修回日期: 2026-06-12
接受日期: 2026-07-02
在线出版日期: 2026-07-28
肝癌、结直肠癌等消化系恶性肿瘤发病率与病死率居高不下, 传统免疫治疗疗效有限. 以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)为靶点的免疫检查点抑制剂, 是实体瘤的重要治疗手段. 然而, 传统单克隆抗体存在疗效-毒性失衡、实体瘤穿透能力不足等问题. 纳米抗体(包括骆驼源重链抗体的单可变与鲨源VNAR结构)具备分子量小、稳定性高、免疫原性低、易于工程化改造等优势, 为优化CTLA-4靶向治疗提供了新方向. 本文系统综述CTLA-4靶向纳米抗体的工程化优化策略, 及其在肝细胞癌、结直肠癌等消化系实体瘤中的研究进展, 分析临床转化的关键瓶颈, 并展望未来发展方向.
核心提要: 纳米抗体(包括骆驼源重链抗体的单可变与鲨源VNAR结构)具备分子量小、稳定性高、免疫原性低、易于工程化改造等优势, 为优化细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)靶向治疗提供了新方向. 本文系统综述CTLA-4靶向纳米抗体的工程化优化策略, 及其在肝细胞癌、结直肠癌等消化系实体瘤中的研究进展, 分析临床转化的关键瓶颈, 并展望未来发展方向.
引文著录: 陈智敏, 江梦捷, 刘爱群. CTLA-4纳米抗体在消化系统肿瘤免疫治疗中的研究进展与优化策略. 世界华人消化杂志 2026; 34(7): 548-554
Revised: June 12, 2026
Accepted: July 2, 2026
Published online: July 28, 2026
The incidence and mortality of gastrointestinal malignancies including liver cancer and colorectal cancer remain persistently high, while conventional immunotherapies have demonstrated limited clinical efficacy. Immune checkpoint inhibitors targeting cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) represent a major therapeutic approach for solid tumors. However, conventional monoclonal antibodies are hampered by an unfavorable imbalance between efficacy and toxicity, as well as inadequate tumor tissue penetration. Nanobodies-derived from camelid heavy-chain variable domains and shark VNAR domains-offer distinct advantages, including low molecular weight, high stability, low immunogenicity, and favorable engineering flexibility, thereby providing a novel strategy for CTLA-4-targeted therapy. This review systematically summarizes the engineering optimization of CTLA-4-targeted nanobodies and their research progress in gastrointestinal solid tumors, with a particular focus on hepatocellular carcinoma and colorectal cancer. Furthermore, we analyze the core bottlenecks in clinical translation and discuss future research directions to facilitate the development of this promising therapeutic modality.
- Citation: Chen ZM, Jiang MJ, Liu AQ. CTLA-4 targeted nanobodies in immunotherapy of digestive system solid tumors: A review of research progress and optimization strategies. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2026; 34(7): 548-554
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v34/i7/548.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v34.i7.548
核心提要: 纳米抗体(包括骆驼源重链抗体的单可变与鲨源VNAR结构)具备分子量小、稳定性高、免疫原性低、易于工程化改造等优势, 为优化细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)靶向治疗提供了新方向. 本文系统综述CTLA-4靶向纳米抗体的工程化优化策略, 及其在肝细胞癌、结直肠癌等消化系实体瘤中的研究进展, 分析临床转化的关键瓶颈, 并展望未来发展方向.
消化系肿瘤中, 肝癌与结直肠癌的发病率和病死率常年居高不下[1,2]. 免疫治疗显著改善了实体瘤的治疗效果, 其中程序性细胞死亡蛋白1(programmed death 1, PD-1)/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)联合方案已成为晚期实体瘤的标准治疗[1,3]. 然而, 传统CTLA-4单抗仍难以实现疗效与安全性的平衡[4]. CTLA-4通过结合B7配体负向调控T细胞活化, 而肿瘤微环境中调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)高表达CTLA-4, 是介导免疫抑制的关键环节. 这一机制导致传统CTLA-4单抗的安全性问题突出, 无论单药还是联合应用, 均存在不同程度的免疫相关不良事件风险, 高等级治疗相关不良事件发生率仍较高[1,4]. 此外, 免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)分子量大、实体瘤穿透能力弱的缺陷直接制约了治疗效果, 联合治疗虽能提升疗效但毒性显著升高, 临床亟需更安全有效的新策略.
针对这一困境, 纳米抗体为解决上述难题提供了可行路径, 其分子量约15 kDa, 具备出色的肿瘤穿透能力、高稳定性、低免疫原性, 且便于工程化改造[5,6]. 研究显示, 抗CTLA-4纳米抗体H11(不含Fc段)通过阻断CTLA-4与B7结合即可产生强效抗肿瘤效应, 其与HSA融合构建的H11-HLE在延长半衰期的同时保持疗效, 体内疗效优于鼠源单抗[7]; 另一项研究中[8], 纳米抗体16(nanobody16, Nb16)-Fc融合蛋白通过FcγR依赖途径高效清除肿瘤局部Treg, 在结肠癌模型中疗效优于经典单抗9H10. 针对天然纳米抗体半衰期较短的问题, Fc段或HSA融合改造均可有效延长其体内循环时间[9].
基于此, 本文系统梳理CTLA-4靶向纳米抗体的研发基础与工程化优化策略, 总结其在消化系实体瘤中的应用进展, 分析临床转化瓶颈, 并对未来发展方向进行展望.
CTLA-4靶向治疗始于2011年获批的伊匹木单抗, 作为首个免疫检查点抑制剂, 其成功开启了肿瘤免疫治疗时代[10]. 随后, 曲美木单抗因与伊匹木单抗作用表位相近、亲和力相当, 进一步验证了CTLA-4作为治疗靶点的临床价值[11].
然而传统CTLA-4单抗的核心问题是疗效与毒性难以兼顾[12]. 这类抗体可通过全身性清除Treg及阻断CTLA-4/B7通路发挥抗肿瘤作用, 但易破坏外周免疫稳态, 进而引发结肠炎、垂体炎等严重免疫相关不良事件[12,13]. 在肝细胞癌及结直肠癌中, 传统CTLA-4单抗单药或联合PD-1抑制剂的治疗效果均有限, 且伴随较高的高等级不良事件发生率[1,4].
为克服传统抗体的固有缺陷, 新一代CTLA-4靶向药物逐渐向肿瘤微环境选择性激活方向发展. 例如, pH敏感型单抗Gotistobart仅在肿瘤酸性微环境中激活, 联合PD-1单抗在PD-1耐药实体瘤中展现出更好疗效与更低毒性[14]; 清华大学开发的ProCTLA-4前体抗体, 则借助基质金属蛋白酶响应肽实现肿瘤部位特异性激活[15].
在双特异性抗体领域, PD-1/CTLA-4双抗QL1706可协同阻断双靶点以提升治疗效果[16]; PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046联合仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌已进入Ⅱ期临床, 该研究证实该方案在东亚人群中具有更优的安全性与有效性[17]. 此外, 临床前研究还提示[18], PD-1/CTLA-4双特异性抗体的抗肿瘤活性, 与抗体亚型的Fc效应功能密切相关.
值得注意的是, 上述新一代药物仍以传统IgG抗体为骨架(分子量约150 kDa), 因此虽在安全性和有效性上较传统单抗有明显提升, 但实体瘤组织穿透能力不足的问题并未得到根本改善, 尤其在消化系肿瘤致密基质中这一缺陷更为突出. 因此, 仍需进一步探索更优的分子设计策略[19].
纳米抗体来源于骆驼科重链抗体的单可变(variable heavy chain domain, VHH), 另有鲨源纳米抗体(基于鲨鱼IgNAR的可变区VNAR结构), 二者与传统IgG单克隆抗体在结构、药代动力学及临床应用上存在显著差异. 传统IgG单抗为重链加轻链组成的四聚体结构, 分子量约150 kDa, 天然具备抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)和补体依赖的细胞毒性作用(complement-dependent cytotoxicity, CDC)等Fc效应功能, 体内半衰期约21 d, 依赖FcRn循环维持, 但由于分子量大, 难以穿透消化系肿瘤的致密间质, 仅能富集于肿瘤血管周围; 且早期鼠源抗体免疫原性高, 人源化后仍有残留风险, 生产需依赖真核表达系统, 成本高、周期长, 多特异性分子构建难度大[5,20].
相比之下, 纳米抗体仅由单一重链可变区构成, 分子量约15 kDa, 仅为传统IgG的1/10. 其天然缺失Fc段, 无固有免疫效应功能, 静脉半衰期约1-2 h(肾清除), 但可通过Fc融合、HSA 融合等方式显著延长[9]. 凭借小分子尺寸, 纳米抗体在消化系肿瘤致密基质中的深部穿透效率显著优于传统IgG, 能够到达肿瘤血管周围以外的深层区域[5,19]. 此外, 纳米抗体可耐受极端pH与高温, 经人源化改造后免疫原性极低; 其生产可采用大肠杆菌原核系统, 成本低、产量高; 且模块化单域结构可通过柔性接头与Fc段、细胞因子等任意融合, 快速构建多功能及双/多特异性分子, 工程化改造灵活性远高于传统单抗[5,20].
正是依托纳米抗体的这些独特结构优势, 研究者已围绕抗CTLA-4纳米抗体开展了系列筛选与构建研究[21], 并将该技术拓展至其他免疫检查点的发现与靶向(如NK细胞上的CLEC12B)[22].
目前, 噬菌体展示是抗CTLA-4纳米抗体的主流筛选技术, 其中合成/半合成文库可实现超高库容筛选, 为高效获得特异性纳米抗体提供了保障. 国内团队已建立了成熟的纳米抗体噬菌体展示文库, 筛选效率较传统方法提升3倍以上[5,20,23].
例如, Li等[8]通过噬菌体展示获得Nb16, 该抗体可有效阻断CTLA-4与B7配体结合; 经IgG1 Fc段融合构建Nb16-Fc后, 其在体外可增强CD8+ T细胞活化与肝癌细胞杀伤, 在体内也能有效抑制肿瘤生长. 这些筛选获得的纳米抗体为后续工程化优化提供了理想的分子模板.
总体而言, 肿瘤微环境中的Treg是抑制抗肿瘤免疫的关键障碍, 通过抗CTLA-4治疗靶向清除或抑制Treg功能, 已成为新一代免疫治疗的核心策略[12].
CTLA-4纳米抗体主要通过两条协同通路发挥抗肿瘤作用: Fc依赖型通路经FcγR途径清除肿瘤局部Treg并诱导肿瘤相关高内皮微静脉(tumor-associated high endothelial venules, TA-HEVs)形成, 推动"冷肿瘤"向"热肿瘤"转化[24]; Fc非依赖型通路则直接阻断CTLA-4与B7配体的结合, 恢复T细胞活化能力. 由于多数消化系肿瘤属于免疫"冷肿瘤", Fc依赖型策略在临床转化中具有独特优势.
针对天然纳米抗体半衰期较短的问题, 目前常用的延长策略包括Fc融合、HSA结合域融合与PEG修饰, 其中Fc融合应用最为广泛[25]. Fc融合不仅可借助FcRn循环延长纳米抗体的半衰期, 还能重建ADCC、CDC等效应功能; 但需要注意的是, 其抗肿瘤与Treg清除效果高度依赖FcγR的激活程度, 因此只有精准调控FcγR亲和力, 才能更好地平衡疗效与安全性. 这一结论在PD-1/CTLA-4双特异性抗体开发中也得到了验证: 具有Fc效应功能的IgG1亚型可有效清除肿瘤浸润Treg, 而无Fc效应功能的亚型则无法实现[24]. Nb16-Fc、KN046等Fc融合分子虽能显著提升抗肿瘤效果, 但分子增大会削弱其组织穿透能力, 因此对于优先考虑组织穿透能力的场景, 可改用HSA融合作为替代方案[9]. 同时, CTLA-4抗体诱导TA-HEVs形成完全依赖Fc功能, 过度增强Fc效应反而会降低抗肿瘤免疫作用[26,27], 这也为Fc融合改造提供了重要的优化依据. 另一方面, 缺失Fc的H11纳米抗体仅依靠阻断CTLA-4即可产生强效抗肿瘤效应, H11-HLE(与HSA融合)在延长半衰期的同时保持亲和力, 体内疗效优于鼠源单抗, 为Fc非依赖型策略提供了参考[7].
为进一步提升纳米抗体的靶向性与疗效, 纳米载体递送系统的优化成为重要方向. 纳米载体可实现纳米抗体的靶向递送与可控释放, 常用材料包括脂质体、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、金属有机框架等[25,28,29]. 氧化石墨烯等二维纳米材料则可联合光热治疗, 实现诊疗一体化[28]. 已报道的递送系统涵盖脂质体、聚合物囊泡、免疫毒素、胶束、白蛋白纳米粒及纳米抗体偶联药物(nanobody-drug conjugate, NDC)等[25,30]. 此外, 多种功能化修饰策略可进一步提升靶向效率: 例如, 基因工程益生菌可实现抗PD-L1/CTLA-4纳米抗体的瘤内靶向递送[25,31], TCR样纳米抗体可与免疫检查点纳米抗体联合使用以提升治疗针对性; 抗EGFR纳米抗体经DNP修饰后可间接恢复Fc效应功能[31]. 另外, 通过抗PD-L1 VHH偶联物, 还可将STING激动剂靶向递送至肿瘤微环境, 进一步增强免疫治疗效果[32].
除递送系统优化外, 将纳米抗体与效应分子(如细胞因子、细胞毒性药物或其他抗体模块)直接融合, 构建多功能融合蛋白, 是提升抗CTLA-4纳米抗体疗效的另一重要方向.
抗CTLA-4纳米抗体可与IL-12等细胞因子或肿瘤靶向模块融合, 构建双功能分子或双特异性T细胞衔接器, 其中PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体(基于VHH结构, 即纳米抗体)是当前具有重要转化前景的方向之一, 其可实现双靶点协同阻断并降低全身毒性, 疗效显著优于传统单抗联合方案[17,30,33]. 同时, NDC兼具靶向递送与诊疗一体化功能, 已成为下一代研发重点[34-36]; 通过偶联细胞毒性药物构建抗体药物偶联物, 可进一步增强抗肿瘤效果[35,36]. 目前, SortaseA、点击化学反应、马来酰亚胺偶联及巯基偶联等策略, 均可实现纳米抗体与效应分子的高效连接[36], 为功能融合蛋白的构建提供了技术支撑.
肝细胞癌的免疫抑制微环境显著, 传统免疫检查点抑制剂单药治疗效果有限[37]. 在此背景下, CTLA-4靶向纳米抗体展现出良好的应用潜力, 临床前研究显示, 其可增强CD8+ T细胞浸润、逆转免疫抑制微环境, 进而显著抑制肿瘤生长[38]; 其中Nb16-IL12融合蛋白、Nb36联合树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞等策略均显示出协同增效潜力[39,40]. 同时, 纳米抗体作为CAR-T或CAR-NK细胞的抗原识别域, 可降低蛋白聚集与免疫原性风险, 同时提升实体瘤穿透能力[41,42]. 而基于纳米抗体改造的CAR-NK细胞兼具 NK 细胞毒性与靶向特异性, 且细胞因子释放综合征风险低, 可实现异体使用[42], 进一步拓展了其临床应用场景.
结直肠癌中多数为微卫星稳定型, 这类肿瘤属于典型的免疫"冷肿瘤", 缺乏有效T细胞浸润, 对传统免疫检查点抑制剂的响应性较差, 成为临床治疗的难点[31]. 深入研究发现[24,43], 该类型结直肠癌免疫耐药的关键机制包括TA-HEVs结构缺乏导致T细胞浸润不足, 以及Ⅰ型干扰素通路受抑; 而激活干扰素基因刺激蛋白通路能够重塑免疫微环境、增加效应淋巴细胞浸润, 进而提升CTLA-4/PD-1联合免疫治疗的效果[32]. 此外, 肿瘤相关成纤维细胞分泌的胶原纤维形成物理屏障, 阻碍抗体和T细胞进入肿瘤实质, 纳米抗体凭借15 kDa的小分子优势, 可通过胶原纤维间隙穿透至肿瘤深部, 而传统IgG抗体(150 kDa)大多被阻挡在肿瘤基质外围, 这也是纳米抗体在该类肿瘤中疗效更优的重要结构基础.
针对上述耐药机制, Fc段工程化改造成为重要优化方向. 2025年Blanchard等[24]研究发现, 经Fc优化的抗CTLA-4抗体能够有效诱导TA-HEVs形成, 将冷肿瘤转变为热肿瘤; 在人源化模型中, Fc优化的伊匹木单抗联合PD-1抑制剂可显著抑制该类型肿瘤生长. 在纳米抗体领域, 全人源抗CTLA-4重链抗体HBM4003(具备纳米抗体核心特性)经Fc优化后, 肿瘤局部Treg清除能力显著增强, 其临床研究在难治性实体瘤中展现出良好的抗肿瘤活性与安全性[21]; 同时临床前研究也证实, Fc优化型抗CTLA-4纳米抗体同样可诱导TA-HEVs生成、促进T细胞浸润[24], 为该类型结直肠癌的治疗提供了新希望.
4.3.1 胰腺癌: 胰腺导管腺癌恶性程度高、整体预后极差, 临床一线化疗疗效有限且伴随明显的毒副作用, 因此亟需新的治疗策略. 研究证实[44,45], 同时靶向PD-L1与CXCR4的双特异性纳米抗体可协同阻断两条关键信号通路, 其能够抑制胰腺星状细胞分泌CXCL12, 并下调α-SMA表达与PI3K/AKT通路活化, 进而抑制肿瘤相关成纤维细胞激活、重塑免疫微环境、增强效应T细胞功能. 在人胰腺癌异种移植模型中, 该抗体可显著抑制肿瘤生长, 其作用机制与抑制血管生成、促进免疫细胞浸润密切相关. 基于上述结果, 双靶点纳米抗体联合化疗在胰腺癌中展现出显著的协同治疗潜力, 有望为难治性消化系肿瘤提供新的治疗思路与策略.
4.3.2 胃癌: 突破免疫抑制微环境: 胃癌是我国发病率与病死率均位居前列的消化系肿瘤, 其肿瘤微环境以Treg细胞高浸润、M2型巨噬细胞极化及细胞外基质致密为特征, 传统CTLA-4单抗单药响应率有限, 联合PD-1抑制剂虽能提升疗效但免疫相关不良事件发生率较高[46]. 纳米抗体凭借高穿透性与低毒性优势, 为胃癌免疫治疗提供了新策略[5]. 利用噬菌体展示等筛选技术已获得多株抗CTLA-4纳米抗体, 其中经IgG1 Fc融合后的候选分子在人胃癌异种移植模型中可显著清除肿瘤浸润Treg, 使CD8+/Treg比值大幅提升, 肿瘤生长受到明显抑制, 且未观察到明显的结肠炎等免疫相关毒性[8]. 此外, NDC在胃癌中也显示出转化潜力: 抗CTLA-4纳米抗体与微管抑制剂偶联后, 可通过CTLA-4介导的内吞作用将药物精准递送至肿瘤局部Treg细胞, 实现靶向清除免疫抑制细胞的同时避免对正常T细胞的损伤[30,47]. 目前, 国内已有多项CTLA-4靶向纳米抗体联合化疗治疗晚期胃癌的临床前研究正在推进中.
目前, 抗 CTLA-4 纳米抗体主要来源于骆驼源(VHH结构)和鲨源(VNAR 结构)两类, 二者均需进一步完善人源化改造以降低免疫原性, 但人源化改造过程中可能会影响抗体的亲和力与稳定性[20]. 其中骆驼源VHH需通过CDR移植、框架区重塑等经典方法完成人源化, 部分改造后抗体亲和力可能下降[48]; 而鲨源VNAR因天然序列与人源抗体框架区同源性较高, 改造后免疫原性更低且亲和力保留率可达85%以上, 在实体瘤中还展现出更优的稳定性与组织穿透潜力[49,50], 这也为CTLA-4纳米抗体的人源化改造提供了新的技术路径[51]. 针对这一问题, 近年来计算机辅助分子设计技术已被广泛应用, 通过同源建模和分子动力学模拟预测人源化突变对抗体结构的影响, 可有效维持改造后抗体的亲和力; 此外, 全人源纳米抗体文库筛选技术的发展, 也为直接获得无免疫原性的全人源抗体提供了新路径[19,20].
同时, 目前Fc优化型纳米抗体多处于临床前阶段, 其人体药代动力学、长期安全性及疗效, 尤其是多特异性分子的体内代谢与毒性, 仍需大样本临床试验验证[17,21]; 不过值得肯定的是, 已发表临床前研究显示, 抗CTLA-4纳米抗体整体安全性良好, 全球已有多款进入临床研究[17,21]. 此外, 抗CTLA-4抗体的Fc效应功能存在严格剂量窗口, 过度增强可能导致TA-HEVs非特异性清除, 反而削弱抗肿瘤免疫, 因此Fc段精准优化是核心技术难题[24,27]; 目前, 通过Fc段定点突变(如S239D/I332E突变增强FcγRⅢa亲和力, L234A/L235A突变减弱Fc效应)和糖基化改造(如去除岩藻糖增强ADCC效应), 可实现Fc效应功能的精准调控, 已有多项临床前研究证实该策略可显著降低全身毒性[24,52].
PD-L1/CTLA-4双特异性纳米抗体仍存在外周脱靶激活风险, 需进一步优化分子结构以提升靶向选择性[30]. 借鉴新一代CTLA-4前体抗体技术, 在双特异性分子中引入基质金属蛋白酶响应肽, 使其仅在肿瘤微环境中被特异性切割激活, 可有效避免外周脱靶毒性, 这一策略在临床前模型中显示出良好前景[12]. 另外, 免疫检查点抑制剂再治疗后存在免疫相关不良事件复发的可能, 结肠炎、肝炎、肺炎等复发风险相对更高, 这提示在纳米抗体临床研究中, 应针对高风险不良事件类型建立差异化管理策略[53], 保障临床应用的安全性. 免疫检查点抑制剂治疗还可能引发肿瘤超进展现象, 相关机制仍在深入研究中, 因此纳米抗体临床转化过程中亦需关注这一问题并探索相关预测标志物[51].
近年来, 针对CTLA-4靶点的免疫治疗在消化系统肿瘤中展现出良好的应用潜力, 而纳米抗体(含骆驼源VHH、鲨源VNAR)凭借其独特优势, 为解决传统CTLA-4单抗疗效-毒性失衡、实体瘤穿透不足的缺陷提供了有效路径. 目前, CTLA-4靶向纳米抗体已在肝细胞癌、结直肠癌、胃癌及胰腺癌等多种消化系肿瘤中证实了其抗肿瘤活性, 多项研究进入临床转化阶段. 然而, 如何进一步提升不同来源纳米抗体的亲和力、稳定性与组织特异性, 优化人源化改造技术, 同时简化递送体系、降低脱靶免疫毒性, 仍是目前亟待解决的关键问题. 因此, 后续研究可围绕抗体分子优化、靶向递送系统设计以及临床转化路径三个方面展开, 以期为实体肿瘤的免疫治疗提供更为高效、安全的新策略.
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学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 广西壮族自治区
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁