修回日期: 2026-08-21
接受日期: 2026-10-08
在线出版日期: 2026-10-28
急性胰腺炎相关肺损伤(acute pancreatitis-associated lung injury, AP-ALI)是重症急性胰腺炎患者死亡的主要原因. 本文整合现有基础研究证据提出, 肠道屏障功能障碍是病情恶化的关键扳机, 免疫细胞相关微血栓加重微循环障碍, 肺泡-毛细血管屏障细胞泛凋亡、铁死亡等构成AP-ALI的最终通路. 此外, 临床多组学研究揭示了外泌体、非编码核糖核酸、菌群及毒性代谢物等标志物; SELECT理念指导下的中西医结合微创策略展现了协同阻断序贯反应的优势. 本文系统阐释了AP-ALI胰-肠-炎(毒)-肺轴的序贯发病机制, 并提出SELECT理念指导下中西医结合微创治疗阻断序贯炎症反应的新策略, 为临床转化与精准诊疗提供理论依据.
核心提要: 急性胰腺炎相关肺损伤的核心机制在于"胰-肠-炎(毒)-肺"序贯轴: 肠道屏障障碍触发免疫微血栓, 终至肺泡-毛细血管屏障的PANoptosis与铁死亡. 基于SELECT理念的中西医结合微创策略, 可多靶点阻断该序贯反应, 为降低病死率提供全新精准诊疗范式.
引文著录: 葛鹏, 罗亚岚, 陈海龙. 急性胰腺炎肺损伤的发病机制及中西医结合微创治疗. 世界华人消化杂志 2026; 34(10): 816-825
Revised: August 21, 2026
Accepted: October 8, 2026
Published online: October 28, 2026
Acute pancreatitis-associated lung injury (AP-ALI) is a leading cause of death in patients with severe acute pancreatitis. Based on the available evidence, this review proposes that disruption of the intestinal barrier acts as a critical driver that exacerbates disease progression, while immune cell-related thrombosis aggravates microcirculatory disturbances. At the alveolar-capillary barrier, cell death pathways such as PANoptosis and ferroptosis appear to represent the final common route leading to lung injury. In addition, clinical multi-omics studies have identified several candidate biomarkers, including exosomes, non-coding RNAs, alterations in the gut microbiota, and toxic metabolites. The SELECT (Spyglass, ERCP, Laparoscopy, EUS, Choledochoscopy, Traditional Chinese Medicine)-guided integrated minimally invasive approach, which combines traditional Chinese and Western medicine, appears to offer synergistic benefits in blocking this sequential reaction. This paper systematically describes the stepwise pathogenesis of AP-ALI along the "pancreasgutinflammation(toxin)lung" axis and introduces a novel treatment framework based on the SELECT concept that harnesses both Chinese and Western medicine to interrupt the inflammatory cascade. This framework provides a theoretical basis for clinical translation and more precise management of the disease.
- Citation: Ge P, Luo YL, Chen HL. Acute pancreatitis-associated lung injury: Pathogenesis and integrated minimally invasive treatment with traditional Chinese and Western medicine. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2026; 34(10): 816-825
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v34/i10/816.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v34.i10.816
核心提要: 急性胰腺炎相关肺损伤的核心机制在于"胰-肠-炎(毒)-肺"序贯轴: 肠道屏障障碍触发免疫微血栓, 终至肺泡-毛细血管屏障的PANoptosis与铁死亡. 基于SELECT理念的中西医结合微创策略, 可多靶点阻断该序贯反应, 为降低病死率提供全新精准诊疗范式.
急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床最常见的腹部急症之一, 全球年发病率约为13-45/10万人. 约80%的AP为轻症, 呈自限性, 预后良好. 但约20%的患者可进展为重症AP(severe acute pancreatitis, SAP), 起病急, 进展迅速, 病死率高达30%[1]. SAP的高死亡率与全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)及多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)密切相关. 肺脏是SAP患者发生MODS时易累及的靶器官. 约30%-40%的SAP患者入院早期可并发急性肺损伤(acute lung injury, ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)[2,3]. AP并发ALI/ARDS患者入院28 d病死率是非ALI/ARDS患者的3倍.
AP相关ALI/ARDS的病程演变可分为两个阶段. 早期, 受损腺泡细胞释放损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs), 激活巨噬细胞和中性粒细胞炎症反应, 促使炎性细胞因子大量释放, 引发SIRS及ALI/ARDS. 中晚期, 肠道屏障破坏、菌群移位及内毒素血症形成"二次打击", 破坏肺气-血屏障, 加重ALI/ARDS(图1)[4].
结合文献与笔者团队实验积累, 本文系统阐述了AP-ALI的胰-肠-炎(毒)-肺轴发病机制, 提出肠道屏障是序贯反应的关键扳机, 并将SELECT微创理念[5,6]与中医通腑救肺策略整合, 构建了中西医结合防治AP-ALI的框架体系.
AP-ALI发病机制尚未完全阐明, 治疗以对症支持为主, 近年来的临床与基础研究已取得了一定进展.
基于临床样本开展AP相关ALI/ARDS预测指标及潜在生物标志物的筛选与验证已成为研究热点. 本文对相关代表性临床研究及其主要发现进行了归纳总结(表1). AP患者肠道细菌、真菌丰度如Escherichia-Shigella、Enterococcus和Candida[7]、菌群来源代谢产物如短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)[8]水平与AP-ALI相关. 外泌体携带的微小RNA如miR-603、miR-122-5p和miR-192-5p等也被证实与疾病严重程度相关[9]. 传统炎症因子白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)以及C反应蛋白仍有参考价值, 尤其是IL-6在阈值大于50 pg/mL时的敏感性和特异性均高于0.85[10]. Vornhülz等[11]发现CC趋化因子配体1可用于区分AP中的无菌性和非无菌性炎症, 可能是AP-ALI中的持续性标志物. 在危险因素方面, 肥胖、糖尿病史、降钙素原升高及D-乳酸升高已被证实为AP-ALI患者预后不良的独立危险因素[12,13]. 预后分析显示, 联合检测上述多项标志物较单一指标具有更好的预测效能, 有助于早期识别高危患者. 治疗措施方面, 目前仍以器官支持治疗为主, 包括机械通气、液体复苏和抗感染等. 部分临床研究探索了早期目标导向治疗和免疫调节剂对肺损伤转归的影响, 但尚未形成统一的治疗方案[14].
| 研究 | 研究内容 | 主要指标 | 主要意义 |
| He等[7] | SAP肠道微生态及预后 | 肠道细菌组、真菌组动态变化 | 揭示菌群失衡与SAP死亡风险的关联 |
| Xu等[9] | SAP循环生物标志物 | 血浆外泌体miRNA | 发现SAP相关差异表达外泌体miRNA |
| van den Berg等[10] | AP早期严重程度预测 | 实验室生物标志物Meta分析 | 系统评价多种早期实验室指标的预测价值 |
| 张鹏等[12] | AP并发ARDS风险预测 | 临床危险因素及风险评估模型 | 探索ARDS早期危险因素并建立预测模型 |
| 李玉倩等[13] | AP并发ARDS风险预测 | 机器学习模型 | 提供多变量风险预测方法 |
| Vornhülz等[11] | AP全身炎症鉴别 | 血清C-C基序趋化因子配体1 | 探索感染性与无菌性炎症的鉴别标志物 |
AP-ALI动物模型多采用小鼠和大鼠, 通过胰胆管逆行注射牛磺胆酸钠、腹腔多次注射L-精氨酸、雨蛙素联合脂多糖腹腔注射法及部分胰管结扎联合雨蛙素腹腔注射诱导AP-ALI[15]. 笔者团队通过生理功能障碍、炎症反应、血管通透性改变和组织损伤四个方面系统评价SAP大鼠3、6、9、12、18、24、36、48和72 h肺损伤严重程度, 发现模型制备24 h肺损伤最为严重[16].
体外实验方面, 常用细胞模型包括大鼠胰腺腺泡细胞系AR42J、原代小鼠/大鼠胰腺腺泡细胞等[17,18]. 腺泡损伤多聚焦于胰酶激活、钙离子超载和线粒体损伤. 胰酶被异常激活后引发腺泡自身消化, 钙超载可激活多种蛋白酶, 线粒体损伤则导致ATP耗竭和活性氧过量产生. 胰腺微循环障碍表现为血管通透性增加、血流缓慢和血栓形成, 多通过人肺微血管内皮细胞或人脐静脉内皮细胞模型验证[19]. 肠道屏障损伤通过肺-肠轴参与AP-ALI, 肠黏膜通透性增加使内毒素和胰酶经门静脉及淋巴循环进入肺脏, 引发弥漫性肺泡水肿. 人结肠腺癌细胞系Caco-2可自发分化为极化的肠上皮单层, 形成紧密连接. 利用Caco-2单层可模拟SAP条件下内毒素、胰酶及炎性介质对肠上皮紧密连接蛋白的破坏作用, 并可评估中药单体或菌群代谢物对屏障功能的保护效果[20]. 免疫细胞层面, 常用巨噬细胞模型包括RAW264.7、MH-S及原代肺泡巨噬细胞, 中性粒细胞模型则包括人早幼粒白血病细胞系HL-60以及原代小鼠/人外周血中性粒细胞. 巨噬细胞是启动肺脏炎症风暴的核心, 笔者团队证实转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β(CCAAT/enhancer-binding protein beta, C/EBPβ)可抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3)炎症小体介导的肺泡巨噬细胞焦亡, 从而减轻肺损伤[21]. 中性粒细胞在AP-ALI中亦扮演关键角色. 活化的中性粒细胞释放弹性蛋白酶、髓过氧化物酶及活性氧, 直接损伤肺泡-毛细血管屏障. 此外, 中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)的形成可诱导免疫血栓, 阻塞肺微循环, 进一步加重局部缺血缺氧和炎症级联反应[22].
近年来, 类器官技术的兴起为AP-ALI研究提供了更接近生理状态的新平台[23]. 胰腺类器官可模拟腺泡-导管上皮的复杂结构和分泌功能. 肠道类器官可保留隐窝-绒毛轴及多种肠上皮细胞类型, 适合研究SAP条件下肠道屏障破坏与菌群代谢物的交互作用. 肺类器官可用于模拟肺泡-毛细血管屏障损伤及细胞焦亡、铁死亡等程序性死亡方式. 多类器官共培养体系有望突破单一细胞模型的局限, 在体外重现胰-肠-炎(毒)-肺轴的跨器官级联反应.
基于文献与实验积累, 本团队提出胰-肠-炎(毒)-肺轴理论, 认为AP-ALI并非单一机制所致, 而是胰腺局部损伤、肠道屏障破坏、炎症级联放大导致肺脏等远隔器官损伤的序贯式反应. 其中, SIRS是炎症驱动的核心, 肠道屏障功能障碍则是病情恶化的扳机, 驱动AP走向ALI(图2).
AP的始动环节是胰腺腺泡细胞内消化酶的异常激活. 酒精、胆酸盐、高脂血症等致病因素诱发腺泡细胞钙超载和活性氧升高, 通过激活蛋白-1、信号转导及转录激活因子3以及丝裂原活化蛋白激酶等通路诱导DNA和脂质氧化损伤, 促使胰蛋白酶原与溶酶体共定位, 在组织蛋白酶B作用下裂解为胰蛋白酶, 引发自身消化[24,25]. 基因敲除胰蛋白酶可显著减轻雨蛙素或牛磺胆酸钠诱导的腺泡细胞损伤. 受损腺泡细胞释放损伤相关分子模式(高迁移率族蛋白B1、热休克蛋白、线粒体DNA), 经Toll样受体激活巨噬细胞和树突状细胞, 后者释放TNF-α、IL-6及趋化因子, 募集中性粒细胞、单核细胞和T细胞形成炎症级联反应[26]. 单细胞转录组学揭示AP中腺泡细胞的紧密连接蛋白3表达显著下调, 且其蛋白从顶膜向胞质再分布, 提示紧密连接解体和上皮极性丧失. 白细胞分化抗原44在AP样本中的表达普遍上调, 其作为细胞表面黏附分子, 参与免疫细胞的活化、归巢及代谢重编程. 这提示糖酵解驱动的代谢-免疫交互网络可能是AP腺泡损伤的新靶点[27]. 此外, 胰腺为终末动脉供血, 对缺血极为敏感. 早期释放的组胺、5-羟色胺、血小板活化因子、内皮素等血管活性物质引起血管痉挛、通透性增加和水肿.
在SAP由局部炎症向失控的全身炎症演进中, 肠道屏障功能障碍扮演放大器的角色. 超过80%的SAP死亡与肠源性感染相关, 细菌/内毒素移位既是感染性胰腺坏死的主因, 也是ALI的关键环节.
机械屏障方面, 肠上皮细胞及其间的紧密连接蛋白(闭锁小带蛋白-1、闭合蛋白及紧密连接蛋白-1)在SAP时表达显著降低, 细胞骨架重排, 肠道通透性增加. 这与肠干细胞分化及增殖能力受抑制密切相关[4]. 肠道化学屏障由黏液层、抗菌肽、分泌型免疫球蛋白A及菌群代谢产物共同构成. SAP时, 产SCFAs的有益菌减少, SCFA水平下降, 削弱了黏液分泌和肠上皮能量供应. 同时, 分泌型免疫球蛋白A显著降低, 抗菌肽分泌减少, 肠道酸碱度失调, 局部微环境酸化, 化学防御功能显著异常. 此外, 肠道巨噬细胞吞噬功能受损、固有淋巴细胞比例下降, 导致免疫监视失效, 肠道病原体可获得远程打击远隔器官的能力[28].
上述机械、化学、免疫三层屏障的破坏, 共同为微生物屏障失衡创造了条件. 肠道菌群结构与组成紊乱既是前三道防线损伤的结果, 又可通过有害菌及有毒代谢产物变化进一步加剧其损伤, 形成恶性循环. SAP患者肠杆菌科、肠球菌丰度升高, 双歧杆菌丰度降低, 且与病情严重度正相关[29]. 在代谢产物层面, SCFAs补充可减轻AP多器官损伤, 其机制与增强机械屏障、修复化学屏障和维持免疫稳态相关. 色氨酸经肠道菌群代谢产生吲哚及其衍生物, 可作用于芳香烃受体, 促进上皮屏障修复并调节黏膜免疫. 相反, 有害代谢物苯乙酰谷氨酰胺在SAP中升高, 可通过促进铁死亡和Toll受体4/核因子-κB信号通路活化而加剧肺损伤[30]. 此外, 肠道菌群参与初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化, 胆汁酸谱失衡可能通过法尼醇X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体1等信号影响肠屏障完整性、炎症反应及免疫稳态, 进而介导系统性炎症及器官损伤.
总之, 机械、化学、免疫屏障的损伤驱动菌群失调, 失调的菌群及其代谢产物反向加速三者的崩解, 导致肠源性炎症失控并向肺脏播散.
受损腺泡细胞可释放大量DAMPs, 包括热休克蛋白、线粒体DNA、ATP及S100蛋白等. 同时, 移位的肠道细菌及其产物提供病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), 如脂多糖、鞭毛蛋白、肽聚糖等. DAMPs与PAMPs通过Toll样受体、NOD样受体等, 共同激活固有免疫细胞, 驱动炎症风暴的发生[31]. 在炎症介质网络中, 促炎与抗炎反应失衡是核心特征. TNF-α是促炎核心分子, 与下游受体结合后激活核因子-κB, 促进白细胞迁移和活性氧生成. IL-1与TNF-α协同激活核因子-κB, 诱导细胞焦亡. IL-6和IL-8亦是炎症放大的主要效应分子. IL-6通过信号转导及转录激活因子3通路促进ARDS进展, IL-8强效趋化并激活中性粒细胞. 抗炎方面, IL-10由辅助性T细胞2和调节性T细胞分泌, 可抑制促炎因子的产生. 外源性IL-10对AP-ALI具有明确的保护作用. 此外, 转化生长因子β、白细胞介素1受体拮抗剂等抗炎介质也参与调控失衡的炎症网络[32].
外泌体及其携带的微小核糖核酸(microRNA, miRNA)在SAP相关肠道屏障损伤和肺损伤中发挥调控作用. SAP大鼠循环外泌体中miR-155-5p显著升高, 可通过靶向细胞因子信号转导抑制因子1激活NLRP3炎症小体介导的肠上皮细胞焦亡, 导致肠道屏障损伤[33]. 血清外泌体miR-21-3p可诱导肺泡巨噬细胞向M1型极化, 加剧AP-ALI[34]. 笔者团队前期证实调控外泌体miRNA表达谱可显著减轻SAP大鼠胰腺和肺损伤[35]. 毒性肠源性代谢物亦加剧炎症. 三甲胺N-氧化物和苯乙酰谷氨酰胺在SAP中升高, 前者激活炎症小体[36], 后者通过Toll受体4/核因子-κB通路促进铁死亡[30], 加重胰腺与肺损伤. SCFAs则具有抗炎和屏障保护作用[37].
中性粒细胞活化后不仅释放弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、基质金属蛋白酶和活性氧, 还形成NETs. NETs由DNA骨架和抗菌蛋白构成, 直接损伤血管内皮与肺泡上皮. 靶向降解NETs可改善AP-ALI[38]. 巨噬细胞在AP发生发展期间呈现M1/M2表型转换. M1型(经典活化)分泌TNF-α、IL-6、一氧化氮, 促进炎症. M2型(替代活化)分泌IL-10、精氨酸酶-1和转化生长因子-β, 参与修复. SAP早期以M1占优势, 推动肺损伤. 调控巨噬细胞向M2极化亦是潜在治疗策略[39].
总之, AP-ALI的炎症介质网络涵盖细胞因子、趋化因子、DAMPs/PAMPs、miRNA、外泌体、菌群代谢物等多种成分, 中性粒细胞和巨噬细胞的功能表型在其中扮演了执行者与调节器的双重角色.
肺泡巨噬细胞(alveolar macrophages, AMs)、肺微血管内皮细胞(pulmonary microvascular endothelial cells, PMVECs)及肺泡上皮细胞(palveolar epithelial cells, AECs)共同构成肺泡-毛细血管屏障, 其活化与死亡是AP-ALI发生的最终效应环节. 上述细胞在全身炎症信号的攻击下, 启动多种程序性死亡通路, 导致屏障完整性丧失、气体交换障碍和肺水肿. NETs介导的免疫血栓形成进一步加剧了微循环障碍, 形成恶性循环.
AMs是肺固有免疫的核心. SAP时, 线粒体损伤释放的线粒体DNA以环GMP-AMP合酶依赖方式激活干扰素基因刺激因子信号, 经干扰素信号通路促进NLRP3炎症小体活化, 进而诱导焦亡, 释放大量IL-1β和IL-18[40,41]. 此外, 热休克蛋白家族A成员8与转录因子C/EBPβ结合可上调肿瘤坏死因子受体相关因子6表达, 同样激活NLRP3[21]. 冷诱导RNA结合蛋白则可诱导AMs发生多种程序性死亡(泛凋亡, 包括凋亡、焦亡和坏死性凋亡), 进一步放大肺部炎症[42].
肺微血管内皮细胞构成血管屏障的主体, 其功能障碍直接导致高通透性肺水肿. 血管生成素样蛋白4过表达可通过抑制蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶激酶通路拮抗PMVECs凋亡, 并稳定纤维状肌动蛋白骨架改善AP-ALI[43]. 此外, SAP时PMVECs发生微管解聚, 屏障功能丧失, 修复微管结构可显著改善SAP大鼠肺损伤[9,44,45]. PMVECs还可发生泛凋亡, 冷诱导RNA结合蛋白通过Z-DNA结合蛋白1依赖途径介导该过程[46]. 铁死亡在PMVECs中异常激活, 抑制铁死亡可显著减轻AP-ALI[47].
肺泡上皮细胞, 尤其是Ⅱ型肺泡上皮细胞(type Ⅱ alveolar epithelial cell, AECⅡ), 负责表面活性物质分泌和肺泡液体清除, 其损伤程度直接决定ALI的严重性与修复能力[48]. SAP时AECⅡ发生半胱天冬酶-3依赖性凋亡、NLRP3依赖性焦亡及铁死亡. 核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)信号通路轴是调控AECⅡ铁死亡的核心通路, 大黄素可通过激活Nrf2促进其核转位, 上调HO-1和GPX4表达, 从而抑制铁死亡并减轻肺损伤[49].
综上, 肺泡-毛细血管屏障的三类细胞通过焦亡、凋亡、铁死亡、泛凋亡等多种方式死亡, 加之NETs诱导的免疫血栓形成, 共同构成了AP-ALI肺损伤的复杂效应网络. 针对这些细胞死亡通路及免疫血栓的干预, 有望为临床治疗提供新策略.
中医古籍虽无独立"胰腺"名称, 但对其实体与功能早有记载. 《难经·四十二难》云: "脾重二斤三两, 扁广三寸, 长五寸, 有散膏半斤". "散膏", 即胰腺, 位于脾之旁侧. 王清任《医林改错》明确载: "胰子......总提连接于脾之两端". 胰腺属脾, 其外分泌消化功能与内分泌调节功能, 高度契合中医"脾主运化"理论. 前者对应"运化水谷", 后者对应"升清散精". 故AP病位在胰、病机在脾, 属"中焦脾胃"病变, 核心病机为"湿热毒瘀"蕴结中焦.
AP起病多因饮食不节、酗酒、肝胆郁滞, 导致中焦运化失常, 湿热内生. 湿热蕴结中焦, 阻滞气机, 腑气不通, 形成"阳明腑实证". 腑实既成, 大肠传导失职, 浊气不降, 反逆而上, 影响肺之肃降, 出现咳喘、气促等肺系症状. 此即"肠病及肺"在AP-ALI中的具体体现. 《灵枢·本输》云: "肺合大肠, 大肠者, 传道之腑". 唐宗海《血证论》云: "肺与大肠相表里......肺气不降则便结", 反之腑气不通亦上干于肺, 互为因果, 形成"腑实-肺损-腑实加重"的恶性循环[50].
笔者将AP-ALI核心病机概括为"湿、热、毒、瘀"[51](图3). 湿由脾胃受损而生, 湿郁化热, 湿热互结成毒, 可腐伤肠膜、上犯于肺; 热毒灼伤血络则致瘀阻肺络. 四者相互影响, 推动病机由胰腺湿热、下移大肠形成腑实, 继而腑气不通、浊气上逆、肺失宣降, 最终导致肺损伤. 该病机与"胰-肠-炎(毒)-肺轴"的现代病理机制相契合, 均提示肠腑功能失调是AP-ALI发生发展的关键环节. 因此, 恢复肠腑通降、截断"腑实-肺损"恶性循环是重要治疗策略.
清胰汤以柴胡、黄芩、黄连、木香、延胡索及大黄等为主, 具有疏肝理气、清热解毒、通腑泻下之效. 大承气汤由大黄、芒硝、厚朴及枳实组成, 具有峻下热结、通腑荡积之效, 可促进胃肠蠕动和肠血流灌注, 降低肠黏膜通透性及内毒素移位, 从而减轻全身炎症和肺损伤. 在复方整体调节基础上, 中药活性成分可进一步从分子层面干预AP-ALI. 大黄素可通过冷诱导RNA结合蛋白/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3/白细胞介素-1β/C-X-C基序趋化因子配体1、Nrf2/HO-1/GPX4及外泌体miRNA等通路调控炎症反应、巨噬细胞极化及铁死亡[34,35,42,49]; 大黄酸可抑制微管亲和调节激酶4介导的微管失稳, 减轻肺微血管内皮损伤[44]. 此外, 清胰汤可通过调节肠道菌群及其代谢物, 影响SCFAs-AMP活化蛋白激酶/核因子-κB/NLRP3和三甲胺N-氧化物-高迁移率族蛋白B1等通路[36,37]. 总之, 通里攻下法通过恢复大肠腑气通降, 达到通腑救肺目的.
此外, 中医药治疗应结合AP疾病进程和证候动态变化. 在疾病早期及进展期重点围绕腑实、湿热、热毒、血瘀等病机采取通里攻下、清热解毒及活血化瘀等治疗. 随着病情缓解及恢复, 则根据正邪消长适时调整治疗原则. 通过疾病严重程度与中医证候的动态结合, 可为后续形成可重复、可评价的中西医结合分层治疗方案提供依据.
在AP-ALI的治疗中, 单纯西医对症支持治疗(机械通气、液体复苏、抗感染)虽能改善氧合, 但难以阻断炎症级联和肠道屏障损伤的恶性循环. 近年来, 中西医结合微创治疗策略显示出独特优势. 尚东教授首倡的胆胰子镜联合经内镜逆行胰胆管造影、腹腔镜、超声内镜、胆道镜及中医药(Spy Glass+ERCP+Laparoscopy+EUS+Choledoscopy+Traditional Chinese medicine, SELECT)中西医结合微创诊疗理念应运而生. 即根据AP的严重程度及病因, 选择最优化的多镜组合方式, 同时联合传统中医药治疗, 真正实现以患者为中心的一站式诊疗的目标. 基于SELECT理念的中医药分期辨证施治, 可针对不同病程阶段灵活选用中药汤剂、中药颗粒制剂或针灸等手段, 实现内外协同[5,6].
微创技术方面遵循SELECT理念的阶梯式思路. AP早期需要减黄和去除病因, 施以经内镜逆行胰胆管造影加上鼻胆管引流. 对于腹腔或者腹膜后出现的积液、坏死感染, 行经皮穿刺置管引流. 若引流效果不理想, 或残留的坏死物较多, 行内镜下坏死组织清除或腹腔镜辅助的坏死组织清创. 通里攻下中药通腑护肺, 通过通降大肠腑气, 清除肠源性内毒素, 下调全身炎症瀑布效应, 保护肺等远隔脏器. 通过微创技术解决局部壅滞之毒, 中药通腑解决中焦运化失常所致腑实浊毒, 标本兼治, 协同阻断腑实-肺损恶性循环. SELECT理念指导AP诊疗能缩短重症监护病房住院时间, 同时降低多器官衰竭的发生率[5,6]. 因此, 未来应在SELECT理念指导下开展多中心随机对照试验, 优化中西医结合方案, 形成标准化诊疗路径.
尽管AP-ALI的临床与基础研究取得了较大进展, 但仍存在诸多问题. 临床研究方面, 多组学技术筛选出的生物标志物大多处于单中心、小样本的探索阶段, 缺乏大规模外部验证及可直接应用于临床诊断和预后评估的预测模型. 不同研究在研究对象、检测方法及结局定义等方面存在较大异质性, 标志物谱难统一. 危险因素研究多为回顾性设计, 混杂因素控制不足. 治疗方面, 目前仍以机械通气、液体复苏、抗感染及器官功能支持等综合治疗为主, 针对AP-ALI特异性病理环节的精准干预证据有限.
基础研究方面, 现有动物模型虽然能够模拟胰腺坏死及肺损伤等主要病理改变, 但与人类SAP-ALI的疾病进程及合并症背景仍存在差异. 尤其是啮齿类动物与人类在免疫反应、炎症细胞组成以及肠道菌群结构和代谢特征等方面存在明显种属差异, 限制了部分机制发现及治疗靶点的临床转化. 细胞死亡研究多集中于单一死亡方式, 对焦亡、坏死性凋亡、凋亡和铁死亡等不同通路之间的交叉调控认识仍不充分. 单靶点干预可能难以有效阻断复杂的细胞死亡网络. 肠道菌群研究仍以相关性分析为主, 关键菌群及其代谢物与AP-ALI之间的因果关系尚缺乏充分验证. 除SCFAs外, 胆汁酸、色氨酸代谢物等研究仍相对有限. 此外, miRNA调控网络、外泌体来源及功能异质性等问题有待进一步阐明.
中西医结合研究亦存在一定局限. 多数中药复方成分复杂, 其关键效应物质、核心作用靶点及成分间协同作用尚未完全明确. 现有研究多聚焦单一通路或单一靶点, 难以全面解释复方多成分、多靶点、多环节的整体调控效应. AP-ALI中医证候名称、诊断依据、分型界限及动态演变标准尚未统一, 限制了不同研究结果之间的比较和重复验证. 微创治疗与中药联合应用虽显示一定临床优势, 但其适宜人群、最佳介入时机、治疗顺序及协同作用机制仍缺乏高质量证据.
本团队提出的胰-肠-炎(毒)-肺病理机制轴学说整合了腺泡细胞损伤、肠道屏障破坏、炎症介质风暴和肺脏靶器官效应四个环节, 强调肠道屏障功能障碍是病情恶化的扳机, 细胞焦亡、铁死亡、泛凋亡等多种程序性死亡方式在肺泡-毛细血管屏障损伤中发挥核心作用. 多组学技术和新型生物标志物为早期预警和个体化治疗提供了新工具, 但需多中心验证. 治疗策略上, 中西医结合微创治疗展现了清源洁流、通腑护肺的协同优势, 值得深入探索.
结合目前存在的问题, 未来研究方向应聚焦于: (1)结合患者来源的血液、粪便、肺泡灌洗液样本, 以及人源细胞、类器官和器官芯片等模型, 对关键菌群、代谢物和信号通路开展人源化验证. 通过动物与患者多组学数据的跨物种整合, 优先筛选在人和动物中变化方向一致的分子通路和治疗靶点; (2)利用单细胞多组学与空间转录组技术解析AP-ALI肺组织的时空异质性及细胞死亡网络, 阐明不同程序性细胞死亡方式之间的交叉调控机制, 并据此探索靶向关键交叉节点的多功能干预策略; 同时筛选与AP-ALI密切相关的关键肠道菌群及代谢物, 明确其调控肠屏障、炎症反应和肺损伤的作用机制, 逐步构建可用于患者分层、疗效预测及精准干预的菌群-代谢物转化体系; (3)在SELECT理念指导下开展前瞻性、多中心、随机对照临床试验, 根据AP严重程度、坏死感染状态及局部并发症进行分层, 在规范化西医治疗及阶梯式微创干预基础上, 比较联合中医药分期辨证治疗与单纯标准治疗的临床疗效. 进一步结合经皮穿刺引流、内镜坏死组织清除及腹腔镜等不同微创方式, 探索中药干预的最佳介入时机和优势人群, 最终形成标准化、可复制、可推广的中西医结合阶梯式微创诊疗方案. 通过基础-临床-转化的闭环研究, 将有望实现AP-ALI从对症支持向精准阻断的跨越.
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学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 辽宁省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁