基于血清代谢组学分析益胃化瘤方颗粒剂对胃低级别上皮内瘤变的疗效

摘要

背景

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)伴低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)是胃癌前病变, 及时干预以阻断其进展至关重要. 益胃化瘤方作为临床经验方, 在改善症状方面显示出潜力, 但其系统疗效评价及作用机制尚不明确.

目的

探究益胃化瘤方颗粒剂治疗CAG伴LGIN患者的疗效, 并基于非靶向代谢组学技术分析其治疗患者的代谢物质基础和相关代谢通路.

方法

选择2023-06/2025-05于金华市中医医院就诊的CAG伴LGIN患者(n = 80)为研究对象. 根据随机数字表法, 分为治疗组(益胃化瘤方颗粒剂)和对照组(胃复春联合叶酸片), 40例/组. 采用超高效液相色谱-质谱技术测定血清代谢物, 并通过主成分分析、正交偏最小二乘法判别分析筛选组间差异代谢物. 采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评估预测效能. 基于京都基因和基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)数据库进行通路分析.

结果

与对照组相比, 治疗组总有效率更高(P<0.05). 与对照组相比, 治疗组患者治疗2个疗程后胃镜下黏膜各征象各项评分、胃黏膜病理组织学各项评分均更低, 胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)Ⅰ、PGⅡ、胃泌素-17水平均更高(P<0.05). 2组患者血清代谢物比较显示, 小肽类物质代谢及多种脂质代谢均有显著差异. ROC分析显示, N5-羟基-L-鸟氨酸、N-神经酰基-D-赤型鞘氨醇磷酸胆碱、胞苷5'-三磷酸等代谢物在2组模型中有较高预测价值. KEGG富集分析显示, 这些差异代谢物涉及脂质代谢、芳香族氨基酸合成、维生素消化和吸收、甘露糖型O-聚糖合成等代谢途径.

结论

益胃化瘤方颗粒剂治疗CAG伴LGIN疗效显著, 可改善临床病理特征, 调节血清代谢物水平. 差异代谢物涉及多条代谢通路, 且有较高预测价值, 为临床治疗及机制研究提供依据.

关键词: 代谢组学; 慢性萎缩性胃炎; 低级别上皮内瘤变; 疗效

核心提要: 基于血清非靶向代谢组学, 益胃化瘤方颗粒剂治疗慢性萎缩性胃炎伴低级别上皮内瘤变疗效显著, 优于胃复春联合叶酸方案. 其作用与改善胃黏膜病理、调节胃功能血清标志物及纠正脂质、氨基酸等多条代谢通路紊乱相关. N5-羟基-L-鸟氨酸等代谢物可作为潜在疗效生物标志物, 为中医药治疗癌前病变提供了代谢层面的机制依据.

Serum metabolomics analysis of therapeutic effect of Yiwei Hualiu Fang granules on gastric low-grade intraepithelial neoplasia

Xue-Hui Yan, Li Zhu, Xiao-Ming Zhang, Bin Hu

Xue-Hui Yan, Li Zhu, Xiao-Ming Zhang, Bin Hu, Department of Gastrointestinal Diseases, Jinhua Traditional Chinese Medicine Hospital, Jinhua 321017, Zhejiang Province, China

Supported by: 2019 Zhejiang Province Famous Traditional Chinese Medicine Inheritors Project, Zhe Traditional Chinese Medicine, No. [2019]16; Jinhua Science and Technology Bureau in 2023, No. 2023-4-129.

Corresponding author: Bin Hu, Chief Traditional Chinese Medicine Physician, Bachelor's Degree, Department of Gastrointestinal Diseases, Jinhua Traditional Chinese Medicine Hospital, No. 439 Shuangxi West Road, Jinhua 321017, Zhejiang Province, China. 408845174@qq.com

Received: August 26, 2025
Revised: October 11, 2025
Accepted: November 18, 2025
Published online: December 28, 2025

Abstract

BACKGROUND

Chronic atrophic gastritis (CAG) with low-grade intraepithelial neoplasia (LGIN) is a precancerous lesion of gastric cancer, and timely intervention is crucial to block its progression. Yiwei Hualiu Fang has shown potential in improving symptoms, but its systematic efficacy and mechanism of action are still unclear.

AIM

To evaluate the therapeutic effect of Yiwei Hualiu Fang granules on CAG with LGIN and to elucidate the associated metabolic alterations and pathways using non-targeted metabolomics.

METHODS

CAG patients with LGIN (n = 80) who visited our hospital from June 2023 to May 2025 were selected as the research subjects. Using the random number table method, the patients were divided into a treatment group (Yiwei Hualiu Fang granules) and a control group (Weifuchun combined with folic acid tablets), with 40 cases per group. Ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry technology was used to determine serum metabolites, and differential metabolites between groups were screened using principal component analysis and orthogonal partial least squares discriminant. The predictive performance of identified differential metabolites for the therapeutic effects of Yiwei Hualiu Fang granules on CAG with LGIN was evaluated using the receiver operating characteristic (ROC) curve. Pathway analysis was conducted based on the Kyoto encyclopedia of genes and genomes (KEGG) database.

RESULTS

After two treatment courses, the treatment group demonstrated a higher overall effective rate and lower scores for various signs of the gastric mucosa under gastroscopy and histopathology, as well as higher levels of pepsinogen (PG) I, PG II, and gastrin-17 (P < 0.05). Comparison of serum metabolites between the two groups of patients revealed significant differences in small peptide metabolism and various lipid metabolism pathways. ROC analysis showed that metabolites such as N5-hydroxy-L-ornitine, N-aminoacyl-D-erythrosine phosphocholine, and cytidine 5'-triphosphate had high predictive value for the therapeutic effects of Yiwei Hualiu Fang granules on CAG with LGIN. KEGG enrichment analysis revealed that these differential metabolites are involved in metabolic pathways such as lipid metabolism, aromatic amino acid synthesis, vitamin digestion and absorption, and mannosyl O-glycan synthesis.

CONCLUSION

Yiwei Hualiu Fang granules has significant therapeutic effects on CAG with LGIN, and can improve clinical pathological characteristics and regulate serum metabolite levels. Differential metabolites are involved in multiple metabolic pathways and have high predictive value, providing a basis for future clinical treatment and mechanism research of this condition.

Key Words: Metabolomics; Chronic atrophic gastritis; Low-grade intraepithelial neoplasia; Efficacy

0 引言

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)以进食后胃脘胀痛为主要临床表现, 常伴倦怠、消化道症状、反酸烧心, 具有发病率高、病程长的特点, 严重影响生存质量[1]. 若不及时干预, CAG可能进展为不完全型肠化生及异型增生, 增加癌变风险[2]. 有研究显示[3], 胃癌前病变5-10年内的癌变率可达4%-30%. 低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)即轻中度异型增生, 早期发现并干预CAG伴LGIN可有效预防癌变[4]. 目前, 西医主要采用胃黏膜保护和抑酸治疗, 虽见效快但易复发且副作用明显[5]. 在临床实践中, 胃复春被证实对延缓萎缩性胃炎癌前病变具有一定疗效[6].

中医通过辨证施治实现个体化用药, 依据病情变化调整治疗方案, 兼具安全性和疗效[7]. 中医治疗CAG伴LGIN以辨病辨证、个体化施治为核心理念[8], 将其归为"胃脘痛"、"痞满"等范畴, 遵循清热活血、益气健脾原则[9], 可显著改善症状、促进黏膜修复及控制瘤变进展. 代谢组学对疾病诊断、治疗效果评估和机制研究有重要作用, 分析血清代谢物变化可揭示生物标志物及相关代谢通路变化, 为评估治疗效果和了解生物学机制提供新视角[10]. 基于此, 本研究旨在探究益胃化瘤方颗粒剂治疗CAG伴LGIN患者的疗效, 并基于非靶向代谢组学技术分析其治疗患者的代谢物质基础和相关代谢通路, 以期为临床诊治提供参考.

1 材料和方法

1.1 材料

选择2023-06/2025-05于金华市中医医院就诊的CAG伴LGIN患者(n = 80)为研究对象. 根据计算机生成随机数字表法, 分为治疗组和对照组, 40例/组. 本研究经院医学伦理委员会审批(批件号: 2023031716).

纳入标准: (1)符合CAG伴LGIN诊断标准[11]; (2)年龄≤70岁; (3)认知正常; (4)近1 mo未接受抗炎或免疫治疗; (5)临床资料完整; (6)患者及家属均知情同意. 排除标准: (1)合并严重心肝肾疾病; (2)妊娠或哺乳期女性; (3)精神疾病; (4)过敏体质或既往中药过敏; (5)因严重并发症或不良反应等原因退出.

观察指标: 通过查询医院电子病历及问卷调查的形式收集患者的临床资料: (1)一般资料: 年龄、身体质量指数、性别、病程、幽门螺杆菌感染情况(采用尿素¹⁴C呼气试验及HUBT-01检测仪检测Hp阴阳性)、内镜下合并症状、CAG严重程度[12](固有腺体数减少介于原有腺体的1/3以下为轻度; 固有腺体数减少1/3-2/3为中度; 固有腺体数减少2/3以上, 甚至完全消失为重度); (2)治疗前后胃黏膜病理组织学评分[13]: 在电子胃镜下取胃窦、胃体、胃角3块标本, 达到黏膜肌层, 对可能或肯定存在的病灶要另取标本; 萎缩、肠化生、炎症程度按无(正常)、轻、中、重分别记为0、1、2、3分, 异型增生按无(正常)、轻、中、重分别记0、2、4、6分; (3)治疗前后采用酶联免疫吸附法检测胃泌素-17(gastrin-17, G-17)水平(正常值: 1.9-15.6 ng/L); 采用胶乳增强免疫比浊法检测胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)Ⅰ(正常值: 60-240 ng/mL)、PGⅡ(正常值: 0-15 ng/mL)水平.

1.2 方法

治疗组: 益胃化瘤方颗粒剂: 炙黄芪20 g、党参15 g、炒白术10 g、炙甘草9 g、当归10 g、陈皮10 g、升麻6 g、柴胡6 g、酒白芍10 g、三菱10 g或莪术10 g、香茶菜15 g、白花蛇舌草20 g、藤梨根20 g、马齿苋15 g、山慈菇5 g、仙鹤草30 g. 以上中药均由金华市中医医院中药房统一煎煮并制成颗粒剂, 每剂药量分装成两包. 早晚分服, 1包/次, 2次/d. 6周1个疗程, 连续服用2个疗程.

对照组: 口服胃复春(4片/次, 3次/d)联合叶酸片(5 mg/次, 3次/d), 饭后服用. 6 wk 1个疗程, 连续服用2个疗程.

治疗期间停用其他所有治疗CAG的药物; 指导患者避免进食寒凉、刺激性食物, 少食肥甘厚味, 戒烟限酒, 保持心情舒畅, 充分休息.

1.3 中医证候疗效评价

治疗前后中医证候积分[14](对患者胃脘疼痛、饱胀、痞闷、暖气4项主症, 疲乏及寐差、嘈杂、反酸4项次症进行评分, 主次症分为无、轻、中、重4个等级, 主症记0、2、4、6分, 次症记0、1、2、3分): 痊愈: 疗效指数≥95%; 显效: 70%≤疗效指数<95%; 有效: 30%≤疗效指数<70%; 无效: 疗效指数<30%. 疗效指数 = 治疗前后积分差值/治疗前积分×100%; 总有效率 = (痊愈+显效+有效例数)/总例数×100%.

1.4 液相色谱-质谱检测

主要仪器: Triple TOF-6600质谱仪(AB Sciex公司); LC20超高效液相色谱仪(日本Shimadzu公司). 空腹采集肘静脉血5 mL, 离心, 取1 mL上层血清分装于EP管, -80 ^oC保存待测. 样本解冻, 涡旋10 s, 取50 μL置于离心管. 加入20%乙腈甲醇内标提取液300 μL, 涡旋3 min, 离心, 取200 μL上清液至对应编号离心管, 置于-20 ^oC冰箱30 min. 12000 r/min离心3 min, 取180 μL上清液上机分析. 采用Waters ACQUITY UPLC HSS T3 C₁₈色谱柱(1.8 μm, 2.1 mm×100 mm), 以含0.1%甲酸的超纯水(A)和乙腈(B)为流动相, 柱温40 ^oC, 流速0.40 mL/min, 进样2 μL. 质控样本(quality control, QC)由等体积样本提取物混合制成, 体积与待测样本相同, 分析过程中每15个样本插入1个QC. QC样本中代谢物峰面积的相对标准偏差需<30%, 以确保分析过程的重复性和数据质量.

1.5 随访

随访终点为治疗2个疗程后, 对患者进行门诊或电话随访, 记录其中医证候积分、不良反应发生情况, 并在随访终点时复查胃镜及血清学指标.

统计学处理 质谱原始数据经ProteoWizard转成mzXML格式, 通过XCMS程序提取峰、保留时间对齐及校正. 经"SVR"法校正峰面积并剔除缺失率>50%的峰, 通过比对二级质谱图谱与HMDB、KEGG等公共数据库进行代谢物鉴定. 得分>0.7且碎片离子匹配度高的鉴定结果被视为高置信度鉴定, 用于后续分析.

采用单变量[差异倍数(fold change, FC)]和多变量统计分析方法[主成分分析(principal component analysis, PCA)、正交偏最小二乘法判别分析(orthogo-nal partial least squares discriminant, OPLS-DA)等]筛选差异代谢物. PCA模型评估样本整体代谢特征后, 进一步利用OPLS-DA模型筛选组间差异代谢物. 通过置换检验评估OPLS-DA模型可靠性, 筛选变量权重值(variable importance projection, VIP)>1且P<0.05的差异变量, 并结合FC值进一步筛选差异代谢物. 对P值进行了错误发现率(false discovery rate, FDR)校正, 并以FDR<0.05作为差异代谢物筛选的补充严格标准. 利用京都基因和基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)数据库分析通路.

采用SPSS 23.0软件分析数据, 符合正态分布的计量资料(mean±SD), 组间、组内比较分别采用独立样本t及配对t检验; 计数资料(%), 采用χ²检验. 采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评估预测效能. 通过SPSS 23.0软件中的二分类Logistic回归基于模型对样本的预测概率值对ROC曲线、曲线下面积(area under curve, AUC)、敏感度、特异度进行计算. 以P<0.05为差异有统计学意义. 样本量估算: 基于预试验数据, 设定α = 0.05(双尾), β = 0.20(功效 = 80%), 预计治疗组有效率为90%, 对照组为70%. 采用PASS 15软件计算, 每组需约37例, 考虑约10%的脱落率, 最终确定每组纳入40例, 总样本量为80例.

2 结果

2.1 受试者流程

本研究共评估了98例患者的资格, 其中18例不符合纳入标准或拒绝参与. 最终80例患者被随机分配至治疗组(n = 40)和对照组(n = 40). 所有随机化患者均完成了为期12 wk的治疗和随访, 并被纳入疗效和安全性分析, 见图1.

图1 受试者流程图.

2.2 2组患者的基线资料比较

2组患者的基线资料比较, 均无统计学差异(P>0.05), 见表1.

表1 组患者的基线资料比较[n(%), mean±SD].

项目	治疗组(n = 40)	对照组(n = 40)	t/χ2	P值
年龄(岁)	50.84±6.52	51.08±6.43	0.166	0.869
BMI(kg/m2)	23.13±3.07	23.40±3.16	0.388	0.699
性别			0.052	0.820
男	23(57.50)	24(60.00)
女	17(42.50)	16(40.00)
病程(月)	20.16±3.18	19.51±2.74	0.979	0.330
幽门螺杆菌感染			0.251	0.617
是	28(70.00)	30(75.00)
否	12(30.00)	10(25.00)
内镜下合并症状			0.451	0.798
胆汁反流	14(35.00)	12(30.00)
出血	8(20.00)	7(17.50)
糜烂	18(45.00)	21(52.50)
CAG严重程度			0.205	0.651
轻度	18(45.00)	16(40.00)
中度	22(55.00)	24(60.00)

2.3 2组患者的中医证候疗效及不良反应比较

与对照组相比, 治疗组患者的总有效率更高(P<0.05), 见表2. 治疗后, 2组患者复查检验指标, 均未出现肝肾功能及凝血功能异常, 治疗组出现恶心呕吐2例, 腹泻1例, 皮疹2例, 不良反应发生率12.50%; 对照组出现恶心呕吐2例, 腹痛2例, 腹泻2例, 皮疹2例, 不良反应发生率20.00%. 2组不良反应发生率比较, 差异无统计学意义(χ² = 0.827, P = 0.363).

表2 2组患者的中医证候疗效比较[n(%)].

中医证候疗效	治疗组(n = 40)	对照组(n = 40)	χ2	P值
痊愈	23(57.50)	17(42.50)
显效	9(22.50)	6(15.00)
有效	5(12.50)	7(17.50)
无效	3(7.50)	10(25.00)
总有效	37(92.50)	30(75.00)	4.501	0.034

2.4 治疗前后2组患者的胃黏膜病理组织学评分比较

治疗前, 2组患者的胃黏膜病理组织学各项评分比较, 均无统计学差异(P>0.05). 与治疗前相比, 2组患者治疗2个疗程后胃黏膜病理组织学各项评分均更低(P<0.05). 与对照组相比, 治疗组患者治疗2个疗程后胃黏膜病理组织学各项评分均更低(P<0.05), 见表3.

表3 治疗前后2组患者的胃黏膜病理组织学评分比较(mean±SD, 分).

项目	治疗前	治疗2个疗程	mean±SD	t配对	P值
萎缩
治疗组(n = 40)	2.72±0.56	1.19±0.34	1.51±0.23	14.770	<0.001
对照组(n = 40)	2.65±0.50	2.03±0.39	0.63±0.12	6.184	<0.001
t	0.590	10.268	21.454
P值	0.557	<0.001	<0.001
肠化生
治疗组(n = 40)	2.44±0.52	1.27±0.33	1.18±0.20	12.015	<0.001
对照组(n = 40)	2.57±0.55	1.96±0.38	0.62±0.17	5.771	<0.001
t	1.086	8.671	13.493
P值	0.281	<0.001	<0.001
炎症
治疗组(n = 40)	2.77±0.40	1.34±0.29	1.44±0.12	18.306	<0.001
对照组(n = 40)	2.82±0.63	2.15±0.36	0.68±0.25	5.840	<0.001
t	0.424	11.082	17.333
P值	0.673	<0.001	<0.001
异型增生
治疗组(n = 40)	5.40±0.76	2.56±0.45	2.85±0.30	20.336	<0.001
对照组(n = 40)	5.48±0.79	4.12±0.58	1.37±0.22	8.776	<0.001
t	0.462	13.440	25.161
P值	0.646	<0.001	<0.001

2.5 治疗前后2组患者的血清G-17、PGⅠ和PGⅡ水平比较

治疗前, 2组患者的PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比较, 均无统计学差异(P>0.05). 与治疗前相比, 2组患者治疗2个疗程后PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均更高(P<0.05). 与对照组相比, 治疗组患者治疗2个疗程后PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均更高(P<0.05), 见表4.

表4 治疗前后2组患者的血清G-17、PGⅠ和PGⅡ水平比较(mean±SD, ng/L).

项目	治疗前	治疗2个疗程	mean±SD	t配对	P值
PGⅠ
治疗组(n = 40)	63.76±8.37	97.34±12.50	33.59±4.11	14.118	<0.001
对照组(n = 40)	61.87±8.02	72.58±10.71	10.72±2.70	5.062	<0.001
t	1.031	9.513	29.414
P值	0.306	<0.001	<0.001
PGⅡ
治疗组(n = 40)	14.18±1.70	21.69±3.37	7.53±1.66	16.285	<0.001
对照组(n = 40)	14.45±1.77	18.33±2.51	3.89±0.75	7.990	<0.001
t	0.696	6.156	12.638
P值	0.489	<0.001	<0.001
G-17
治疗组(n = 40)	285.50±29.39	354.43±37.55	68.95±8.14	9.142	<0.001
对照组(n = 40)	288.25±30.17	328.71±34.98	40.48±4.83	5.540	<0.001
t	0.413	3.170	19.024
P值	0.681	0.002	<0.001

G-17: 胃泌素-17; PG: 胃蛋白酶原.

2.6 血清代谢组学研究

2.6.1 质控检验: 正负离子模式下QC样本总离子流(total ion chromatogram, TIC)叠加图显示, 曲线重叠性较高, 保留时间与峰强度一致, 表明质谱信号稳定、数据可靠性较高, 见图2.

图2 正和负离子模式下QC-TIC图. A: 负离子模式下QC-TIC图; B: 正离子模式下QC-TIC图.

2.6.2 主成分分析结果: PCA分析显示, 正负离子模式下, 2组患者血清代谢物呈现明显组间差异, 而组内差异较小. 同时, 所有质控样本在PCA得分图中紧密聚集, 表明整个分析过程中仪器稳定性良好, 数据质量可靠, 可用于后续分析, 见图3.

图3 正(右)负(左)离子模式下2组PCA图. PCA: 主成分分析; PC: 主成分.

2.6.3 OPLS-DA模型分析结果及模型评价: PCA能有效提取代谢物关键信息, 对弱相关变量敏感性不足. OPLS-DA采用监督式判别分析, 基于偏最小二乘回归构建代谢物-类别关系模型, 可有效区分组间差异, 见图4. 结果显示, 2组患者代谢状态差异明显, 表明益胃化瘤方颗粒剂可调节内源性物质代谢.

图4 正(右)负(左)离子模式下2组OPLS-DA图. OPLS-DA: 正交偏最小二乘法判别分析.

OPLS-DA模型行置换检验, 确保未过拟合, Q²>0.5且P<0.05是有效最佳模型. 结果显示, 正负离子模式下, 2组OPLS-DA模型的Q²分别为0.867、0.859, 且均P<0.005, 表明该模型稳定可靠, 见图5.

图5 正(右)负(左)离子模式下2组OPLS-DA模型验证图. 横坐标为R²Y、Q²值; 纵坐标为模型分类效果的频数分布. OPLS-DA: 正交偏最小二乘法判别分析.

2.6.4 2组差异代谢物分析: 采用OPLS-DA模型并结合VIP>1.0、P<0.05及FC值≥2和≤0.5筛选差异代谢物. 结果显示, 差异代谢物, 负离子模式下有40种(25种上调/15种下调), 正离子模式下有82种(36种上调/46种下调). 治疗组患者的氨基酸及其代谢物、苯及其衍生物、杂环化合物、甘油磷脂类物质代谢, 相较于对照组均明显改变, 见图6(差异倍数前20位代谢物).

图6 正(右)负(左)离子模式下2组差异代谢物条形图. 红、蓝色分别为含量上、下调.

2.6.5 ROC曲线分析: ROC曲线分析显示, N5-羟基-L-鸟氨酸、N-神经酰基-D-赤型鞘氨醇磷酸胆碱、胞苷5'-三磷酸等代谢物在2组模型中有较高预测效能, 均具有良好的AUC, 分别为0.971(95%CI: 0.942-0.997)、0.931(95%CI: 0.879-0.984)、0.910(95%CI: 0.855-0.973); 敏感度分别为93.3%、92.7%、90.1%; 特异度分别为85.3%、76.5%、76.8%, 见图7.

图7 N5-羟基-L-鸟氨酸、N-神经酰基-D-赤型鞘氨醇磷酸胆碱、胞苷5'-三磷酸的ROC曲线. ROC: 受试者工作特征.

2.6.6 2组差异代谢物的代谢通路分析: KEGG富集分析显示, 与对照组相比, 治疗组患者的脂质代谢、芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)合成、维生素消化和吸收、甘露糖型O-聚糖合成等代谢通路明显改变, 见图8.

图8 正(右)负(左)离子模式下差异代谢物的KEGG富集分析. 横坐标表示富集因子(差异代谢物个数/代谢物总数), 反映富集程度; 纵坐标表示按P值排序的通路名称, 颜色越红和点大小分别代表富集显著性和差异代谢物个数. KEGG: 京都基因和基因组百科全书.

3 讨论

CAG伴肠化生或异型增生是重要癌前病变, 癌变风险较高[15]. LGIN以轻中度异型增生为特征, 是逆转胃癌前病变进展的关键干预期[16]. 因此, 临床需采用有效干预措施逆转LGIN, 预防CAG伴LGIN进展, 以改善预后.

西药治疗CAG伴LGIN主要采用抑酸护胃等对症疗法, 虽短期有效, 但长期使用不良反应较多且疗效有限[17]. 中医凭借标本兼治和安全性优势, 在脾胃病治疗中疗效显著[18]. 且中医通过分期分型辨证施治, 能有效预防、阻断疾病进展. 基于此, 本研究采用益胃化瘤方颗粒剂进行治疗, 并选择临床常用的胃复春联合叶酸方案作为阳性对照, 以评估益胃化瘤方相对于现有标准治疗的相对疗效与优势, 结果显示, 治疗组相较于对照组, 其总有效率更高, 且治疗2个疗程后胃镜下黏膜各征象各项评分、胃黏膜病理组织学各项评分均更低, PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均更高. 表明益胃化瘤方颗粒剂能显著改善CAG伴LGIN患者的临床症状和胃镜下黏膜表现, 并有效修复胃黏膜病理损伤, 调节胃功能相关血清标志物水平. 这可能是由于, 方中炙黄芪、党参等补气健脾药物可增强胃黏膜屏障功能, 促进黏膜修复; 当归、酒白芍等活血化瘀成分可改善胃黏膜微循环, 抑制异型增生; 三棱、莪术等破血消癥药物可能通过调控细胞增殖与凋亡平衡抑制瘤变进展; 而白花蛇舌草、藤梨根等清热解毒药物可能具有抗肿瘤、抗炎双重作用.

代谢组学技术可系统解析疾病代谢机制, 通过识别特征性代谢物及通路, 为靶点治疗和生物标志物发现提供依据[19]. 本研究发现, 2组患者血清代谢物比较显示, 小肽类物质代谢及多种脂质代谢均有显著差异. 这些代谢物的改变与益胃化瘤方的中药药性及组分密切相关. 首先, 方中炙黄芪、党参、炒白术等健脾益气之品, 可能通过改善机体整体代谢状态, 纠正能量代谢和脂质代谢紊乱; 其次, 当归、酒白芍、三棱、莪术等活血化瘀、破血消癥药物, 其功效正对应于改善微循环、抑制异常增生, 本研究发现的鞘脂代谢(如N-神经酰基-D-赤型鞘氨醇磷酸胆碱)和核苷酸代谢(如胞苷5'-三磷酸)紊乱的调节, 可能是其发挥抗瘤作用的代谢基础. 此外, 白花蛇舌草、藤梨根等清热解毒药具有抗炎、抗肿瘤活性, 其作用可能通过调节氨基酸代谢(如N5-羟基-L-鸟氨酸相关的谷氨酰胺代谢)和减轻氧化应激来实现. 因此, 差异代谢物不仅反映了CAG伴LGIN的疾病病理状态, 也较好地体现了益胃化瘤方"益气健脾、活血化瘀、清热解毒"治则下的多靶点、整体调节作用特点, 具有充分的代表性. 本研究还发现, N5-羟基-L-鸟氨酸、N-神经酰基-D-赤型鞘氨醇磷酸胆碱、胞苷5'-三磷酸等代谢物在2组模型中有较高预测价值. 提示这些代谢物可作为益胃化瘤方疗效评估的潜在生物标志物, 反映肿瘤抑制相关代谢通路的激活状态. 其中, N5-羟基-L-鸟氨酸作为鸟氨酸循环中间产物, 其水平升高可能反映方剂通过增强抗氧化能力(如谷胱甘肽合成)减轻胃黏膜氧化应激损伤[20]; N-神经酰基-D-赤型鞘氨醇磷酸胆碱作为鞘脂代谢关键分子, 可能通过调节细胞凋亡与自噬平衡抑制异型增生[21]; 胞苷5'-三磷酸作为核酸合成前体, 其上调可能提示方剂促进了胃黏膜细胞的正常增殖与分化[22]. 此外, 本研究中, KEGG富集分析显示, 这些差异代谢物涉及脂质代谢、芳香族氨基酸合成、维生素消化和吸收、甘露糖型O-聚糖合成等代谢途径. 表明益胃化瘤方颗粒剂可能通过多靶点协同作用, 纠正LGIN患者多条代谢通路的紊乱, 从而发挥逆转癌前病变的综合效应. 其中, 脂质代谢通路异常与胃黏膜炎症及肿瘤发生密切相关[23], 方剂可能通过下调促炎脂质(如溶血磷脂酰胆碱)和上调抗炎脂质(如磷脂酰乙醇胺)改善微环境; 苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸代谢通路参与免疫调节和神经递质合成, 其改善可能通过调节Th17/Treg平衡抑制异常免疫应答[24]; 维生素消化吸收通路富集提示方剂可能通过增强营养吸收(如维生素B12、叶酸)促进胃黏膜修复; 而甘露糖型O-聚糖生物合成通路涉及细胞间黏附和信号识别, 其调控可能通过抑制肿瘤细胞侵袭转移能力发挥抗瘤作用[25].

4 结论

综上所述, 益胃化瘤方颗粒剂治疗CAG伴LGIN疗效显著, 可改善临床病理特征, 调节血清代谢物水平. 差异代谢物涉及多条代谢通路, 且有较高预测价值. 这不仅为该经验方的临床应用提供了科学依据, 更将中医药防治胃癌前病变的研究推向了一个新的高度-即从传统的症状改善深入到系统生物学层面的代谢调控机制阐释. 但本研究存在一定局限性: (1)纳入样本量较少, 且观察周期仅2个疗程, 可能无法充分反映长期疗效及疾病复发情况, 未来需扩大样本量并延长随访时间, 特别是在治疗结束后设置停药观察期, 以验证其远期疗效及安全性; (2)采用非靶向代谢组学技术, 虽能全面筛查差异代谢物, 但无法对特定代谢通路进行精准定量分析, 未来需结合靶向代谢组学及多组学联合分析, 深入探究其作用靶点及信号网络.

文章亮点

实验背景

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)伴低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)是胃癌前病变, 其早期诊断与有效干预是阻断胃癌发生的关键. 当前, 西医治疗方案存在复发率高、副作用明显等局限, 而中医药在辨证论治此病方面虽展现出独特优势与潜力, 但其系统性的疗效评价与作用机制, 特别是从现代生物医学角度阐释其多靶点调节作用的物质基础与通路尚不清晰, 制约了其临床的广泛应用与发展.

实验动机

本研究利用代谢组学, 科学评估临床经验方"益胃化瘤方颗粒剂"治疗CAG伴LGIN的疗效, 并探究其发挥治疗作用的内在代谢调控机制, 旨在为临床诊治提供新思路.

实验目标

客观评价益胃化瘤方对比胃复春联合叶酸方案的临床疗效与安全性; 基于超高效液相色谱-质谱联用技术, 分析益胃化瘤方干预后患者的血清代谢谱动态变化; 筛选与疗效相关的关键差异代谢物及潜在生物标志物; 揭示该方调控的核心代谢通路.

实验方法

选择2023-06/2025-05于金华市中医医院就诊的CAG伴LGIN患者(n = 80)为研究对象, 根据随机数字表法, 分为治疗组(n = 40)和对照组(n = 40). 治疗组给予益胃化瘤方颗粒剂, 对照组给予胃复春联合叶酸片. 采用超高效液相色谱-质谱技术测定血清代谢物, 并通过主成分分析、正交偏最小二乘法判别分析筛选组间差异代谢物. 采用受试者工作特征曲线评估预测效能. 基于京都基因和基因组百科全书数据库分析通路.

实验结果

与对照组相比, 治疗组总有效率更高(P<0.05). 与对照组相比, 治疗组患者治疗2个疗程后胃镜下黏膜各征象各项评分、胃黏膜病理组织学各项评分均更低, 胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)Ⅰ、PGⅡ、胃泌素-17水平均更高(P<0.05). 2组患者小肽类物质代谢及多种脂质代谢均有显著差异. 在2组模型中, N5-羟基-L-鸟氨酸、N-神经酰基-D-赤型鞘氨醇磷酸胆碱、胞苷5'-三磷酸等代谢物均有较高预测价值. 这些差异代谢物涉及脂质代谢、芳香族氨基酸合成、维生素消化和吸收、甘露糖型O-聚糖合成等代谢途径.

实验结论

益胃化瘤方颗粒剂治疗CAG伴LGIN疗效显著, 可改善临床病理特征, 调节血清代谢物水平. 差异代谢物涉及多条代谢通路, 且有较高预测价值.

展望前景

本研究基于血清代谢组学分析益胃化瘤方治疗CAG伴LGIN的疗效及内在代谢调控机制, 以期为临床治疗提供新思路.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

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C级 (良好): C, C, C, C, C

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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁

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