不确定期慢性HBV感染的研究进展

摘要

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是全球重大公共卫生问题, 传统自然史分期包括免疫耐受期、免疫活动期、免疫控制期和再活动期. 然而, 临床存在部分核心检测指标无法契合现有指南分期标准的特殊人群, 即不确定期(亦称"灰区")慢性HBV感染患者. 本文综述了不确定期慢性HBV感染的研究进展, 重点阐述其临床特征、肝脏显著组织学改变风险、肝细胞癌发生风险及相关危险因素; 总结了下调丙氨酸氨基转移酶正常值上限对提升分期精准度的作用, 以及抗病毒治疗在降低疾病进展风险中的临床价值. 现有证据表明, 不确定期患者占比高, 潜在肝损伤风险突出, 及时识别高危个体并启动抗病毒治疗可显著改善预后, 弱化分期、简化诊疗流程已成为临床共识.

关键词: 慢性乙型肝炎病毒感染; 不确定期/灰区; 丙氨酸氨基转移酶; 肝细胞癌; 抗病毒治疗

核心提要: 不确定期在慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染患者中临床占比极高, 约半数不确定期患者合并肝脏显著组织学改变, 疾病进展及肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)发生风险显著升高. 对高危不确定期患者及时启动抗病毒治疗, 可有效降HCC及肝硬化发生风险. 未来, 依托新型生物标志物与评分模型精准识别高危人群, 构建更优化的分层管理策略, 将成为慢性HBV感染防治领域的重要研究方向.

Progress in understanding the indeterminate phase of chronic HBV infection

Fu-Kui Zhang

Fu-Kui Zhang, Department of Gastroenterology, BenQ Medical Center, The Affiliated BenQ Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210019, Jiangsu Province, China

Corresponding author: Fu-Kui Zhang, PhD, Chief Physician, Department of Gastroenterology, BenQ Medical Center, The Affiliated BenQ Hospital of Nanjing Medical University, No. 71 Hexi Street, Nanjing 210019, Jiangsu Province, China. frankliver@163.com

Received: March 5, 2026
Revised: April 13, 2026
Accepted: April 24, 2026
Published online: April 28, 2026

Abstract

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major global public health concern. Its traditional natural history is classified into four phases: Immune tolerance phase, immune active phase, immune control phase, and reactivation phase. However, in clinical practice, a distinct group of patients does not meet the staging criteria defined by current guidelines-these patients are considered to have indeterminate phase chronic HBV infection (also referred to as the "grey zone"). This article reviews the research progress on indeterminate phase chronic HBV infection, with a focus on its clinical characteristics, risk of significant liver histological changes, incidence of hepatocellular carcinoma, and associated risk factors. It also summarizes the role of lowering the upper limit of normal of alanine transaminase in improving staging accuracy, as well as the clinical value of antiviral therapy in reducing the risk of disease progression. Existing evidence indicates that patients in the indeterminate phase account for a considerable proportion of cases and face a notable risk of potential liver injury. Timely identification of high-risk individuals and early initiation of antiviral therapy can significantly improve prognosis. De-emphasizing rigid staging and simplifying the diagnostic and treatment pathways have become a clinical consensus.

Key Words: Chronic hepatitis B virus infection; Indeterminate phase/Grey zone; Alanine aminotransferase; Hepatocellular carcinoma; Antiviral therapy

核心提要: 不确定期在慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染患者中临床占比极高, 约半数不确定期患者合并肝脏显著组织学改变, 疾病进展及肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)发生风险显著升高. 对高危不确定期患者及时启动抗病毒治疗, 可有效降HCC及肝硬化发生风险. 未来, 依托新型生物标志物与评分模型精准识别高危人群, 构建更优化的分层管理策略, 将成为慢性HBV感染防治领域的重要研究方向.

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0 引言

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是全球重要的公共卫生问题, 感染者具有进展为肝硬化、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)等严重终末期肝病的风险. 新生儿或婴幼儿期感染HBV后, 绝大多数个体将转为慢性HBV感染. 目前, 临床主要依据病毒学、生物化学及肝脏组织学特征, 将慢性HBV感染自然史划分为4个明确分期[1-5], 即免疫耐受期[亦称乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阳性慢性HBV感染]、免疫活动期[亦称免疫清除期、HBeAg阳性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)]、免疫控制期(亦称HBeAg阴性慢性HBV感染、非活动性乙型肝炎病毒表面抗原携带状态)和再活动期(亦称HBeAg阴性CHB). 临床实践中, 部分未经治疗的慢性HBV感染者, 其丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)、HBV DNA等核心检测指标无法契合现有国内外临床指南的分期判定标准, 此类特殊人群被定义为不确定期(indeterminate phase)慢性HBV感染, 亦被称作"灰区"(grey zone)状态[1-5].

1 慢性HBV感染不确定期人群占比高, 肝脏显著组织学改变风险突出

慢性HBV感染不确定期患者在临床中占比较高, 且相当比例患者已存在肝脏显著组织学改变, 属于临床易被忽视的高危人群.

Ma等[6]纳入我国7家临床中心807例行肝活检的慢性HBV感染患者, 分别依据中华医学会、欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver, EASL)、亚太肝病学会及美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)指南分期标准进行判定, 结果显示不确定期患者占比分别为38.79%、50.56%、36.68%和33.21%. 进一步分析发现, 各指南标准下不确定期患者中符合抗病毒治疗指征的比例分别达78.91%、60.54%、42.57%及47.76%[6].

我国一项大样本研究[7]纳入1454例接受肝活检的慢性HBV感染患者, 基于2017年EASL指南标准, 不确定期患者占比47.5%, 其中46.7%的患者存在肝脏显著组织学改变. 国内另一项针对1391例肝活检慢性HBV感染患者的研究[8]显示, 依照2017年EASL、2018年AASLD及2019年中华医学会指南标准, 不确定期患者占比分别为50.0%、28%和37.4%. 该研究中353例ALT正常的不确定期患者, 肝脏显著组织学改变发生率高达72.4%, 且ALT水平升高(最佳截断值25 IU/L)为独立危险因素.

南京鼓楼医院吴超教授团队一项研究[9]纳入1043例肝活检慢性HBV感染患者, 依据2018年AASLD指南判定, 不确定期患者占比23.2%, 其中72.7%合并肝脏显著组织学改变, 且HBeAg阳性患者显著组织学改变比例显著高于HBeAg阴性患者(91.1% vs 68.5%, P = 0.002). 该团队另一项研究[10]进一步证实, 高龄、HBeAg阳性及ALT水平升高, 是不确定期慢性HBV感染患者病情进展的独立危险因素.

一项国际多中心回顾性研究[11]纳入8375例慢性HBV感染患者, 基于2018年AASLD指南标准, 不确定期患者占比达47.2%. 对其中1530例不确定期患者进行10年随访, 结果显示其转变为免疫耐受期、免疫活动期和免疫控制期的累积发生率分别为6.5%、32.1%和64.3%. 研究者根据HBeAg状态、HBV DNA水平及ALT水平将不确定期患者细分为10种亚型, 其中6型[HBeAg阴性, HBV DNA≥2000 IU/mL, ALT水平<正常值上限(upper limit of normal, ULN)]最为常见, 2型(HBeAg阳性, HBV DNA≥20000 IU/mL, ALT 1-2×ULN)向免疫活动期转变的风险最高, 10年累积发生率达73.2%[11].

国内一项多中心回顾性队列研究[12]表明, 不确定期患者显著肝纤维化及肝硬化的发生率显著高于免疫耐受期, 年龄≥30岁的不确定期患者风险进一步升高. 另一项纳入1532例肝活检慢性HBV感染患者的研究[13]显示, 不确定期患者占比53.13%, 其中59.95%存在肝脏显著组织学改变. 多变量分析证实, 年龄≥40岁、血小板(platelet, PLT)计数≤150×10⁹/L及ALT≥1×ULN, 是不确定期患者发生肝脏显著组织学改变的独立危险因素.

Chen等[14]对我国浙江两家临床中心1226例慢性HBV感染患者的回顾性分析显示, 依据2018年AASLD指南标准, 36.0%的患者为不确定期, 该人群中肝脏显著炎症(G≥2)发生率高达54.1%, 且凝血酶原时间、PLT、ALT及HBV DNA水平与肝脏显著炎症显著相关[14]. Zhan等[15]研究发现, 碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶及凝血酶原时间是不确定期患者存在肝脏显著炎症的独立预测因子, 基于上述指标构建的AGP列线图模型, 对肝脏炎症程度的预测效能显著优于单用ALT, 既可减少不必要的肝活检, 又能为抗病毒治疗指征判定提供客观参考.

2 下调ALT正常值上限可提升肝脏显著组织学改变的预测精准度

ALT正常值上限的设定直接影响慢性HBV感染分期的准确性, 优化ALT截断值有助于识别隐匿性肝损伤患者.

Xu等[16]对中国乙型肝炎登记数据库3462例初治慢性HBV感染患者进行回顾性分析, 依据2022年中华医学会指南及2018年AASLD指南标准, 不确定期患者占比分别为56.9%和41.7%. 进一步研究[16]显示, 将ALT ULN由男性/女性50/40 IU/L逐步下调至40/40 IU/L、35/25 IU/L和30/19 IU/L, 被划入免疫活动期或再活动期的患者比例逐步升高; 中华医学会指南标准下不确定期患者占比依次降至41.7%、34.3%和28.8%, 提示优化ALT正常值上限可显著提高感染分期判定的准确性.

国内另一项研究[17]证实, ALT正常(≤40 U/L)的不确定期慢性HBV感染患者中, 79.3%存在肝脏显著组织学改变, 若将ALT ULN下调至男性27 IU/L、女性24 IU/L, 可更精准地预测肝脏显著组织学改变, 利于及时筛选需启动抗病毒治疗的个体.

3 不确定期患者HCC发生风险显著升高

不确定期慢性HBV感染患者疾病进展风险高, 其HCC发生风险显著高于免疫控制期等经典分期人群, 已成为HCC防控的重点对象. 临床中尚无统一的快捷无创诊断方法实现不确定期患者疾病进展风险精准判定, 现有研究证实[18-23], HBV DNA水平、ALT水平、年龄、家族史、疾病表现及肝组织学评估结果, 均可对不确定期患者HCC发生风险进行有效分层, 单一指标难以实现全面风险评估.

一项纳入美国及中国台湾地区3366例初治慢性HBV感染患者的回顾性研究[18]显示, 依据2018年AASLD指南标准, 38.7%(1303例)患者为不确定期; 10年随访结果表明, 52.7%(686例)患者持续处于不确定期, 21.7%(283例)转变为免疫活动期; 持续不确定期患者10年HCC累积发生率为4.6%, 且年龄≥45岁是HCC发生的独立危险因素风险[校正风险比(hazard ratio, HR) = 18.4, P = 0.005].

中国香港地区一项大样本研究[19]纳入17287例HBeAg阴性不确定期慢性HBV感染患者, 中位随访55.1 mo, 50%维持不确定期, 24%转变为再活动期, 26%转变为免疫控制期. 风险分析显示, 不确定期患者HCC发生风险显著高于免疫控制期患者[校正HR = 1.587, 95%置信区间(confidential interval, CI): 1.262-1.995]; 分层分析进一步证实, HBV DNA≥2000 IU/mL且ALT正常(<40 IU/L)患者的HCC风险显著高于HBV DNA<2000 IU/mL且ALT升高(≥40 IU/L)患者(校正HR = 1.377, 95%CI: 1.007-1.883, P = 0.045). 提示HBV DNA载量与ALT水平的联合评估, 较单一ALT指标更能精准区分HCC风险分层.

一项覆盖9个国家或地区的国际多中心研究[20]纳入1986例不确定期慢性HBV感染患者, HBeAg阴性者占84.9%. 随访结果显示, 持续不确定期患者20年HCC累积发生率为4.7%, 向免疫耐受期或免疫活动期转变者HCC风险进一步升高, 而转变为免疫控制期者HCC风险显著降低.

Tseng等[21]研究证实, 血清乙型肝炎核心相关抗原(hepatitis B core-related antigen, HBcrAg)可用于HBeAg阴性不确定期患者的HCC风险分层: 以10000 U/mL为截断值, 低HBcrAg组与高HBcrAg组10年HCC累积发生率分别为0.51%和5.33%, 差异具有统计学意义. 后续延伸研究[22]进一步证实, 年龄、性别、ALT、PLT及HBcrAg是HBeAg阴性不确定期患者HCC发生的独立预测因子; 基于HBcrAg构建的HCC风险评分模型, 预测10年、15年HCC发生风险的受试者工作特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve, AUROC)达0.83-0.86, 预测效能显著优于基于HBV DNA构建的REACH-B评分及GAG-HCC评分(AUROC = 0.66-0.74), 印证了多因素联合模型在HCC风险分层中的优势.

2025年AASLD年会发布的多国回顾性REAL-B队列研究[23]表明, 未经治疗不确定期患者的年龄、PLT、HBeAg状态、白蛋白水平、总胆红素水平及糖尿病状态, 均与HCC发生风险独立相关. 基于上述6项预测指标建立的iREAL-B评分模型, 可精准预测该人群HCC发生风险: 推导队列中, iREAL-B评分低危(0-3分)、中危(4-6分)、高危(≥7分)组15年HCC累积发生率分别为1.91%、6.07%和41.94%; 验证队列中对应分层发生率分别为2.23%、5.44%和21.3%. 该评分模型可实现不确定期患者的HCC风险精准分层, 为临床制定个体化管理策略提供核心依据.

4 抗病毒治疗有助于降低不确定期患者HCC及肝硬化发生风险

临床证据表明, 对不确定期慢性HBV感染患者及时启动抗病毒治疗, 可有效阻断疾病进展, 降低HCC及肝硬化发生风险.

国内一项回顾性队列研究[24]显示, 194例HBeAg阴性不确定期患者3年、5年、10年向免疫活动期转变风险分别为23.0%、31.9%及38.2%, 140例HBeAg阳性不确定期患者对应转变率分别为40.4%、52.0%及55.0%, 两组差异具有统计学意义(P<0.001). 该研究采用逆处理概率加权法(inverse probability of treatment weighting, IPTW)平衡治疗组(76例)与未治疗组(294例)基线特征后, Kaplan-Meier曲线分析显示, 治疗组HCC及肝硬化发生风险显著低于未治疗组(P值分别为0.015和0.007). 多变量分析证实, 抗病毒治疗是降低不确定期患者HCC(校正HR = 0.128, 95%CI: 0.031-0.522, P = 0.005)和肝硬化(校正HR = 0.148, 95%CI: 0.044-0.496, P = 0.002)风险的独立保护因素[24].

一项覆盖欧美及亚洲14家临床中心的国际多中心研究[25]纳入855例无进展期肝纤维化的不确定期成人初治患者, 经IPTW法平衡基线混杂因素后显示, 治疗组(394例)5年、10年、15年累积HCC发生率分别为3%、4%及9%, 未治疗组(425例)对应发生率分别为3%、15%及19%, 两组差异具有统计学意义(P = 0.02)[25]. 校正年龄、性别、HBeAg状态、HBV DNA、ALT、糖尿病状态及PLT计数的多变量Cox比例风险分析证实, 抗病毒治疗是降低HCC风险的独立保护因素(校正HR = 0.3, 95%CI: 0.1-0.6, P = 0.001)[25].

近期一项系统回顾和荟萃分析[26]纳入70项病例对照研究(18739例患者)、32项队列研究(15118例患者)及1项随机对照试验(160例患者), 结果显示: 不确定期慢性HBV感染患者中至重度肝脏炎症、显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化的合并患病率分别为40.7%、39.7%、17.9%及7.2%; 该人群HCC、肝硬化、肝功能失代偿的年发生率分别为0.32%(95%CI: 0.21-0.48%)、0.67%(95%CI: 0.30-1.49%)和0.34%(95%CI: 0.17-0.69%), 抗病毒治疗可显著降低HCC发生风险(校正发生率比 = 0.38, 95%CI: 0.18-0.79, P = 0.009)[26].

5 慢性HBV感染分期理念的更新与临床启示

不确定期本质上是慢性HBV感染异质性的外在体现, 反映了传统分期体系的局限性. 2025年新版EASL指南[3]明确指出, 临床实践中建议摒弃"不确定期"或"灰区"概念, 沿用经典4期分期标准并弱化"分期"认知. 指南强调, 传统分期虽对患者分层及抗治疗适应证判定具有参考价值, 但其复杂性易增加临床决策难度; 弱化分期、简化诊疗流程的核心目的, 在于避免因分期模糊导致的治疗延误, 保障患者获得及时干预, 最终改善长期预后.

6 结论

不确定期在慢性HBV感染患者中临床占比极高, 其中HBeAg阴性亚型更为多见; 约半数不确定期患者合并肝脏显著组织学改变, 疾病进展及HCC发生风险显著升高, 年龄、HBeAg状态、ALT水平异常、HBV DNA载量等均为重要危险因素, 其中ALT水平是临床便捷的关键筛查指标, 需联合其他多维度指标实现综合风险评估, 该人群已成为慢性HBV感染管理的重点关注对象(图1).

图1 不确定期慢性HBV感染临床管理流程图. HBV: 慢性乙型肝炎病毒; ALT: 丙氨酸氨基转移酶; AST: 天门冬氨酸氨基转移酶; GGT: γ-谷氨酰转移酶; PLT: 血小板计数; HBcrAg: 血清乙型肝炎核心相关抗原; HCC: 肝细胞癌.

现有高级别临床证据证实, 对高危不确定期患者及时启动抗病毒治疗, 可有效降HCC及肝硬化发生风险, 为慢性HBV感染个体化诊疗提供了坚实依据.

近年来, HBcrAg等新型标志物与iREAL-B等评分风险预测模型为不确定期管理提供了重要工具. HBcrAg或能直接反映肝内HBV复制与转录活性, 对HBeAg阴性不确定期患者的HCC风险分层价值优于HBV DNA等传统指标; 而iREAL-B评分整合了年龄、PLT、HBeAg等多项临床参数, 更贴合不确定期人群特征, 风险分层更精细、预测效能更高.

未来, 依托新型生物标志物与多因素联合评分模型精准识别高危人群, 构建更优化的分层管理策略, 将成为慢性HBV感染防治领域的重要研究方向.

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备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 江苏省

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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁