhou R, Zhu D, Yu F. AdipoRon mitigates liver fibrosis by suppressing serine/glycine biosynthesis through ATF4-dependent glutaminolysis. Ecotoxicol Environ Saf. 2025;289:117511.  [PubMed]  [DOI]

27.	Ying H, Wang Y, Zhu D, Xu J, Zhang X, Pan H, Zeng Y, Wu X, Cai W, Zhou R, Xia Z, Yu F. Correction to: Resveratrol ameliorates liver fibrosis by inhibiting ATF4 to regulate glutamine metabolism in hepatic stellate cells. Arch Pharm Res. 2026;49:575.  [PubMed]  [DOI]

28.	Zhao D, Gao Y, Su Y, Zhou Y, Yang T, Li Y, Wang Y, Sun Y, Chen L, Zhang F, Zhang Z, Wang F, Shao J, Zheng S. Oroxylin A regulates cGAS DNA hypermethylation induced by methionine metabolism to promote HSC senescence. Pharmacol Res. 2023;187:106590.  [PubMed]  [DOI]

29.	Chen L, Xia S, Wang F, Zhou Y, Wang S, Yang T, Li Y, Xu M, Zhou Y, Kong D, Zhang Z, Shao J, Xu X, Zhang F, Zheng S. m(6)A methylation-induced NR1D1 ablation disrupts the HSC circadian clock and promotes hepatic fibrosis. Pharmacol Res. 2023;189:106704.  [PubMed]  [DOI]

30.	Li L, Diao S, Chen Z, Zhang J, Chen W, Wang T, Chen X, Zhao Y, Xu T, Huang C, Li J. DNMT3a-mediated methylation of TCF21/hnRNPA1 aggravates hepatic fibrosis by regulating the NF-κB signaling pathway. Pharmacol Res. 2023;193:106808.  [PubMed]  [DOI]

31.

Wilhelmsen I, Combriat T, Dalmao-Fernandez A, Stokowiec J, Wang C, Olsen PA, Wik JA, Boichuk Y, Aizenshtadt A, Krauss S. The effects of TGF-β-induced activation and starvation of vitamin A and palmitic acid on human stem cell-derived hepatic stellate cells. Stem Cell Res Ther. 2024;15:223.  [PubMed]  [DOI]

32.	Gou Y, Wang L, Zhao J, Xu X, Xu H, Xie F, Wang Y, Feng Y, Zhang J, Zhang Y. PNPLA3-I148M Variant Promotes the Progression of Liver Fibrosis by Inducing Mitochondrial Dysfunction. Int J Mol Sci. 2023;24:9681.  [PubMed]  [DOI]

33.	Echeverría F, Ortiz M, Valenzuela R, Videla LA. Long-chain polyunsaturated fatty acids regulation of PPARs, signaling: Relationship to tissue development and aging. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2016;114:28-34.  [PubMed]  [DOI]

34.

Park J, Zhao Y, Zhang F, Zhang S, Kwong AC, Zhang Y, Hoffmann HH, Bushweller L, Wu X, Ashbrook AW, Stefanovic B, Chen S, Branch AD, Mason CE, Jung JU, Rice CM, Wu X. IL-6/STAT3 axis dictates the PNPLA3-mediated susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2023;78:45-56.  [PubMed]  [DOI]

35.	Chen H, Tan H, Wan J, Zeng Y, Wang J, Wang H, Lu X. PPAR-γ signaling in nonalcoholic fatty liver disease: Pathogenesis and therapeutic targets. Pharmacol Ther. 2023;245:108391.  [PubMed]  [DOI]

36.	Rho H, Terry AR, Chronis C, Hay N. Hexokinase 2-mediated gene expression via histone lactylation is required for hepatic stellate cell activation and liver fibrosis. Cell Metab. 2023;35:1406-1423.e8.  [PubMed]  [DOI]

37.	Phorl S, Memon A, Seo Y, Hoang TO, Tran TN, Nguyen LMT, Lee CH, Lee WK, Lee JY. Opposing roles of HDAC6 in liver regeneration and hepatocarcinogenesis. Cancer Sci. 2022;113:2311-2322.  [PubMed]  [DOI]

38.

Ranjbarvaziri S, Zeng A, Wu I, Greer-Short A, Farshidfar F, Budan A, Xu E, Shenwai R, Kozubov M, Li C, Van Pell M, Grafton F, MacKay CE, Song X, Priest JR, Argast G, Mandegar MA, Hoey T, Yang J. Author Correction: Targeting HDAC6 to treat heart failure with preserved ejection fraction in mice. Nat Commun. 2024;15:8749.  [PubMed]  [DOI]

39.	Shen M, Han W, Cai L, Gong W, Qian L. H3K9 acetylation-dependent CHAC1 transcription in dihydroartemisinin-induced hepatic stellate cell ferroptosis. Chin Med J (Engl). 2026;139:93-107.  [PubMed]  [DOI]

40.

Sun C, Zhou C, Daneshvar K, Ben Saad A, Kratkiewicz AJ, Toles BJ, Arghiani N, Hess A, Chen JY, Pondick JV, York SR, Li W, Moran SP, Gentile SD, Rahman RU, Li Z, Zhou P, Sparks RP, Habboub T, Kim BM, Choi MY, Affo S, Schwabe RF, Popov YV, Mullen AC. Conserved long noncoding RNA TILAM promotes liver fibrosis through interaction with PML in HSCs. Hepatology. 2025;81:853-869.  [PubMed]  [DOI]

41.	Zhan Y, Tao Q, Meng Q, Zhang R, Lin L, Li X, Zheng L, Zheng J. LncRNA-MIAT activates hepatic stellate cells via regulating Hippo pathway and epithelial-to-mesenchymal transition. Commun Biol. 2023;6:285.  [PubMed]  [DOI]

42.	Zhang R, Zhan Y, Lang Z, Li Y, Zhang W, Zheng J. LncRNA-SNHG5 mediates activation of hepatic stellate cells by regulating NF2 and Hippo pathway. Commun Biol. 2024;7:266.  [PubMed]  [DOI]

43.	Liu T, Pu G, Wang L, Ye Z, Li H, Li R, Li Y, Guo X, Cho WC, Yin H, Zheng Y, Luo X. LncRNA gm40262 promotes liver fibrosis and parasite growth through the gm40262-miR-193b-5p-TLR4/Col1α1 axis. mBio. 2025;16:e0228724.  [PubMed]  [DOI]

44.

Pinkosky SL, Filippov S, Srivastava RA, Hanselman JC, Bradshaw CD, Hurley TR, Cramer CT, Spahr MA, Brant AF, Houghton JL, Baker C, Naples M, Adeli K, Newton RS. AMP-activated protein kinase and ATP-citrate lyase are two distinct molecular targets for ETC-1002, a novel small molecule regulator of lipid and carbohydrate metabolism. J Lipid Res. 2013;54:134-151.  [PubMed]  [DOI]

45.	Kuna RS, Kumar A, Wessendorf-Rodriguez KA, Galvez H, Green CR, McGregor GH, Cordes T, Shaw RJ, Svensson RU, Metallo CM. Inter-organelle cross-talk supports acetyl-coenzyme A homeostasis and lipogenesis under metabolic stress. Sci Adv. 2023;9:eadf0138.  [PubMed]  [DOI]

46.

Borrello MT, Ruzic D, Paish H, Graham E, Collins AL, Scott R, Higginbotham S, Radovic B, Nelson G, Bulmer D, Borthwick LA, Robinson SM, French J, Moir J, White SA, Wilson C, Pandanaboyana S, Hammond J, Thakkar R, Alrawashdeh W, Figueiredo R, Petkovic M, Nikolic K, Oakley F, Mann DA, Mann J. Pharmacological manipulation of liver fibrosis progression using novel HDAC6 inhibitors. FEBS J. 2025;292:3397-3411.  [PubMed]  [DOI]

47.	Samuvel DJ, Lemasters JJ, Chou CJ, Zhong Z. LP340, a novel histone deacetylase inhibitor, decreases liver injury and fibrosis in mice: role of oxidative stress and microRNA-23a. Front Pharmacol. 2024;15:1386238.  [PubMed]  [DOI]

48.	Peng Y, Lei H, Zhao J, Wang H, Luo Z, Wang D, Shi S, Wang T, Li J, Pang Z, Wang B, Xiong X. GDF10 attenuates MASH progression by restoring quiescent hepatic stellate cells via competitive inhibition of TGF-β/SMAD2 signaling. Int J Biol Sci. 2025;21:6997-7012.  [PubMed]  [DOI]

49.	Zhao Y, Pei L, Ding K, Wang J, Liu T. A 'Stealth' gene delivery system targeting hepatic stellate cells for the treatment of liver fibrosis. Int J Pharm. 2025;683:126069.  [PubMed]  [DOI]

50.	Li F, Yuan R, Zhang J, Su B, Qi X. Advances in nanotechnology for the diagnosis and management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Asian J Pharm Sci. 2025;20:101025.  [PubMed]  [DOI]

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 广东省

同行评议报告学术质量分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B

C级 (良好): C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁