修回日期: 2025-06-26
接受日期: 2025-07-17
在线出版日期: 2025-07-28
寻找损伤小、灵敏度高、特异度高的临床诊断标志对于肿瘤的早期诊断有着重要价值. SEPTIN9基因甲基化是第一款被美国食品和药物管理局批准的体外诊断单基因诊断标志物. SEPTIN9基因甲基化单独或与其他生物学指标用于结直肠癌的诊断和预后判断. 有研究发现SEPTIN9基因甲基化基因标志物诊断肝癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌有重要价值, 但相关研究规模较小、数量较小, 尚需更大规模规范的临床试验来验证SEPTIN9基因甲基化在消化系统肿瘤中的临床价值. 随着人工智能的发展将SEPTIN9基因甲基化与其他指标结合构建深度学习的多模态诊断模型将有望提高消化系统恶性肿瘤的早期诊断.
核心提要: 肿瘤的早期诊断对肿瘤治疗具有重要意义. 寻找损伤小、灵敏度高、特异度高的临床诊断标志是肿瘤研究的重要目标. SEPTIN9基因甲基化是被批准用于肿瘤诊治重要检测指标. 本文综述了SEPTIN9基因甲基化在结直肠癌、肝癌、胃癌、食管癌中的诊断及预后预测作用.
引文著录: 刘洋, 高梦晗, 葛钧, 高娇. SEPTIN9基因甲基化在消化系统肿瘤研究及临床诊治中的价值. 世界华人消化杂志 2025; 33(7): 535-542
Revised: June 26, 2025
Accepted: July 17, 2025
Published online: July 28, 2025
The search for clinical diagnostic markers with minimal damage, high sensitivity, and high specificity is of significant value for the early diagnosis of cancer. The methylation of the SEPTIN9 gene is the first Food and Drug Administration approved single-gene diagnostic marker for in vitro diagnosis. SEPTIN9 gene methylation is used alone or in combination with other biological indicators for the diagnosis and prognostic assessment of colorectal cancer. Some studies have found that SEPTIN9 gene methylation has important value for diagnosing liver cancer, gastric cancer, breast cancer, esophageal cancer, and cervical cancer; however, the related studies are limited in scope and number, and larger, standardized clinical trials are needed to validate the clinical value of SEPTIN9 gene methylation in gastrointestinal tumors. With the development of artificial intelligence, combining SEPTIN9 gene methylation with other indicators to construct deep learning multimodal diagnostic models is expected to improve the early diagnosis of malignant tumors of the digestive system.
- Citation: Liu Y, Gao MH, Ge J, Gao J. Value of SEPTIN9 gene methylation in research and clinical diagnosis of digestive system tumors. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2025; 33(7): 535-542
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v33/i7/535.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v33.i7.535
肿瘤早期诊断与及时干预对降低患者死亡率改善患者预后有着重要意义. 通过检测血液中的肿瘤标志物来筛查和诊断恶性肿瘤更为便捷且花费较低. 寻找损伤小、灵敏度高、特异度高的体液诊断标志物, 以期望在减轻患者的痛苦的同时提高诊断效率, 对于肿瘤的诊疗有着重要意义.
肿瘤标志物是指在肿瘤发生和发展过程中, 由肿瘤细胞合成、释放或者是机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质. 肿瘤标志物常用于肿瘤的早期诊断、筛查及术后的复发转移监测. 目前常用的标志物有AFP、CEA、PSA、CA125、CA199等, 这些标志物已被广泛用于肝癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、胆管癌和胰腺癌等恶性肿瘤的诊断中. 随着技术的发展, 游离于细胞的进入血液的DNA(循环肿瘤DNA, ctDNA)和RNA(循环肿瘤RNA, ctRNA)有望成为一类新型的肿瘤标志物[1,2], 尽管这类分子在分子量小并且在血液中的浓度低. 目前有大量研究关注ctRNA和ctDNA在不同肿瘤中的临床价值, 已有研究表明miRNA-495可以作为早期诊断肿瘤和判断预后的标志物[3]. miRNA-21被用于胃癌的诊断, 血清中的miRNA-21水平与原发部位的肿瘤大小及淋巴结转移相关, 但miRNA-21不能用于检测复发及预测预后[4]. 另外, 血液中甲基化的SHOX2、RASSF1A、RARB等基因被研究用于肺癌的诊断[5]. 总之, ctRNA和ctDNA将成为具有较大潜力的肿瘤标注物.
在多种新型的肿瘤标志物中SEPTIN9基因甲基化是第一款被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的体外诊断单基因诊断标志物[6]. SEPTIN9基因甲基化最早是被用于结直肠癌的筛查, 随着研究的不断深入SEPTIN9基因甲基化在其他恶性肿瘤中包括肝癌、胃癌、食管癌和子宫颈癌等中的临床价值不断被发现. 本文就对现有关于SEPTIN9基因甲基化在消化系统肿瘤早期诊断及预后预测中的作用相关研究进行综述, 探索SEPTIN9基因甲基化这一新兴的肿瘤诊断标志物的临床应用价值.
作为一类保守的GTP结合蛋白, SEPTIN家族由14个成员组成. SEPTIN家族与能够与肌动蛋白与微管蛋白相互作用, 因而在细胞分裂中起到重要作用. SEPTIN还参与其他生物学过程包括: 染色体分离、DNA修复、迁移和凋亡. 此外, 越来越多的研究发现SEPTIN的异常表达与实体肿瘤及血液系统的发生发展密切相关[7].
SEPTIN最早在1971年被Hartwell等人发现, SEPTIN基因发生突变的酵母菌不能完成正常的细胞分裂过程, 并且发现 SEPTIN参与形成酵母菌母细胞和芽之间颈部的丝状结构和环[8]. 后续研究发现SEPTIN形成丝状结构的能力对于酵母的生存至关重要, 破坏其形成丝状结构的能力会导致其在质膜上的定位, 并引起细胞死亡. 在哺乳动物中, 研究者已经鉴定出14个SEPTIN同源基因. 在人类的所有SEPTIN蛋白中, 中央的GTP结合区域具有较高的保守性, 其相似度为58%. 在蛋白的氨基端和GTP结合区域之间存在一个多碱性区域, 这个区域在整个真核生物的进化过程中也保持了保守性. 值得注意是在哺乳动物中, SEPTIN的作用比在酵母菌中要复杂的多. 作为功能复杂的蛋白家族其功能在不断地发现, 并且被开发作为临床的检验指标.
尽管SEPTIN被发现与细胞分裂密切相关, 但其是否执行其他复杂生物学过程很大程度上是未知的. SEPTIN对肿瘤的作用是复杂的, 既可是促进, 也可抑制肿瘤的发生发展. SEPTIN在肿瘤中的作用首先是在血液系统恶性肿瘤中被发现[9]. 与MLL(混合谱系白血病)基因融合产生融合蛋白是血液系统疾病发生的重要机制. SEPTIN是与最频繁参与MLL融合的蛋白家族, 由MLL与SEPTIN基因重排引起的血液系统恶性肿瘤包括急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和急性淋巴细胞白血病. 在实体肿瘤的发生发展过程中SEPTIN也起着重要的作用. SEPTIN的异常表达及定位异常已经在多种恶性肿瘤中被发现, 包括前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肾细胞癌、胃肠道肿瘤、肝细胞癌. 在乳腺癌、卵巢癌中SEPTIN9出现扩增和过表达[10,11]. SEPTIN1在口腔鳞状细胞癌中表达上调并且促进肿瘤的进展[12]. 在胃肠间质瘤中SEPTIN8发生过表达[13]. SEPTIN在肿瘤的发生发展中起着重要的作用. 在血液系统恶性肿瘤中主要与MALL基因融合, 而在实体肿瘤中SEPTIN过表达和扩增是肿瘤发生发展的关键.
DNA的甲基化是正常发育过程中重要的表观遗传现象. 在该过程中, 在甲基转移酶的作用下S-腺苷甲硫氨酸中的甲基被转移到CpG二核苷酸的胞嘧啶5号碳位. 哺乳动物中60%至90%的CpG被甲基化, 未被甲基化的CpG常以CpG岛的形式存在在于基因的5'端, 同时DNA的甲基化能够抑制基因的转录. SEPTIN9甲基化主要发生在启动子区域的CpG岛. DNA甲基化的失调可能导致恶性肿瘤及其他疾病的发生, 其内在机制为DNA甲基化可以改变染色质结构, 刺激甲基化结合蛋白与转录抑制剂结合, 并阻止转录因子与DNA序列结合, 从而影响基因转录.
SEPTIN9作为SEPTIN家族中的重要成员, 其甲基化已经被广泛研究. SEPTIN9基因位于染色体17q25.3处, 普遍存在于人类细胞中. 研究表明, SEPTIN9有18个不同的转录本, 编码15个多肽. SEPTIN9在血管生成、细胞运动、增殖、分裂、微管调节、胞吐等过程中起着至关重要的生理作用. 目前已有的关于SEPTIN9甲基化导致肿瘤发生发展的机制包括: (1)SEPTIN9可以抑制HIF-1α基因的泛素化和降解从而促进下游的血管内皮生长因子表达进一步促进了肿瘤的侵袭与转移; (2)SEPTIN9可以抑制JNK降解激活JNK信号通路从而抑制肿瘤细胞的凋亡并促进其增殖; (3)Rho下游的Rhetokin可以改变SEPTIN9结构和功能从而影响细胞的增值与分化[14]. 早在2008年Song等[15]从结直肠癌患者血浆中筛选出甲基化的SEPTIN9作为生物学标志物, 揭开了SEPTIN9基因甲基化作为肿瘤筛查指标的序幕. 随后多项研究也证实SEPTIN9甲基化作为结直肠癌诊断的分子诊断标志物, 基于此Epi proColon成为第一款被FDA批准的体外诊断单基因诊断试剂盒, 其第二代Epi proColon 2的诊断效能进一步提升.
检测血浆样本中SEPTIN9基因甲基化已作为结直肠癌筛查差的重要手段, 结合其他临床检验指标不仅有利于结直肠癌的诊断同时可以帮助预后的判断. 随着研究者对SEPTIN9基因甲基化的关注, 其在消化系统的其他恶性肿瘤中的临床价值也在不断被发掘.
作为全球发病率第三的及死亡率排名第二的恶性肿瘤, 结直肠癌在中国的发病率不断升高. 截至2019年中国的结直肠癌的患者数量约为三百四十万, 是1990年的7倍[16]. 为降低结直肠癌的带来的经济、机体健康和社会损失, 早期诊断显得尤为重要. 目前, 结肠镜检查是诊断结直肠癌的金标准, 但作为侵入性检查并且给患者带来一定程度的痛苦往往难以被患者接受. 血浆中SEPTIN9甲基化检测在结直肠癌诊断中扮演者重要的角色. SEPTIN9甲基化检测被批准用于结直肠癌的早期诊断, 该功能的实现依赖于血液中ctDNA的存在. 在细胞凋亡、坏死和细胞增殖过程中, 细胞DNA被释放或主动分泌到循环血液中成为游离ctDNA, 在某些癌症患者中ctDNA特异性升高[17]. 基于此血浆中的甲基化的SEPTIN9被筛选中成为结直肠癌早期诊断的生物学标志, 具有无创、简便的特点.
有报道显示SEPTIN9单独应用对结直肠癌的诊断其敏感度高达100%[18]. 不同研究对其诊断效能有不同的结论, 多项临床研究表明SEPTIN9甲基化检测在结直肠癌诊断过程中敏感度为56.1%-79.3%, 特异性为89.6%-99.1%[15]. 研究显示, SEPTIN9甲基化检测与其他指标联合使用能够有效的提高诊断效能. 一项多中心的前瞻性研究将SEPTIN9甲基化的诊断效能与常见的肿瘤标注物进行比较, 结果表明SEPTIN9甲基化对结直肠癌的诊断效能优于CEA、CA125、CA199、CA724[19,20]. 在结直肠癌的筛查方面, 多项研究表明甲基化的效能高于粪便隐血试验[21-23]. 除了SEPTIN9单独使用外, SEPTIN9与其他指标的联合使用用于诊断结直肠癌是研究热点. 一项前瞻性队列研究显示, SEPTIN9、SRSF1和PAX8基因甲基化联合使用能够提高诊断效率, 三者联合使用的灵敏度、特异度、阴性预测值、阳性预测值高于这些指标单独使用, 同时该研究也尝试将SEPTIN9、SRSF1和PAX8基因甲基化联合用于结直肠病变及结直肠癌前病变的预测其阳性预测值分别为94%和70%[24]. Xu等[25]发现在结肠癌晚期(Dukes C和D期)血浆中SEPTIN9、SDC2和BCAT1基因甲基化水平升高, 并且将SEPTIN9、SDC2和BCAT1基因甲基化联合用于结直肠癌的诊断, 该三项指标联合使用的敏感性为84.6%, 特异性为95.4%, 阳性预测值为93.6%, 阴性预测值为88.6%, 受试者工作特征曲线及曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.914. 在结直肠癌不同分期某些指标的敏感性存在差异, 在结直肠癌早期(Dukes A和B期)CEA、CA199、FIT、SEPTIN9、BCAT1和SDC2的诊断敏感性分别为42.9%、5.4%、64.3%、78.6%、73.2%及82.1%, 而到了晚期(Dukes C和D期)上述指标的敏感性分别为60.4%、29.2%、68.8%、89.6%、81.3%和85.4%, 灵敏度均有提升. 另外有研究通过现有数据库筛选出SEPTIN9、SDC2和VIM三个基因, 以三个基因的甲基化特征构建诊断模型, 对腺瘤及结直肠癌诊断的敏感度分别为83.9%和81.8%[26]. 在Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌患者中SEPTIN9、SDC2甲基化联合使用的诊断效能优于CEA、CA199、CA125、CA724四项肿瘤标志物的联合使用, SEPTIN9、SDC2联合使用的灵敏度和特异度分别为86.2%和98.0%, AUC为0.908, 而四项肿瘤标志联合使用的灵敏度及特异度分别为60.3%和86.4%, AUC为0.734[27]. 在一项纳入567名患者的回顾性研究中, 研究者将SEPTIN9甲基化与CEA、CA199、PLR(血小板-淋巴细胞比率)联合用于结直肠癌的诊断. 结果表明, 将SEPTIN9甲基化与其他指标联合后能够显著地提高诊断效能, SEPTIN9与LMR联合使用其灵敏度为82.3%, 特异度为84.6%, AUC为0.885, 但是SEPTIN9、LMR与CEA联合使用后并未明显提升诊断效能(灵敏度为82.7%, 特异度为84.1%, AUC为0.895). SEPTIN9甲基化水平的变化也与原为肿瘤的大小、组织学分级密切相关随着结直肠癌进展SEPTIN9甲基化呈现逐渐降低到的趋势[28]. 目前已有大量研究关注将SEPTIN9甲基化与其他指标联合用于结直肠癌的诊断, 包括SEPTIN9甲基化与淋巴细胞与单核细胞比值联合使用、SEPTIN9甲基化与粪便隐血联合使用, 但该研究中发现二者联合后诊断特异性却下降至62.2%[29], SEPTIN9甲基化与IGFBP 2、DKK3、PKM2联合使用三者联合使用的敏感度为67.8%, 特异度为67.8%, AUC为0.744, 但是在早期结直肠癌及晚期结直肠癌患者中这些指标的诊断效能存在差异[30]. SEPTIN9、SDC2、KCNQ5和IKZF1多个基因的甲基化也被联合使用用于结直肠癌的诊断灵敏度为66.70%, 特异度为83.50%, AUC为0.809[31]. 大部分研究在使用SEPTIN9对结直肠癌进行诊断时并未考虑到患者的分期, 事实上不同分期的结直肠癌患者SEPTIN9甲基化水平存在差异. 结直肠癌肿瘤直径>5 cm患者SEPTIN9甲基化阳性率高于直径≤5 cm患者, 病理组织分级高(3、4级)的患者SEPTIN9甲基化阳性率高于病理组织学分级低(1、2)级患者, 另外, 溃疡型结直肠癌患者的SEPTIN9甲基化阳性率高于隆起型结直肠癌患者[32].
除了对结直肠癌的诊断, SEPTIN9甲基化也被用于结直肠癌预后的监测. 研究发现术前SEPTIN9甲基化阳性患者的无复发生存期及总体生存期均短于SEPTIN9甲基化阴性患者, 并且SEPTIN9与CEA联合使用预测结直肠癌术后复发的AUC值为0.758[33]. 结直肠癌患者术后的SEPTIN9甲基化水平变化与预后也有着密切的关联, 赵团结等[34]报道术后SEPTIN9甲基化未转阴患者的转移复发率高于术后转阴患者. 且术后未转阴患者在淋巴结转移率及脉管/神经侵犯均高于转阴患者. 对SEPTIN9甲基化阳性的19例患者(1例失访)进行为期一年随访发现, 术后SEPTIN9甲基化转阴的16例患者均未发生复发或转移, 2例术后SEPTIN9甲基化未转阴的患者发生了复发或转移, 研究者猜测SEPTIN9甲基化水平可能提示隐匿性的肿瘤细胞的存在并且对复发的预测起到重要作用[32]. Liu等[35]发现SEPTIN9甲基化可以作为结肠癌肝转移患者的预后监测指标并且其效能优于CEA. 有研究发现, 结直肠癌病灶中白介素(IL)-10+ Treg细胞的浸润与外周血中SEPTIN9甲基化水平成正相关, 同时SEPTIN9甲基化水平与淋巴结转移、远处转移显著相关. 研究者联合使用IL-10+ Treg细胞浸润水平与外周血SEPTIN9甲基化水平构建预测模型能够有效地预测结直肠癌患者的预后[36]. SEPTIN9甲基化最早被用于结直肠癌的早期诊断, 随着研究的深入该指标与其他指标结合并且用于结直肠癌的预后预测有着重要的临床价值.
肝癌作为恶性肿瘤中发病率第五的恶性肿瘤, 其早期诊断及治疗对预后有着重要影响. 现阶段AFP仍然是肝细胞癌筛查的重要血清学指标, 但其敏感性较低. 目前已有研究尝试将SEPTIN9甲基化作为肝癌诊断的生物学指标. 来自英国Bannaga团队的研究数据表明, SEPTIN9甲基化在诊断肝细胞癌时敏感性及特异性分别为89.47%和81.55%, 而AFP的敏感性及特异性分别为50%和97.09%; 在德国及法国患者中, SEPTIN9甲基化的敏感性及特异性分别为80.8%和95.8%; 在中国的患者中, SPTIN9甲基化的敏感性及特异性分别为63.2%和90%[37]. 虽然来自不同国家的研究展现出不同的结果, 但多项研究表明SPTIN9甲基化单独使用时诊断效能不劣于用于肝癌诊断的经典指标AFP. 除了SPTIN9甲基化的单独使用, 研究者也尝试将其与其他指标结合. Li等[38]首先将SEPTIN9甲基化与AFP在肝癌中的诊断效能进行了对比, 前者的敏感性及特异性分别为82.7%和96.0%(AUC = 0.961)而后者的敏感性及特异性为57.7%和98.3%(AUC = 0.881). SEPTIN9甲基化与AFP联合使用后, 其诊断肝细胞癌的敏感性及特异性可达到91.3%和87.7%. Zheng等[39]将SEPTIN9甲基化、AFP、PIVKA-Ⅱ三项指标联合用于肝硬化患者群体中的肝癌筛查. 结果显示, 三项指标联合诊断的特异度为84.00%, 敏感度为85.57%, AUC为0.89, 其诊断效能高于三个指标单独使用. 来自齐齐哈尔第一医院的前瞻性研究发现, 在老年原发性肝细胞癌及胆管癌患者中SEPTIN9甲基化水平升高, 值得注意的是胆管癌患者SEPTIN9甲基化水平更高, 在原发性肝癌术后SEPTIN9甲基化水平显著降低[40]. 一项队列研究将SHOX2、RASSF1A、SEPTIN9、HOXA9四个基因的甲基化联合用于胆管癌的诊断,其灵敏64.74%及特异度为93.88%, AUC为0.828高于CA199(灵敏度51.28%, 特异度87.76%, AUC = 0.746)[41]. SEPTIN9甲基化与肝癌的预后也密切相关, 在一项长达630天的随访研究中, 术前SEPTIN9甲基化阳性的患者的生存率显著低于SEPTIN9甲基化阴性患者(HR = 2.343)[42]. Bannaga等[37]研究也的得出了一致的结论SEPTIN9甲基化阳性的肝细胞癌患者的生存率低于SEPTIN9甲基化阴型患者. SEPTIN9甲基化对肝癌的诊断效率不劣于传统的AFP, 联合其他指标后诊断效能能够显著提高, 在肝细胞癌诊断中逐渐展现出潜力. 在预后的预测方面目前的研究还较少, 不过现有的研究已经给我们很好的提示, 如果与其他指标结合如分子分型、病理学分型、影像学数据等, 其预测效能有望进一步提高.
我国胃癌年发病人数已超过35万人并且呈现出年轻化的趋势, 早期筛查显得尤为重要. 关于SEPTIN9甲基化在胃癌诊断中的作用的研究较少. 来自于第四军医大学的研究发现, SEPTIN9甲基化水平与年龄、T分期、N分期相关, 并且研究者将RNF180甲基化与SEPTIN9甲基化联合用于胃癌的诊断, 其特异度为0.848, 敏感度为0.622, AUC为0.804. 有趣的是在胃癌进展到Ⅳ期时, 二者联合使用诊断的敏感度进一步提高[43]. 云南省第一人民医院也将RNF180甲基化与SEPTIN9甲基化联合用于胃癌的诊断, 其总体灵敏度均达到0.607, 在Ⅱ期和Ⅲ期胃癌的敏感性分别达到0.667和0.618, 但是对早期诊断灵敏度较低, 在亚组分析中发现该组合对于胃体部肿瘤诊断的灵敏度高于幽门及胃底部肿瘤[44]. 一项回顾性研究显示, 单独使用SEPTIN9甲基化对胃癌进行诊断时其敏感度为35%, 特异度为100%, AUC为0.8153, 在联合使用SEPTIN9甲基化、CEA、CA199、CA724和CA125后敏感度灵敏度提高至66.25%, AUC为0.8222. 研究还发现脉管内见癌栓、侵及浆膜层或周围组织和存在淋巴结转移的胃癌患者术前SEPTIN9甲基化阳性率较高, 治疗后稳定和部分缓解的患者在治疗前SEPTIN9甲基化阳性率低于治疗后进展患者[45]. 目前SEPTIN9甲基化在胃癌诊断的研究较少, 多项研究均表明该指标在诊断胃癌时敏感度较低, 联合其他指标使用后可得到一定的提升.
食管癌是消化道另一种常见恶性肿瘤, 我国也是食管癌发病率最高的国家. 来自湖北省肿瘤医院的研究将SHOX2、SEPTIN9、RNF180和EPO四个基因甲基化用于联合诊断早期食管癌, 通过逻辑回归构建诊断模型, 对于不同病理类型的食管癌研究者分别进行了分析, 该模型对腺癌的灵敏度、特异度及AUC为66.67%、86.27%和0.737; 鳞状细胞癌为77.40%、85.29%和0.824; 总体的灵敏度、特异度及AUC为76.19%、86.27%和0.864, 高于已有的肿瘤标志物 SCCA、CA199和CEA. 该研究还分析了四项指标联合对于早期(Ⅰ期、Ⅱ期)食管癌的诊断效能其灵敏度及特异度分别52.63%和86.54%[46]. Zhang等[47]将SEPTIN9甲基化与突触核蛋白γ组合用于食管癌的诊断, 敏感性为71.8%, 特异性为90.3%, 并且联合诊断对高分化食管癌的灵敏度高于中低分化食管癌, 另外SEPTIN9甲基化还可以作为食管癌长期存活的预后标志. 另有研究将SEPTIN 9、TFPI 2和FHIT联合用于鉴别诊断食管癌和健康人群及良性食管疾病患者, 其ROC曲线下面积为0.925, 特异度为0.95, 敏感度为0.798. 研究者还发现该组合对早期食管癌(0期、Ⅰ期、Ⅱ期)的诊断效能更高[48]. Sun等[49]发现在食管癌Ⅲ-Ⅳ期、伴淋巴结转移患者中SEPTIN9甲基化阳性率较高; 同时SEPTIN9甲基化也与放疗敏感相关, 放疗敏感组SEPTIN9甲基化阳性率显著低于放疗不敏感组(表1). 食管癌目前缺乏特异的肿瘤标志物用于筛查和诊断, 目前SEPTIN9甲基化在食管癌的诊断中还是倾向于与其他指标相结合, 其应用价值尚需进一步探究.
| 肿瘤类型 | 指标(灵敏度, 特异度) | 参考文献 |
| 结直肠癌 | SEPTIN9(75%, 91%) vs CEA(39%, 89%) vs CA199(16%, 96%) vs CA724(18%, 82%) | [20] |
| SEPTIN9(73.3%, 81.5%) vs FIT(68.0%, 97.4%) | [22] | |
| CEA(51.0%, 75.4%) vs CA199(16.4%, 94.6%) vs FIT(66.4%, 84.6%) vs SEPTIN9(83.7%, 94.6%) vs SDC2(76.9%, 90.8%) vs BCAT1(83.7%, 93.9%) vs SEPTIN9+SDC2+BCAT1(82.7%, 96.9%) | [25] | |
| SEPTIN9+SDC2+VIM(81.8%) | [26] | |
| CEA+CA199+CA125+CA724(60.3%, 86.4%) vs FOBT(62.1%, 88.6%) vs SEPTIN9(55.2%, 97.7%) vs SDC2(73.3%, 97.7%) vs SEPTIN9+SDC2(86.2%, 95.5%) | [27] | |
| CEA(50.6%, 89.9%) vs SEPTIN9(69.5%, 88.1%) vs SEPTIN9+CEA(75.1%, 86.8%) vs SEPTIN9+LMR(82.3%, 84.6%) vs SEPTIN9+LMR+CEA(82.7%, 84.1%) | [28] | |
| SEPTIN9(61.8%, 89.6%) vs FOBT(61.4%, 70.3%) vs SEPTIN9+FOBT(84.1%, 62.2%) | [29] | |
| SEPTIN9(66.7%, 59.2%) vs IGFBP2(67.2%, 66.9%) vs DKK3(58.5%, 58.1%) vs PKM2(49.2%, 49.2%) vs SEPTIN9+IGFBP2+DKK3+PKM2(67.8%, 67.8%) vs SEPTIN9+IGFBP2+DKK3(56.6%, 73.3%) vs SEPTIN9+IGFBP2(42.6%, 87.5%) | [30] | |
| 肝癌 | SEPTIN9(82.7%, 96.0%) vs AFP(57.7%, 98.3%) vs SEPTIN9+AFP(91.3%, 87.7% ) | [38] |
| SEPTIN9(65.31%, 92.86%) vs AFP(44.24%, 89.26%) vs PIVKA-Ⅱ(62.22%, 95.27%) vs SEPTIN9+AFP+PIVKA-Ⅱ(84.00%, 85.57%) | [39] | |
| 胆管癌 | SEPTIN9(28.21%, 96.94%) vs HOXA9(51.92%, 96.94%) vs SHOX2(23.72%, 97.96 %) vs RASSF1A(29.49%, 97.96%) vs CA199(51.28%, 87.76%)SEPTIN9+HOXA9+SHOX2+RASSF1A(64.74%, 93.88%) | [41] |
| 胃癌 | SEPTIN9(40.0%, 96.0%) vs RNF180(40.0%, 96.0%) vs SEPTIN9+RNF180(62.2%, 84.8%) | [43] |
| SEPTIN9(35.00%, 100.00%) vs SEPTIN9+CEA+CA199+CA724+CA125(66.25%, 96.77%) | [45] | |
| 食管癌 | 鳞癌: SHOX2+SEPTIN9+RNF180+EPO(77.40%, 85.29%) vs SCCA(28.81%, 90.20%); 腺癌: SHOX2+SEPTIN9+RNF180+EPO(66.67%, 86.27%) vs CA199(18.18%, 87.25%) vs CEA(21.21%, 86.27%) | [46] |
| SEPTIN9(43.1%, 95.6%) vs SNCG 41.8%, 92.6%) vs SEPTIN9+SNCG(71.8%, 90.3%) | [47] | |
| SEPTIN9+TFPI2+FHIT(79.8%, 95.0%) | [48] |
作为第一个被FDA批准的单基因体液诊断试剂, SEPTIN9甲基化在结直肠癌的诊断及预后预测中起到了重要的作用. SEPTIN9甲基化检测具有其优势, 即创伤小、取样方便等特点. 不仅仅在结直肠癌中, SEPTIN9甲基化检测在其他消化道肿瘤包括胃癌、食管癌、肝癌中的作用也逐渐被发现. 与此同时研究者也尝试验证SEPTIN9甲基化在乳腺癌、宫颈癌等肿瘤诊断中的作用. 但是, 目前的研究依旧是主要关注SEPTIN9甲基化在结直肠癌诊断及预后中的作用, 对其他恶性肿瘤关注较少. 同时临床试验纳入的受试者数量较少且以单中心为主, 尚需更大规模及更多的多中心临床试验来验证临床价值.
另外, 现有的研究主要通过逻辑回归或列线图来构建诊断模型, 只是对患者进行了二元分类即关注是否患病, 在诊断时更应关注肿瘤的分期分级、预后预测需关注免疫治疗、靶向治疗等综合治疗的治疗反应, 对不同患者进行个性化诊断及预测来指导治疗方式的选择. 随着人工智能的发展, 多模态及机器学习诊断模型也不断发展. 多模态诊断模型将图像(CT、MRI等)、临床检验指标等不同模态的信息进行融合, 通过机器学习或深度学习来构建诊断模型. 如吴少聪等将超声数据、尿细胞学、临床危险因素融合构建人工智能膀胱癌多模态诊断模型[50]; 将血液中的ctDNA(GSTP1、SFRP2)甲基化与肿瘤标志物(GP73、AFP、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ)相结合的肝癌多模态诊断模型[51]. 将SEPTIN9甲基化于其他临床检验指标及影像结果结合构建多模态模型将有望提高模型的诊断效能.
SEPTIN9甲基化对除结直肠癌外的恶性肿瘤预后的预测的研究还较少, 有效地利用该指标探究其对预后的预测价值对肿瘤的治疗具有重大价值. 随着研究者不断的探索, SEPTIN9甲基化将成为临床消化系统肿瘤诊断及预后判断的重要生物学指标.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 北京市
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:郑晓梅
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