影响维得利珠单抗与乌司奴单抗治疗中重度活动期克罗恩病治疗应答的多因素分析

摘要

背景

克罗恩病是一种肠道慢性炎症性疾病, 以慢性腹痛、腹泻、体质量减轻和疲劳为典型临床表现. 基于维得利珠单抗和乌司奴单抗不同的作用机制、疗效和安全性特征, 如何在两者之间进行选择是当前临床面临的难题. 本研究比较维得利珠单抗和乌司奴单抗在中重度活动期克罗恩病患者中作为初治生物制剂时的安全性和有效性, 旨在为临床提供依据.

目的

分析影响维得利珠单抗与乌司奴单抗治疗中重度活动期克罗恩病治疗应答的影响因素, 以便为后续临床工作更好的提供依据.

方法

随机在2021-01/2023-12于绍兴文理学院附属医院进行克罗恩病治疗的患者中选择使用维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗各随机数字表法抽取270例病例资料, 分别纳入维得利珠组和乌司奴组进行研究. 收集两组患者的病例资料, 比较两组患者临床疗效, 分析影响维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗克罗恩病治疗应答的单因素, 对单因素分析筛选出来的危险因素进行Logistic多因素分析.

结果

两组患者治疗16 wk、52 wk后临床疗效进行比较, 维得利珠组和乌司奴组的缓解率为(50.00%、52.22%, 74.44%、72.96%), 应答率为(74.81%、68.52%, 88.89%、89.631%), 两组比较均不具有统计学差异(P>0.05); 两组患者治疗前和治疗16 wk、52 wk C反应蛋白和红细胞沉降率为下降趋势, 两组与治疗前及治疗16 wk比较均有统计学意义(P<0.001); 多因素分析显示, 穿透型病变、肛周疾病和既往免疫抑制剂治疗是维得利珠单抗应答率的独立预测因素; 而穿透型病变、肛周疾病和既往肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)治疗失败是乌司奴单抗应答率的独立预测因素.

结论

维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗中重度活动期克罗恩病的临床疗效相当, 同时穿透型发病和累及肛周是影响两种药物治疗应答率的风险因素. 但是既往糖皮质激素/免疫抑制剂治疗史是影响维得利珠单抗的因素, 而既往TNF-α抑制剂治疗史是影响乌司奴单抗的因素. 因此在治疗中需要根据患者具体情况选择用药, 以提高应答率.

关键词: 维得利珠单抗; 乌司奴单抗; 活动期克罗恩病; 糖皮质激素/免疫抑制剂; TNF-α抑制剂

核心提要: 本研究对中重度活动期克罗恩病患者, 分别应用维得利珠单抗和乌司奴单抗对其进行治疗, 分析患者的临床疗效和分析影响维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗克罗恩病治疗应答的单因素. 提示两种药物治疗疗效相当, 但影响其治疗应答却不同. 因此, 在治疗中需要根据患者具体情况选择用药, 以提高应答率.

Factors influencing clinical response rates to vedolizumab and ustekinumab in moderately to severely active Crohn's disease

Xiu-Fang Wang, Yin-Juan Wang, Fen-Fen Wang, Dong-Qiong Ni

Xiu-Fang Wang, Yin-Juan Wang, Fen-Fen Wang, Dong-Qiong Ni, Department of Gastroenterology, Shaoxing University Affiliated Hospital, Shaoxing 312000, Zhejiang Province, China

Corresponding author: Yin-Juan Wang, Attending Physician, Department of Gastroenterology, Shaoxing University Affiliated Hospital, No. 999 Zhongxing South Road, Yuecheng District, Shaoxing 312000, Zhejiang Province, China. 534741070@qq.com

Received: August 28, 2025
Revised: September 7, 2025
Accepted: September 12, 2025
Published online: September 28, 2025

Abstract

BACKGROUND

Crohn's disease is a chronic inflammatory disease of the intestine, characterized by chronic abdominal pain, diarrhea, weight loss, and fatigue as typical clinical manifestations. One of current clinical challenges is how to choose between vedolizumab and ustekinumab based on their different mechanisms of action, efficacy, and safety characteristics. This study compared the safety and efficacy of vedolizumab and ustekinumab as initial treatment biologics in patients with moderately to severely active Crohn's disease, aiming to provide clinical evidence on its treatment.

AIM

To identify factors influencing the treatment response to vedolizumab and ustekinumab in moderately to everely active Crohn's disease with vedolizumab and ustekinumab, in order to provide better evidence for subsequent clinical work.

METHODS

Patients with Crohn's disease treated in our hospital from January 2021 to December 2023 were randomly selected, with 270 cases each receiving vedolizumab and ustekinumab, respectively. Case data were collected from both groups to compare clinical efficacy and analyze factors affecting the clinical response rates to vedolizumab and ustekinumab in treating Crohn's disease by univariate analysis. Logistic multivariate analysis was then performed to identify the independent risk factors for the clinical response rates to vedolizumab and ustekinumab.

RESULTS

The clinical efficacy was compared between the two groups of patients after 16 and 52 wk of treatment. The remission rates in the vedolizumab group and the ustekinumab group were 50.00% vs 52.22% (16 wk) and 74.44% vs 72.96% (52 wk) and the response rates were 74.81% vs 68.52% and 88.89% vs 89.631%, respectively, with no statistically significant differences between the two groups (P > 0.05). Both groups of patients showed a significantly decreasing trend in C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate after 16 wk and 52 wk of treatment (P < 0.001), and the decrease at 52 wk of treatment was significant compared to that before treatment and at 16 wk of treatment. Multivariate analysis showed that penetrating lesions, perianal diseases, and previous immunosuppressive therapy were independent predictive factors for the response rate to vedolizumab, while penetrating lesions, perianal diseases, and previous failure of anti-tumor necrosis factor alpha (TNF-α) therapy were independent predictive factors for the response rate to ustekinumab.

CONCLUSION

Vedolizumab and ustekinumab have similar clinical efficacy in treating moderately to severely active Crohn's disease. Penetrating disease and perianal involvement are risk factors affecting the response rates to both drugs. However, prior treatment with glucocorticoids/immunosuppressants influences the response rate to vedolizumab, while prior treatment with TNF-α inhibitors influences the response rate to ustekinumab. Therefore, medication selection should be based on the patient's specific condition to improve the response rate.

Key Words: Vedolizumab; Ustekinumab; Active Crohn's disease; Glucocorticoids/immunosuppressants; TNF-α inhibitors

0 引言

克罗恩病在全球范围内呈上升趋势, 尤其在工业化国家[1]. 据统计, 欧美国家的年发病率约为每10万人中3-10例, 而亚洲地区相对较低, 约为每10万人中0.5-1例, 其中15-40岁的年轻人居多. 该病变能够累及从口腔到肛门之间的整个消化道[2]. 患者以腹痛、腹泻等消化道症状为主, 同时因为营养吸收障碍而出现体重下降. 此外还可能出现结节性红斑等皮肤症状、强直性脊柱炎等关节症状, 以及眼部病变和肝胆疾病, 严重患者因肠道狭窄而并发肠梗阻[3]. 因此克罗恩病的治疗已经成为临床研究的重点课题. 目前对于该疾病的治疗以生物制剂为主, 目的是控制症状和改善生活质量. 维得利珠单抗和乌司奴单抗是最常应用的治疗的药物, 但是两种药物治疗克罗恩病的效果临床研究结果有所不同, 为了分析影响维得利珠单抗与乌司奴单抗治疗中重度活动期克罗恩病治疗应答的影响因素, 绍兴文理学院附属医院进行了本次研究, 以便为后续临床工作更好的提供依据.

1 材料和方法

1.1 材料

随机在2021-01/2023-12于绍兴文理学院附属医院进行克罗恩病治疗的患者中选择符合纳入标准的病例资料进行回顾性研究. 依据两样本量率的估算方法: n = [π_t(1-π_t)/k+π_c(1-π_c)](μ_1-α/2+μ_1-β)²/(π_t-π_c)², 其中和表示标准正态分布中对应1-α/2和1-β的百分位数, 本研究中μ_1-α/2 = 1.96, μ_1-β = 0.84, k为两组的例数比(本研究为1:1), π_t、π_c分别为维得利珠单抗和乌思奴单抗治疗活动期克罗恩病的应答率, 依据刘浏等[4]人的研究结果, 代入公式可得n ≈ 261, 所以在使用维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗的患者中各随机数字表法抽取270例病例资料, 分别纳入维得利珠组和乌司奴组进行研究. 多因素分析需满足事件数≥自变量×10, 本次研究纳入自变量16个, 纳入病例数满足该要求.

纳入标准: (1)符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018)》[5]中克罗恩病的诊断标准; (2)年龄18-75岁; (3)克罗恩病活动指数(Crohn's disease activity index, CDAI)评分≥220分; (4)使用维得利珠单抗或者乌司奴单抗治疗, 疗程不少于52 wk; (5)病例资料完善.

排除标准: (1)同时应用其他治疗克罗恩病治疗药物的患者; (2)合并消化道或者其他部位肿瘤的患者; (3)合并严重脏器功能不全的患者; (4)合并血液系统疾、免疫系统病的患者; (5)合并严重其他感染性疾病的患者; (6)本次研究所需要的资料不完善.

1.2 方法

1.2.1 收集两组患者的病例资料: 包括性别、发病年龄、BMI、病程、CDAI评分、疾病活动度、病变位置、疾病类型、肛周累及情况、既往治疗情况、基础疾病. 记录患者基线资料和治疗前及治疗16 wk、52 wk后疗效和C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)的数值.

1.2.2 乌司奴单抗和维得利珠单抗的诱导和维持治疗方案: 乌司奴单抗治疗方案为根据患者体质量计算首次剂量, 体质量<55 kg, 剂量为260 mg; 体质量为55 kg-85 kg, 剂量为390 mg; 体质量>85 kg, 剂量为520 mg, 均为静脉滴注. 此后每8 wk或每12 wk以皮下注射90 mg乌司奴单抗作为维持治疗方案. 维得利珠单抗治疗方案为诱导期患者在0、2、6 wk进行治疗, 每次静脉滴注300 mg, 维持期为此后每隔8 wk给予相同剂量的VDZ维持治疗. 后续根据实际情况而定.

1.2.3 比较两组患者临床疗效: 比较两组患者治疗16 wk和52 wk后的临床缓解率、治疗应答率、CRP、ESR. 采用CDAI评分评估患者临床疗效. CDAI评分包括8个变量, 分别是一般情况、腹痛、腹泻、腹部包块、并发症、止泻药使用、红细胞比容、体重下降. 总分范围为0-600分. CDAI评分≤150分为临床缓解. CDAI评分与治疗前相比下降70分以上, 为临床应答[6].

1.2.4 分析影响维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗克罗恩病治疗应答率的单因素: 以患者是否临床应答对两组患者再次分亚组, 分别为维得利珠应答组和不应答组, 乌司奴单抗应答组和不应答组. 比较各亚组间的临床资料, 分析影响两种药物治疗的单因素.

1.2.5 分析影响维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗克罗恩病的风险因素: 对单因素分析筛选出来的危险因素进行Logistic多因素分析, 分析影响维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗克罗恩病的风险因素.

统计学处理 用SPSS 19.0统计学数据处理软件处理研究中所有相关数据, 计量资料用均数±标准差(mean±SD)表示, 并采用t检验, 计数资料采用n(%)表示, 采用χ²检验, 以P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 两组患者相关资料比较

对维得利珠组和乌司奴组患者的性别、发病年龄等相关基础资料进行比较, 发现两组患者均无统计学差异(P>0.05), 详见表1.

表1 两组患者相关资料比较[n(%)].

因素		维得利珠组(n = 270)	乌司奴组(n = 270)	t/χ2	P值
性别	男	144(53.33)	142(52.59)	0.030	0.863
	女	126(46.67)	128(47.41)
发病年龄(岁, mean±SD)		31.22±8.28	31.72±8.17	0.706	0.480
BMI(kg/m2, mean±SD)		20.41±1.83	20.53±1.85	0.758	0.449
病程(年, mean±SD)		6.52±2.26	6.29±2.89	1.030	0.303
CDAI评分(分, mean±SD)		355.87±77.59	361.81±84.31	0.852	0.395
吸烟	是	94(34.81)	86(31.85)	0.533	0.465
	否	176(65.19)	184(68.15)
饮酒	是	63(23.33)	53(19.63)	1.098	0.295
	否	207(76.67)	217(80.37)
内镜下黏膜病变程度	中度	187(69.26)	182(67.41)	0.214	0.644
	重度	83(30.74)	88(32.59)
病变位置	回肠末端	58(21.48)	52(19.26)	0.417	0.812
	结肠	61(22.59)	62(22.96)
	回结肠	151(55.93)	156(57.78)
疾病类型	非狭窄非穿透型	116(42.96)	103(38.15)	1.342	0.511
	狭窄型	96(35.56)	106(39.26)
	穿透型	58(21.48)	61(22.59)
肛周累及	是	40(14.81)	46(17.04)	0.498	0.480
	否	230(85.19)	224(82.96)
既往糖皮质激素/免疫抑制剂治疗	是	112(41.48)	108(40)	0.123	0.726
	否	158(58.52)	162(60)
既往TNF-α抑制剂治疗	是	112(41.48)	133(49.26)	3.295	0.069
	否	158(58.52)	137(50.74)
肠道手术史	是	52(19.26)	43(15.93)	1.035	0.309
	否	218(80.74)	227(84.07)
合并高血压	是	40(14.81)	33(12.22)	0.776	0.378
	否	230(85.19)	237(87.78)
合并糖尿病	是	19(7.04)	14(5.19)	0.807	0.369
	否	251(92.96)	256(94.81)

BMI: 身体质量指数; TNF-α: 肿瘤坏死因子α; CDAI: 克罗恩病活动指数.

2.2 两组患者临床疗效比较

两组患者治疗16 wk、52 wk后临床疗效进行比较, 维得利珠组和乌司奴组的缓解率为(50.00%、52.22%, 74.44%、72.96%), 应答率为(74.81%、68.52%, 88.89%、89.631%), 两组比较均不具有统计学差异(P>0.05); 两组患者治疗前和治疗16 wk、52 wk CRP和ESR为下降趋势, 两组与治疗前比较均有统计学意义(P<0.001); 两组与治疗16 wk比较差异无统计学意义(P>0.05), 详见表2.

表2 两组患者临床疗效比较[n(%)].

项目	维得利珠组(n = 270)			与治疗前比较/与治疗16 wk比较(P值)	乌司奴组组(n = 270)			与治疗前比较/与治疗16 wk比较(P值)
	治疗前	治疗16 wk	治疗52 wk		治疗前	治疗16 wk	治疗52 wk
治疗缓解	-	135(50.00)	201(74.44)	0.000	-	141(52.22)	197(72.96)	0.000
治疗应答	-	202(74.81)	240(88.89)	<0.001	-	185(68.52)	242(89.631)	<0.001
CRP(mg/L)	10.8(5.0, 26.0)	0.5(0.08, 7.0)	1.3(0.47, 5.49)	<0.001/0.106	22.5(9.0, 57.3	5.5(3.12, 15.3)	5.7(3.12, 15.1)	0.010/0.002
ESR(mm/h)	16.1(5.4, 37.1)	7.2(5.1, 18.2)	5.0(2.5, 18.0)	0.000/0.224	22.5(15.6, 50/9)	15.1(9.1, 31.1)	16.2(4.7, 37.6)	<0.001/0.123

(-)为无此项; CRP: C反应蛋白; ESR: 红细胞沉降率.

2.3 影响维得利珠单抗治疗克罗恩病治疗应答的单因素分析

维得利珠组患者16 wk治疗后, 有68例出现不应答, 不应答率为25.19%. 52 wk治疗后有15例出现不应答, 不应答率为5.56%, 根据应答情况分组后进行单因素分析, 发现维得利珠应答组和维得利珠不应答组在疾病类型、肛周累及、既往糖皮质激素/免疫抑制剂治疗方面具有统计学差异(P<0.05), 其中维得利珠不应答组穿透型发病率高于维得利珠应答组, 非狭窄非穿透型低于维得利珠应答组. 肛周累及高于维得利珠应答组. 既往糖皮质激素/免疫抑制剂治疗高于维得利珠应答组(P<0.05), 其他因素无统计学差异(P>0.05), 详见表3.

表3 影响维得利珠单抗治疗克罗恩病治疗应答率的单因素分析[n(%)].

因素		完成16 wk治疗				完成52 wk治疗
		维得利珠治疗应答组(n = 202)	维得利珠治疗不应答组(n = 68)	t/χ2	P值	维得利珠治疗应答组(n = 240)	维得利珠治疗不应答组(n = 30)	t/χ2	P值
性别	男	113(55.94)	31(45.59)	2.191	0.139	128(53.33)	16(53.33)	0.000	0.739
	女	89(44.06)	37(54.41)			112(46.67)	14(46.67)
发病年龄(岁, mean±SD)		31.65±8.28	29.96±8.24	1.458	0.146	32.13±7.78	31.85±8.13	0.185	0.853
BMI(kg/m2, mean±SD)		20.47±1.85	20.21±1.74	1.017	0.310	21.17±1.64	21.23±1.73	0.188	0.851
病程(年, mean±SD)		6.58±2.26	6.34±2.26	0.757	0.449	6.48±2.45	6.54±2.33	0.127	0.899
CDAI评分(分, mean±SD)		353.67±77.03	362.4±79.46	0.802	0.423	352.45±76.44	353.13±75.78	0.064	0.963
吸烟	是	75(37.13)	19(27.94)	1.892	0.169	86(35.83)	8(26.67)	0.208	0.648
	否	127(62.87)	49(72.06)			154(64.17)	22(73.33)
饮酒	是	52(25.74)	11(16.18)	2.602	0.107	59(24.58)	4(13.33)	0.376	0.539
	否	150(74.26)	57(83.82)			181(75.42)	26(86.67)
内镜下黏膜病变程度	中度	144(71.29)	43(63.24)	1.549	0.213	172(71.67)	20(66.67)	0.243	0.622
	重度	58(28.71)	25(36.76)			68(28.33)	10(33.33)
病变位置	回肠末端	41(20.3)	17(25.00)	1.541	0.463	52(21.67)	6(20.00)	0.462	0.793
	结肠	49(24.26)	12(17.65)			53(22.08)	8(26.67)
	回结肠	112(55.45)	39(57.35)			135(56.25)	16(53.33)
疾病类型	非狭窄非穿透型	105(51.98)	11(16.18)	77.217	0.000	112(46.67)	4(13.33)	47.191	0.000
	狭窄型	71(35.15)	25(36.76)			87(36.25)	12(40.00)
	穿透型	26(12.87)	32(47.06)			41(17.08)	14(46.67)
肛周累及	是	16(7.92)	30(44.12)	47.158	0.000	32(13.33)	14(46.67)	38.024	0.000
	否	186(92.08)	38(55.88)			208(85.49)	16(53.33)
既往糖皮质激素/免疫抑制剂治疗	是	71(35.15)	41(60.29)	13.252	0.000	92(38.33)	20(66.67)	0.208	0.648
	否	131(64.85)	27(39.71)			148(61.67)	10(33.33)
既往TNF-α抑制剂治疗	是	89(44.06)	23(33.82)	2.196	0.138	102(42.50)	10(33.33)	2.703	0.100
	否	113(55.94)	45(66.18)			138(57.50)	20(66.67)
肠道手术史	是	34(16.83)	18(26.47)	3.040	0.081	39(16.25)	8(26.67)	2.826	0.093
	否	168(83.17)	50(73.53)			201(83.75)	22(73.33)
合并高血压	是	31(15.35)	9(13.24)	0.180	0.672	32(13.33)	8(26.67)	1.304	0.253
	否	171(84.65)	59(86.76)			208(86.67)	22(73.33.)
合并糖尿病	是	12(5.94)	7(10.29)	1.474	0.225	18(7.50)	2(6.67)	0.102	0.749
	否	190(94.06)	61(89.71)			222(92.50)	28(93.33)

BMI: 身体质量指数; TNF-α: 肿瘤坏死因子α; CDAI: 克罗恩病活动指数.

2.4 影响维得利珠单抗治疗克罗恩病治疗应答的Logistic多因素分析

以维得利珠单抗治疗克罗恩病16 wk是否发生应答为因变量, 对疾病类型、肛周累及、既往糖皮质激素/免疫抑制剂治疗三个因素进行Logistic多因素分析, 赋值情况如下: 应答 = 1, 不应答 = 2; 肛周累及是 = 1, 否 = 0; 既往糖皮质激素/免疫抑制剂治疗是 = 1, 否 = 0. 疾病类型设置为哑变量(以"非狭窄非穿透型"为参照).

Logistic多因素分析结果发现穿透型、肛周累及以及既往糖皮质激素免疫抑制剂治疗是影响维得利珠单抗治疗克罗恩病应答率的风险因素. 详见表4. 因维得利珠单抗治疗52 wk的单因素影响因素中没有发现与16 wk的单因素影响因素存在不同, 故没有对其进行多因素分析.

表4 影响维得利珠单抗治疗克罗恩病治疗应答率的Logistic多因素分析.

项目	B	SE	Wald	df	Sig.	Exp (B)	EXP(B)的95%CI
							下限	上限
狭窄型	1.572	1.094	2.065	1	0.175	4.816	0.732	5.809
穿透型	2.462	0.335	54.114	1	0.000	11.731	6.087	22.608
肛周累及	1.746	0.511	11.685	1	0.001	5.734	2.107	15.606
既往糖皮质激素免疫抑制剂治疗	1.058	0.407	6.763	1	0.009	2.881	1.298	6.397
常量	-7.082	0.857	68.271	1	0.000	0.001

2.5 影响乌司奴单抗治疗克罗恩病临床应答率的单因素分析

乌司奴组患者16 wk治疗后, 有85例出现不应答, 不应答率为31.48%. 完成52 wk治疗时有28例出现不应答, 不应答率为10.37%. 根据应答情况分组后进行单因素分析, 发现治疗16 wk和52 wk时, 司奴应答组和乌司奴不应答组在疾病类型、肛周累及、既往肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)抑制剂治疗方面均具有统计学差异(P<0.05), 其中乌司奴不应答组穿透型发病率高于乌司奴应答组, 非狭窄非穿透型低于乌司奴应答组. 肛周累及高于乌司奴应答组. 既往TNF-α抑制剂治疗高于维得利珠应答组, 其他因素无统计学差异(P>0.05), 详见表5.

表5 影响乌司奴单抗治疗克罗恩病治疗应答率的单因素分析[n(%)].

因素		完成16 wk治疗				完成52 wk治疗
		乌司奴临床应答组(n = 185)	乌司奴临床不应答组(n = 85)	t/χ2	P值	乌司奴临床应答组(n = 242)	乌司奴临床不应答组(n = 28)	t/χ2	P值
性别	男	94(50.81)	48(56.47)	0.748	0.387	126(52.07)	16(57.24)	0.539	0.463
	女	91(49.19)	37(43.53)			120(47.93)	12(42.76)
发病年龄(岁, mean±SD)		31.92±7.99	31.28±8.58	0.597	0.551	31.66±6.23	31.45±6.44	0.168	0.866
BMI(kg/m2, mean±SD)		20.52±1.87	20.55±1.81	-0.124	0.902	21.12±1.43	21.09±1.31	0.106	0.916
病程(年, mean±SD)		6.31±2.9	6.26±2.87	0.132	0.895	6.29±2.71	6.31±2.70	0.037	0.971
CDAI评分(分, mean±SD)		364.28±86.47	356.44±79.65	0.709	0.479	370.18±76.71	361.42±73.12	0.575	0.566
吸烟	是	65(35.14)	21(24.71)	2.918	0.088	78(32.23)	8(28.57)	0.317	0.573
	否	120(64.86)	64(75.29)			164(67.77)	20(71.43)
饮酒	是	40(21.62)	13(15.29)	1.478	0.224	49(20.25)	4(14.29)	0.609	0.435
	否	145(78.38)	72(84.71)			193(79.75)	24(75.71)
内镜下黏膜病变程度	中度	121(65.41)	61(71.76)	1.072	0.300	148(61.16)	20(71.43)	2.360	0.124
	重度	64(34.59)	24(28.24)			94(38.84)	8(28.57)
病变位置	回肠末端	37(20.00)	15(17.65)	0.208	0.901	48(19.83)	4(14.29)	1.672	0.344
	结肠	42(22.70)	20(23.53)			54(22.31)	8(28.57)
	回结肠	106(57.30)	50(58.82)			140(57.85)	16(57.24)
疾病类型	非狭窄非穿透型	94(50.81)	9(10.59)	75.519	0.000	99(40.91)	4(14.29)	25.516	0.000
	狭窄型	75(40.54)	31(36.47)			96(39.67)	10(35.71)
	穿透型	16(8.65)	45(52.94)			47(19.42)	14(50.00)
肛周累及	是	11(5.95)	29(34.12)	36.626	0.000	6(2.48)	8(28.57)	26.516	0.000
	否	174(94.05)	56(65.88)			136(97.52)	20(71.43)
既往糖皮质激素/免疫抑制剂治疗	是	69(37.3)	39(45.88)	1.789	0.181	94(38.84)	14(50.00)	2.522	0.112
	否	116(62.7)	46(54.12)			148(61.16)	14(50.00)
既往TNF-α抑制剂治疗	是	71(38.38)	62(72.94)	27.836	0.000	90(37.19)	20(71.43)	23.623	0.000
	否	114(61.62)	23(27.06)			152(62.81)	8(28.57)
肠道手术史	是	26(14.05)	17(20.00)	1.538	0.215	37(15.29)	6(21.43)	1.258	0.262
	否	159(85.95)	68(80.00)			205(84.71)	22(78.57)
合并高血压	是	25(13.51)	8(9.41)	0.913	0.339	31(12.81)	2(7.14)	1.790	0.180
	否	160(86.49)	77(90.59)			211(87.19)	26(92.86)
合并糖尿病	是	9(4.86)	5(5.88)	0.123	0.726	12(4.96)	2(7.14)	0.418	0.518
	否	176(95.14)	80(94.12)			230(95.04)	26(92.86)

BMI: 身体质量指数; TNF-α: 肿瘤坏死因子α; CDAI: 克罗恩病活动指数.

2.6 影响乌司奴单抗治疗克罗恩病治疗应答率的Logistic多因素分析

以乌司奴单抗治疗克罗恩病16 wk是否发生应答为因变量, 对疾病类型、肛周累及、既往TNF-α抑制剂治疗三个因素进行Logistic多因素分析, 赋值情况如下: 应答 = 1, 不应答 = 2; 肛周累及是 = 1, 否 = 0; 既往TNF-α抑制剂治疗是 = 1, 否 = 0. 疾病类型设置为哑变量(以"非狭窄非穿透型"为参照).

Logistic多因素分析结果发现穿透型、肛周累及以及既往TNF-α抑制剂治疗是影响乌司奴单抗治疗克罗恩病应答率的风险因素. 详见表6. 因乌司奴单抗治疗52 wk的单因素影响因素中没有发现与16 wk的单因素影响因素存在不同, 故没有对其进行多因素分析.

表6 影响乌司奴单抗治疗克罗恩病治疗应答率的Logistic多因素分析.

项目	B	SE	Wald	df	Sig.	Exp (B)	EXP(B)的95%CI
							下限	上限
狭窄型	0.532	2.068	0.066	1	0.953	1.702	0.534	3.577
穿透型	2.660	0.352	56.958	1	0.000	14.296	7.165	28.524
肛周累及	2.390	0.633	14.273	1	0.000	10.918	3.159	37.732
既往TNF-α抑制剂治疗	1.149	0.395	8.442	1	0.004	3.154	1.453	6.845
常量	-7.186	0.844	72.414	1	0.000	0.001	-

(-)为无此项. TNF-α: 肿瘤坏死因子α.

3 讨论

克罗恩病是病因尚不明确的慢性胃肠道炎症性疾病, 其发病机制复杂. 现有的研究认为免疫系统异常是核心机制[7]. 克罗恩病患者的T细胞、巨噬细胞等免疫细胞被异常激活, 导致TNF-α、白细胞介素(IL)-12等细胞因子发生失衡, 免疫系统错误攻击自身肠道组织持续引发炎症反应. 此外还认为遗传因素、环境因素、肠道菌群失调以及感染等因素也是克罗恩病发病的重要机制[8]. 目前克罗恩病尚无治愈的方法, 临床治疗以缓解患者症状, 延缓病情发展为主要治疗目的. 由于免疫系统异常是核心机制, 因此对于中重度的活动期克罗恩病患者生物制剂就成为目前一线治疗方案. 这是因为生物制剂能特异性阻断TNF-α等炎症因子, 精准作用于发病机制中的关键环节, 减少肠道炎症反应[9].

维得利珠单抗和乌司奴单抗是目前常用的治疗克罗恩病生物制剂. 维得利珠单抗是一种人源化单克隆抗体, 通过靶向肠道黏膜中的α4β7整合素, 特异性阻断淋巴细胞向肠道黏膜的迁移. α4β7整合素是淋巴细胞表面的一种黏附分子, 正常情况下参与淋巴细胞在肠道中的循环和定位[10]. 维得利珠单抗与α4β7整合素结合后, 阻止淋巴细胞与肠道黏膜血管内皮细胞上的黏膜地址素细胞黏附分子-1相互作用, 从而抑制淋巴细胞向肠道炎症部位的浸润, 减少肠道炎症反应. 由于维得利珠单抗仅作用于肠道黏膜, 不抑制全身免疫系统, 因此感染风险相对较低[11,12]. 乌司奴单抗同样是是一种全人源单克隆抗体, 通过靶IL-12和IL-23的共同p40亚基, 阻断IL-12和IL-23的信号传导[13]. IL-12和IL-23是促炎细胞因子, 参与Th1和Th17细胞的分化和活化, 促进炎症反应. 乌司奴单抗与p40亚基结合后, 抑制Th1和Th17细胞介导的炎症, 从而减轻肠道炎症[14]. 乌司奴单抗同时抑制IL-12和IL-23, 阻断多条炎症通路, 可能具有更广泛的抗炎效果[15]. 维得利珠单抗和乌司奴单抗两种生物制剂在临床应用较多, 但是两种药物的应用差异性和临床特点的相关研究较少. 本次研究对使用维得利珠单抗和乌司奴单抗的患者各选择了270例进行回顾性研究. 对两组患者治疗16 wk后临床疗效进行比较, 维得利珠组的缓解率和应答率分别为50.00%、74.81%, 乌司奴组为52.22%, 68.52%, 均不具有统计学差异(P>0.05). 说明两种药物治疗效果相似. 这与刘浏[4]等的研究结果相同. 但是刘浏的研究受到条件的限制纳入样本量较少, 同时所纳入的风险因素也较少. 为了有一个更准确的研究, 本次研究加大了样本量的纳入, 同时也增加了风险因素. 治疗16 wk和52 wk时, 与治疗前相比, 两组CRP、ESR均显著下降, 治疗52 wk时, 两组CRP、ESR与治疗16 wk时比较无统计学差异(P>0.05). 可以将治疗16 wk作为评估临床疗效的重点观察点, 对判断患者疾病的走势有借鉴意义.

从研究结果来看, 观察影响两种药物治疗效果的危险因素, 发现疾病类型、肛周累及均为两种药物治疗不应答的风险因素, 穿透型和累及肛周的患者更容易发生治疗不应答. 这种情况与疾病特点密切相关. 穿透型克罗恩病常伴随肠腔狭窄、瘘管形成或腹腔脓肿, 这些病变涉及深层组织破坏和纤维化[16]. 药物需穿透多层组织才能到达病灶, 而生物制剂主要作用于黏膜层, 对深层病变的渗透能力有限. 穿透型病变区域存在缺氧、低pH值和细胞外基质沉积等环境, 可能抑制药物活性或阻碍其与靶点结合. 维得利珠单抗需依赖α4β7整合素表达, 而穿透型病变中淋巴细胞浸润减少或整合素表达下调, 导致药物效果减弱[15]. 此外, 穿透型病变常伴随慢性炎症和纤维化, 免疫细胞表型和细胞因子谱发生改变[17]. 近年来的相关文献从分子通路层面来看, 乌司奴通过阻断IL-12/IL-23, 理论上可抑制Th17分化, 但穿透型病变患者可能存在IL-23R表达上调或IL-22等替代通路的激活, 导致Th17细胞功能部分恢复, 发生药物疗效降低情况. 因此非狭窄非穿透型治疗效果更为理想[18].

肛周病变常伴随细菌、真菌或病毒感染, 这些病原体产生的炎症介质可能拮抗生物制剂的作用, 而且慢性肛周病变可能导致组织纤维化和血管新生, 阻碍药物渗透. 维得利珠单抗通过阻断α4β7整合素, 减少淋巴细胞向肠道归巢, 但肛周病变的炎症可能涉及非肠道归巢依赖的机制, 局部组织中IL-6、TNF-α等细胞因子可通过旁分泌途径激活STAT3信号通路, 促进纤维化及炎症持续, 而维得利珠无法直接干预该通路. 因此对于穿透型病变患者和肛周病变患者, 维得利珠单抗和乌司奴单抗的不应答率均会升高[19,20].

但是两种药物的影响因素也有不同之处, 既往糖皮质激素免疫抑制剂治疗是影响维得利珠单抗治疗克罗恩病应答率的风险因素, 及既往TNF-α抑制剂治疗是影响乌司奴单抗治疗克罗恩病应答率的风险因素. 这与两种药物的作用机制密切相关[21]. 维得利珠单抗通过阻断α4β7整合素, 特异性抑制淋巴细胞向肠道黏膜迁移. 若患者曾接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗, 可能已导致肠道淋巴细胞减少或功能抑制, 此时维得利珠单抗的"阻断迁移"作用缺乏足够的靶细胞, 导致疗效降低[22]. 而且糖皮质激素和免疫抑制剂可诱导T细胞凋亡、抑制炎症因子分泌, 改变肠道免疫环境. 这种改变可能使维得利珠单抗无法有效调节剩余的免疫细胞, 或引发其他免疫通路的代偿性激活, 削弱药物效果[23]. 但是乌司奴单抗是一种针对IL-12和IL-23的单克隆抗体, 通过阻断这两种促炎细胞因子发挥作用. 而糖皮质激素主要通过抑制免疫细胞活性、减少炎症介质释放等机制发挥抗炎作用, 两者作用靶点不同, 既往糖皮质激素治疗可能未对乌司奴单抗的作用靶点产生显著影响, 因此不影响乌司奴单抗的应答率. TNF-α抑制剂和乌司奴单抗分别靶向TNF-α和IL-12/IL-23通路, 但两者在炎症调控中存在交叉. 若患者对TNF-α抑制剂无应答, 可能提示其炎症机制更依赖非TNF-α通路, 此时乌司奴单抗的疗效可能同样受限[24]. 而维得利珠单抗是抗黏附分子制剂, 特异性拮抗肠道α4β7整合素, 作用于炎性反应上游信号通路, 对已归巢的淋巴细胞及其分泌的细胞因子无抑制作用, 起效较慢但持久. TNF-α抑制剂主要针对TNF-α, 两者作用靶点不同, 既往TNF-α抑制剂治疗可能未完全阻断维得利珠单抗作用通路上的关键环节, 因此对维得利珠单抗应答率影响较小. 回顾性研究可能存在某些潜在混杂因素, 导致研究结果存在一定误差. 最后, 单中心来源的数据, 可能存在一定程度上的统计偏倚, 因此, 在中重度活动期克罗恩病临床治疗中对患者进行更大规模、更远的疗效和安全性评估十分重要.

4 结论

综上所述, 维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗中重度活动期克罗恩病疗效相当, 同时穿透型发病和累及肛周是影响两种药物治疗应答率的风险因素. 但是既往糖皮质激素/免疫抑制剂治疗史是影响维得利珠单抗的因素, 而既往TNF-α抑制剂治疗史是影响乌司奴单抗的因素. 因此在治疗中需要根据患者具体情况选择用药, 以提高应答率.

文章亮点

实验背景

克罗恩病是一种慢性、复发和缓解交替反复出现的炎症性肠病, 维得利珠单抗和乌司奴单抗是目前常用的治疗克罗恩病生物制剂, 但是两种药物治疗应答的影响因素却有不同之处, 既往糖皮质激素免疫抑制剂治疗是影响维得利珠单抗治疗克罗恩病应答率的风险因素, 及既往肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)抑制剂治疗是影响乌司奴单抗治疗克罗恩病治疗应答的风险因素. 这与两种药物的作用机制密切相关.

实验动机

维得利珠单抗和乌司奴单抗是目前常用的治疗克罗恩病生物制剂, 然而两者作为生物制剂的比较研究较少. 本研究以便为后续临床工作更好的提供依据.

实验目标

分析影响维得利珠单抗与乌司奴单抗治疗中重度活动期克罗恩病治疗应答的影响因素, 为临床选择用药提供理论依据.

实验方法

以本院分别纳入的维得利珠单抗和乌司奴单抗的克罗恩病患者为研究对象. 收集两组患者的病例资料, 比较其临床疗效, 分析影响维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗克罗恩病治疗应答的单因素, 对单因素分析筛选出来的危险因素进行Logistic多因素分析.

实验结果

经过维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗后, 临床效果相当, C反应蛋白、红细胞沉降率为下降趋势; 穿透型病变、肛周疾病和既往免疫抑制剂治疗是维得利珠单抗应答率的独立预测因素; 而穿透型病变、肛周疾病和TNF-α治疗失败是乌司奴单抗应答率的独立预测因素.

实验结论

本研究阐明穿透型发病和累及肛周是影响两种药物治疗应答率的风险因素. 但是既往糖皮质激素/免疫抑制剂治疗史是影响维得利珠单抗的因素, 而既往TNF-α抑制剂治疗史是影响乌司奴单抗的因素. 因此在治疗中需要根据患者具体情况选择用药, 以提高应答率.

展望前景

本研究为回顾性研究, 其潜在混杂因素是否导致研究结果存误差. 此外单中心来源的数据是否存在一定程度上的统计偏倚, 将在今后的中重度活动期克罗恩病临床治疗中进行更大规模、多中心来源的前瞻性研究.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

同行评议报告学术质量分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B

C级 (良好): C, C, C

D级 (一般): D, D

E级 (差): 0

科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁

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