修回日期: 2026-07-27
接受日期: 2026-08-18
在线出版日期: 2026-10-28
免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎(immunoglobulin G4‐related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)作为一种系统性纤维炎症性疾病, 因其临床表现与胆管癌及原发性硬化性胆管炎高度重叠, 长期面临诊断误判困境. 本文综述了IgG4-SC在临床识别、免疫机制、诊断体系及治疗策略方面的最新研究进展. 尽管血清IgG4水平升高是重要线索, 但其敏感性与特异性存在局限性, 易受恶性肿瘤干扰; 相比之下, 结合多器官受累线索、磁共振胰胆管成像及超声内镜引导下的细针穿刺活检, 依据"席纹状纤维化、闭塞性静脉炎、淋巴浆细胞浸润"的组织病理三联征, 可显著提升确诊率. 免疫机制研究表明, 滤泡辅助性T细胞与B细胞异常活化驱动IgG4类别转换, 调节性T细胞功能失衡导致免疫耐受崩溃, 而IgG4抗体虽具有抗炎表象却掩盖促纤维化的本质. 治疗方面, 糖皮质激素虽为一线方案但复发率高, 利妥昔单抗通过清除B细胞实现免疫重置, 展现出优越疗效; 针对白细胞介素-6、B细胞激活因子及CD40通路的新型靶向药物为难治性病例提供新希望. 未来研究需聚焦血清阴性亚型的机制解析、基于多组学的复发预测模型构建以及长期免疫抑制的风险权衡, 旨在推动IgG4-SC迈向精准化与个体化诊疗的新纪元.
核心提要: 本文结合国内外研究进展, 深入分析免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎的流行病学和临床特征、发病机制、临床表现、鉴别诊断以及治疗策略等进行总结, 以期为临床诊疗提供参考和借鉴.
引文著录: 褚萨萨, 徐成, 刘兴. IgG4相关性硬化性胆管炎研究进展. 世界华人消化杂志 2026; 34(10): 791-805
Revised: July 27, 2026
Accepted: August 18, 2026
Published online: October 28, 2026
Immunoglobulin G4 (IgG4)-related sclerosing cholangitis (IgG4-SC) is a systemic fibroinflammatory disease that has long posed substantial diagnostic challenges, largely owing to its considerable clinical overlap with cholangiocarcinoma and primary sclerosing cholangitis. This article provides a comprehensive review of recent advances in the clinical recognition, immunological mechanisms, diagnostic framework, and treatment strategies for IgG4-SC. Although elevated serum IgG4 levels serve as an important diagnostic indicator, their sensitivity and specificity are suboptimal and they are susceptible to interference from malignant tumors. In contrast, the combination of multi-organ involvement assessment, magnetic resonance cholangiopancreatography, endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration, and the histopathological triad of "storiform fibrosis, occlusive phlebitis, and lymphoplasmacytic infiltration" can substantially improve the rate of definitive diagnosis. Regarding immunopathological mechanisms, current evidence indicates that aberrant activation of follicular helper T cells and B cells drives IgG4 class switching, while dysregulation of regulatory T-cell function contributes to the breakdown of immune tolerance. Moreover, although IgG4 antibodies exhibit anti-inflammatory properties, these effects mask an underlying pro-fibrotic tendency. In terms of treatment, glucocorticoids remain the first-line regimen; however, they are associated with a high recurrence rate. Rituximab, which achieves immune reset by depleting B cells, has demonstrated superior efficacy. Emerging targeted therapies directed against the interleukin-6, B-cell activating factor, and CD40 pathways offer new hope for patients with refractory disease. Future research should prioritize elucidating the mechanisms underlying the seronegative subtype, developing multi-omics-based models for relapse prediction, and carefully weighing the risks associated with long-term immunosuppression. Ultimately, these endeavors aim to propel IgG4-SC toward a new era of precision and personalized diagnosis and treatment.
- Citation: Chu SS, Xu C, Liu X. Progress in research of IgG4-related sclerosing cholangitis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2026; 34(10): 791-805
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v34/i10/791.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v34.i10.791
核心提要: 本文结合国内外研究进展, 深入分析免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎的流行病学和临床特征、发病机制、临床表现、鉴别诊断以及治疗策略等进行总结, 以期为临床诊疗提供参考和借鉴.
免疫球蛋白G4相关性硬化性胆管炎(immunoglobulin G4related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)作为IgG4相关性疾病(IgG4related disease, IgG4-RD)在胆道系统的特异性表现, 是一种以淋巴浆细胞浸润和席纹状纤维化为特征的慢性自身免疫性炎症疾病[1,2]. 由于其临床表现、影像学特征及生化指标与胆管癌(cholangiocarcinoma, CCA)及原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)存在显著重叠, 临床上极易发生误诊, 导致患者接受不必要的根治性手术或延误最佳治疗时机[3-5]. 因此, 深入解析IgG4-SC的鉴别诊断难点, 对于优化临床决策具有至关重要的意义. 近年来, 随着对疾病免疫机制认识的深化, 研究发现滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell, Tfh)与B细胞的异常活化及调节性T细胞功能失衡在疾病发生发展中起核心作用, 为理解其系统性免疫失调提供了新视角[6,7]. 然而, 单一的血清IgG4水平检测在敏感性与特异性上仍存在局限, 尤其是对于血清IgG4阴性的不典型病例, 亟需建立结合多期增强计算机断层扫描(computed tomography, CT)、磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)及内镜超声(endoscopic ultrasound, EUS)引导下细针穿刺等多维影像与病理整合的诊断体系[8-10]. 在治疗层面, 尽管糖皮质激素仍是诱导缓解的一线方案, 但其高复发率及长期使用的副作用促使临床探索精准免疫干预策略, 以实现持久的疾病控制[11,12]. 本文旨在系统综述IgG4-SC从临床误诊陷阱到免疫机制解码的最新进展, 重点探讨诊断范式的跃迁及治疗策略的迭代演进, 并展望个体化诊疗的未来方向, 以期为临床医生提供清晰的诊疗思路, 改善患者预后[13,14].
IgG4-SC检出率呈持续性上升趋势, 但存在明显地域与人群差异性. 日本流行病学数据显示患病率为2.18/10万, 年发病率为0.56/10万, 欧美地区患病率为1.8-5.3/10万[15]. 我国尚未开展全国性流行病学调查, 现有临床队列研究显示[16], 北京协和医院2004-2014年收治的72例IgG4-SC患者数据表明, 男女比例为5.5:1, 平均发病年龄为59.8岁. 北京大学第一医院12例患者的平均确诊时间为24.2 mo, 不明原因梗阻性黄疸患者中IgG4-SC占比可达5.2%, 临床隐匿病例较多, 漏诊误诊问题突出[17,18]. 该病高发于中老年人群, 男女患病比例约3:1-4:1, 遗传基因差异是造成人群发病异质性的重要原因[15]. 过敏性体质为独立高危因素, 近半数患者合并过敏性基础疾病, 外周血免疫球蛋白E、嗜酸性粒细胞异常升高[19]. 该病伴随多器官受累, 大部分患者合并自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP), 少数患者表现为单纯胆道病变, 且多器官受累患者病情活动度更高、远期复发风险更大[15]. IgG4-SC的临床表现缺乏特异性, 梗阻性黄疸是最典型的临床表现(国内报道占77.8%-92%), 常伴随皮肤瘙痒、尿色加深等胆汁淤积症状[18,20]. 部分患者出现右上腹隐痛不适, 无急性胆绞痛发作表现, 发生率为50.0%-68.1%[20]. 另有约20%无临床症状, 仅发现肝功能异常[21,22]. 合并胰腺疾病时可出现脂肪泻和糖尿病[23].
实验室检查为胆汁淤积相关酶学指标显著升高, 血清IgG4多超过诊断临界值135 mg/dL, 但存在少量血清IgG4正常的确诊病例[19]. 影像学检查以胆管壁均匀增厚、长段光滑向心性狭窄为典型征象. 依据狭窄位置分为四型: 1型病变位于低位胆管(远端胆总管/胰内段), 是最常见的类型(63%); 2型表现为肝内外胆管/近端胆管的弥漫性狭窄, 可进一步分为2a亚型(累及低位胆管、肝门部及肝内胆管狭窄)和2b亚型(累及低位胆管和弥漫性肝内胆管狭窄, 但无肝门部狭窄); 3型涉及肝门部胆管和远端胆总管/胰内胆管的狭窄; 4型仅表现为肝门部胆管病变的胆道狭窄[24,25]. IgG4-SC通常呈弥漫性狭窄伴狭窄后扩张、下端胆总管狭窄, 而非PSC中常见的串珠样或多灶性带状狭窄. 胆管内超声表现为胆管壁呈同心圆状对称增厚、内外缘光滑、内部回声均匀; 需特别指出, 这些征象也可能出现在胆道造影显示正常的非狭窄区域[26]. 病理组织活检以浆细胞大量浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎为特征[27]. 该病易与CCA、PSC等胆道疾病混淆, 需综合血清学、影像学及病理结果完成鉴别诊断, 规避误诊误治[26].
IgG4-SC作为一种慢性纤维炎症性疾病, 其临床表现与CCA高度相似, 常导致严重的诊断困境. 两者均多见于老年男性, 典型症状包括无痛性黄疸、体重减轻及上腹不适, 且血清肿瘤标志物CA19-9在部分IgG4-SC患者中亦可轻度升高, 进一步增加了鉴别难度[1,28]. 影像学上, IgG4-SC可表现为肝内外胆管的节段性或弥漫性狭窄, 伴上游胆管扩张, 这种形态学改变极易被误判为恶性肿瘤引起的梗阻. 特别是当IgG4-SC形成孤立性肝内巨大肿块或胆囊占位时, 术前误诊率极高, 部分患者甚至因此接受了不必要的根治性手术[3,29,30]. 根据统计约5%-10%的患者因怀疑恶性肿瘤行手术治疗后被证实为良性病变[31]. 在胆管良性狭窄中裸金属支架长期通畅性较差且难以移除, 因此欧洲胃肠内镜学会建议对未明确病因的肝外胆管梗阻的患者不推荐置入裸金属支架进行引流, 对于胆管良性狭窄建议可临时置入多根塑料支架或全覆膜金属支架[32].
为了降低误诊率, 临床需深入挖掘细微的影像学与病理学差异. 增强CT显示IgG4-SC在门脉期能更清晰地评估肝内胆管病变范围, 其特征性的胆管壁弥漫性增厚且强化均匀, 与CCA的不规则强化有所不同[8,9]. IgG4-SC可累及全身多个器官, 远处淋巴结肿大(如颈部、纵隔、腹膜后淋巴结等)是IgG4-RD的常见表现之一, 易被误认为CCA的淋巴结转移. 然而, 两者在本质上有重要区别: IgG4-SC的淋巴结肿大为炎性反应性增生, 对糖皮质激素治疗反应良好; 而CCA的淋巴结转移则为恶性肿瘤浸润. 在正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)上IgG4-SC和CCA均可表现为氟代脱氧葡萄糖(Fludeoxyglucose, FDG)高摄取, 存在显著重叠. 若发现多器官FDG摄取增高, 应高度警惕IgG4-RD的可能. 有病例报告显示, IgG4-SC患者的PET-CT检查可见右侧腮腺、颈部及锁骨上淋巴结、纵隔及双肺等多处FDG摄取增高, 这一全身性表现恰恰提示了IgG4-RD的系统性特征, 而非CCA的局限性转移. EUS和胆道镜技术的应用显著提升了诊断精度. 在胆道镜技术检查下, IgG4-SC与CCA的血管扩张表现存在明显差异, 这二者是内镜下鉴别良恶性胆管狭窄的重要影像学特征. IgG4-SC可见毛细血管扩张, 但管径通常均匀; 血管迂曲扩张, 但无局部扩张改变; 黏膜表面相对光滑, 血管扩张但管径无改变或中断, 且不易出血. 而CCA可见肿瘤血管扩张, 管径粗细不一; 常表现为蜿蜒的肿瘤血管, 伴有局部扩张; 肿瘤表面常粗糙不平, 血管扩张表现更为突出, 易伴有出血. 结合这些内镜下特征, 有助于在术中或内镜检查时对良恶性病变进行初步鉴别. 胆道镜引导下的钳夹活检对IgG4-SC的诊断敏感性高达88%, 远高于传统细胞刷检的36%, 能够直接观察到淋巴浆细胞浸润及席纹状纤维化等特异性病理改变[33]. 此外, 胆汁中IgG4水平的检测为血清IgG4阴性或低滴度患者提供了新的诊断线索, 有助于在缺乏典型血清学证据时区分IgG4-SC与CCA[10].
IgG4-SC与PSC的鉴别是另一大临床挑战, 尤其是对于不伴AIP的孤立性IgG4-SC患者. PSC多见于中青年男性, 常合并溃疡性结肠炎, 而IgG4-SC发病年龄偏大(平均67岁), 且对类固醇激素治疗反应迅速[2]. 然而, 仅凭临床表现难以截然分开, 因为两者均可出现胆管狭窄、肝功能异常及瘙痒等症状. 影像学上, PSC典型表现为肝内外胆管多发节段性狭窄与扩张交替形成的"串珠样"改变, 而IgG4-SC则更多表现为长段狭窄或胆管壁增厚, 但部分病例影像特征重叠, 导致单纯依靠ERCP或MRCP难以确诊[34,35].
血清IgG4水平升高是诊断IgG4-SC的重要依据, 但并非特异性指标. 约10%-15%的PSC患者也可出现血清IgG4轻度升高, 而部分IgG4-SC患者血清IgG4水平却在正常范围内, 即所谓的"IgG4血清阴性"病例[36,37]. 鉴于上述局限性, HISORt诊断标准(组织学、影像、血清学、其他器官受累、激素治疗反应)成为鉴别的核心框架. 对于疑似病例, 短期激素试验性治疗具有重要的诊断价值, 若治疗后胆管狭窄明显改善, 则强烈支持IgG4-SC的诊断[34,38].
IgG4-SC并非孤立的胆道疾病, 而是全身性IgG4-RD在胆道的表现. 因此, 寻找肝外器官受累的证据是确立诊断的关键突破口. 约60%-80%的IgG4-SC患者合并有AIP, 表现为胰腺弥漫性肿大呈"香肠样"改变或局灶性肿块[15]. 此外, 腹膜后纤维化、间质性肾炎、唾液腺肿大(米库利茨病)以及纵隔淋巴结肿大等也是常见的伴随病变[39,40].
临床实践中, 详细的全身影像学评估至关重要. 当患者出现胆管狭窄时, 若同时发现胰腺轮廓模糊、肾周软组织包裹或唾液腺对称性肿大, 应高度怀疑IgG4-RD. 研究表明[9], 基线血清IgG4水平虽与胆管病变严重程度无直接相关性, 但与合并其他IgG4-RD器官的数量呈正相关. 对于血清IgG4正常但存在多器官病变迹象的患者, 通过辅助诊断模型结合基本临床特征和血液检查结果, 可提高识别非典型IgG4-RD的准确性[41]. 重视这些系统性线索不仅能避免将IgG4-SC误诊为恶性肿瘤或PSC, 还能指导早期启动免疫抑制治疗, 从而改善患者长期预后[5,42]. 临床上IgG4-SC与主要相似疾病的鉴别诊断如下(表1).
| 特征 | IgG4-SC | CCA | PSC | 继发性硬化性胆管炎 |
| 病因 | IgG4相关免疫异常, 可能与自身免疫有关 | 恶性肿瘤(如腺癌) | 免疫相关, 常伴有溃疡性结肠炎(50%-70%) | 胆道反复感染、手术或创伤史(如分流术后) |
| 年龄/性别 | 50-70岁, 男性略多 | 40-60岁, 无性别偏向 | 30-50岁, 男性多见(男:女 ≈ 2:1) | 取决于原发病(如胆石症或手术后成人多发) |
| 症状 | 进行性无痛性黄疸(70%-90%)、瘙痒; 激素敏感 | 体重减轻显著、持续右上腹痛、黄疸; 黄疸进行性加重 | 间歇性黄疸、瘙痒; 伴溃疡性结肠炎时腹泻常见 | 黄疸、发热; 有明确胆道疾病或操作史 |
| 血清标志物 | 血清IgG4↑↑↑(>140 mg/dL); CA19-9中度升高(可假阳性) | CA19-9↑↑(>100 U/mL, 特异性高); ALP↑ | AMA通常阴性; IgM↑(30%-50%); CA19-9可轻度升高 | 依赖原发病(如胆汁酸↑、ALP↑); 无特异抗体 |
| 影像学特征 | ERCP: 弥漫性狭窄伴狭窄后扩张、下端胆总管狭窄; EUS: 管壁均匀增厚, 无浸润 | ERCP: 局灶性狭窄伴近端扩张、表面不规则; EUS: 壁增厚不均伴周围浸润 | ERCP: 串珠样或多灶性带状狭窄. EUS: 壁增厚但不规则 | ERCP: 环状或束状局限性狭窄(宽度<2 cm), 近端扩张显著. EUS: 少盲区 |
| 组织病理学 | 浆细胞浸润显著(IgG4+)、纤维化弥漫 | 恶性细胞浸润(腺体结构破坏) | "洋葱皮样"纤维化(胆管闭塞); 淋巴细胞聚集 | 黏膜糜烂、肉芽肿形成; 纤维化较轻 |
| 激素治疗效果 | 有效(可作为诊断性治疗) | 无效 | 部分有效; 但无法逆转纤维化 | 作用有限; 依赖原发病控制(如抗感染或引流) |
IgG4-SC的病理核心在于适应性免疫系统的深度紊乱, 表现为淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化及闭塞性静脉炎. 这一过程并非单纯的抗体过度产生, 而是T细胞与B细胞异常互作导致的系统性免疫失衡. 单细胞RNA测序技术揭示了病变组织中存在克隆性扩增的颗粒酶K(Granzyme K, GZMK)表达CD4+和CD8+ T细胞, 以及位于滤泡外区域的活化B细胞(MKI67+). 这些细胞亚群通过复杂的旁分泌信号网络, 驱动了局部的炎症反应与纤维化重塑, 为理解该病的发病机制提供了分子层面的证据[43,44].
Tfh细胞在IgG4-SC的发病机制中扮演了关键角色, 特别是Th2型极化的Tfh2细胞亚群. 研究发现[45], CCR4+ Tfh2细胞作为产生IL-4的标志物, 在患者外周血及受累组织中显著增加, 其数量与血清IgG4水平呈正相关, 提示其在驱动B细胞进行IgG4类别转换中的核心地位. 这种异常的T-B细胞协作不仅发生在二级淋巴器官, 更在病变组织形成的三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures, TLS)中持续进行. 在TLS中, 一种新型的表达GZMK的细胞毒性Tfh细胞亚群被鉴定出来, 它们可能通过直接杀伤或分泌细胞因子进一步加剧局部组织的损伤与纤维化进程[46,47].
B细胞的异常活化是另一大致病驱动力. 除传统的生发中心反应, 滤泡外途径在IgG4-SC中显得尤为活跃. 活化的B细胞在Tfh细胞的辅助下, 迅速分化为短寿命浆细胞, 大量分泌IgG4抗体. 此外, 微生物相关分子模式(如真菌和细菌细胞壁成分)可通过固有免疫应答产生更多的IgG4抗体, 表明环境因素可能通过激活特定的先天免疫通路, 进而促进适应性免疫中IgG4类别的偏移[48,49]. 遗传学证据也支持这一观点, IKZF1和UBR4基因的罕见变异被发现与T细胞活化增强及Th2极化有关, 这解释了部分家族性聚集病例中免疫失衡的遗传基础[50,51].
免疫耐受的破坏是IgG4-SC发生发展的另一关键环节. 正常情况下, 调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)负责抑制过度的免疫反应, 但在IgG4-SC患者中, Th17/Treg比例显著失衡. 研究表明[52], 患者体内Th17细胞比例升高, 而Treg细胞功能相对不足, 这种失衡与疾病的活动度密切相关, 可能导致自身反应性淋巴细胞逃脱监控并持续增殖. 此外, TIM基因家族的TIM-3及其配体Galectin-9在患者血清中的水平异常, 反映了T细胞耗竭或功能调控的复杂性, 这可能影响了效应T细胞的清除及免疫稳态的恢复[53].
这种免疫调节网络的崩溃还体现在对特定抗原的耐受丧失. 虽然IgG4-SC通常不被视为经典的自身免疫病(因为缺乏高滴度的致病性自身抗体), 但近期研究指出[54], 某些患者体内存在针对特定器官抗原的IgG4自身抗体, 其发病机制与经典自身免疫病有相似之处, 包括遗传易感性和对免疫抑制治疗的反应. 机器学习模型通过分析外周血免疫表型, 识别出具有不同预后风险的免疫细胞簇, 进一步证实了免疫调节失衡的异质性, 为早期预测复发风险提供了新视角[55].
IgG4抗体本身具有独特的生物学特性, 常被称为免疫反应的"阻断抗体". 由于其Fab臂交换能力, IgG4形成双特异性抗体, 无法有效交联抗原或激活补体经典途径, 因此在理论上具有抗炎作用, 常用于脱敏治疗[56]. 然而, 在IgG4-SC中, 这种表象掩盖了其潜在的致病性. 高水平的IgG4可能通过形成免疫复合物沉积于组织, 或通过Fc受体介导的非经典途径招募炎症细胞, 间接促进纤维化[57](表2). 值得注意的是, 活检组织中每高倍视野(high power field, HPF)IgG4+浆细胞计数≥100个的患者, 往往表现出更强的增殖表型, 但这部分患者对激素治疗反应更好, 复发率相对较低[58]. 提示IgG4浆细胞的浸润程度不仅是诊断标志, 也可能反映了某种特定的免疫应答状态, 其产生的大量IgG4可能在一定程度上限制了更剧烈的破坏性免疫反应, 但最终仍导致了不可逆的纤维化后果. 因此, 针对IgG4产生通路的靶向治疗, 如利妥昔单抗(rituximab, RTX)等B细胞清除剂, 已成为减少糖皮质激素依赖的重要策略[44,59].
| 特性/环境 | 生理性作用 | 病理性作用 |
| 补体激活 | 弱或不激活, 减少炎症损伤 | 虽不激活经典途径, 但可能通过旁路或凝集素途径参与炎症 |
| 抗原交联 | Fab臂交换导致双特异性, 阻断过敏原结合 | 无法形成大型免疫复合物, 但可能在局部微环境中聚集 |
| Fc受体结合 | 低亲和力, 减少ADCC效应 | 可能与特定FcγR结合, 调节巨噬细胞极化至促纤维化表型 |
| 临床后果 | 减轻过敏反应, 保护组织 | 伴随大量浆细胞浸润, 分泌促纤维化因子, 导致器官硬化 |
IgG4-SC的诊断长期以来面临挑战, 主要因其临床表现多样且易与恶性肿瘤或其他自身免疫病混淆. 传统的诊断模式过度依赖血清IgG4水平或单一的影像学发现, 导致误诊率较高. 随着2019年ACR/EULAR分类标准的发布, 诊断体系正经历从单一线性判断向多维积分系统的范式跃迁. 该标准引入了入口标准、排除标准和评分系统, 强调临床、血清学、影像学和病理学的综合评估. 研究表明[60,61], 结合放射学和血清学检查足以在80%的患者中做出诊断, 而多器官受累, 特别是胰腺和胆道系统的共同病变, 显著提高了分类为IgG4-SC的可能性. 这种多维整合策略不仅提高了诊断的特异性, 还通过机器学习等新兴技术进一步优化了鉴别诊断流程, 例如利用基本患者特征和血液检查结果构建模型, 有效区分IgG4-RD与非IgG4-RD疾病[41].
血清IgG4水平曾是诊断IgG4-RD的核心指标, 但其敏感性和特异性存在显著争议. Meta分析显示[62], 血清IgG4水平在区分IgG4-RD与非IgG4-RD时具有90%的高特异性, 但敏感性仅为86%, 且在不同种族人群中存在差异. 单纯依赖绝对值(如>1.35 g/L或>2.02 g/L)容易导致假阳性, 因为部分胰腺癌、PSC甚至健康老年人也可出现IgG4轻度升高[63,64]. 因此, 近期研究更倾向于使用IgG4/IgG比值作为补充指标, 该比值在提高诊断效能方面表现出优越性, 尤其是在血清IgG4水平处于灰区时[65]. 研究表明[66]血清IgG4与IgG比值>0.24对IgG4-SC的诊断特异性可达95%.
此外, 胆汁IgG4水平的检测为鉴别IgG4-SC与PSC及CCA提供了新视角. 在血清IgG4水平正常的情况下, 胆汁IgG4水平仍能有效区分上述疾病, 显著降低了误诊风险[10]. Vosskuhl等[67]收集67例胆道造影期间的胆汁与血清样本, 发现IgG4-SC患者的胆汁IgG4水平显著升高. 此外, 联合检测策略也显示出巨大潜力, 如血清IgG4与γ-谷氨酰转肽酶的联合应用, 可进一步提高诊断准确性[68]. 尽管血清生物标志物在常规临床实践中具有重要价值, 但其解读需结合临床背景, 避免孤立看待数值变化[69].
影像学在IgG4-RD诊断中的地位日益凸显, 特别是MRCP和EUS的应用. MRCP能够显示胆管系统的整体形态, 识别特征性的长段狭窄和管壁增厚, 在鉴别IgG4-SC与PSC的短段、不规则狭窄中至关重要[35]. 多期增强多层螺旋CT在评估肝内胆管病变范围方面表现优异, 其中门脉期是观察肝内病变的最佳时相[8]. 18F-FDG PET/CT定量分析不仅有助于发现隐匿性病变, 还能指导活检部位的选择, 通过代谢活性高低判断病变的活动度[70].
EUS及其超声内镜引导下细针穿刺活检(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)在微观结构评估中具有不可替代的作用. EUS能清晰显示胆管壁的层次结构, IgG4-SC典型表现为均匀的同心圆状管壁增厚, 这与CCA的不对称浸润性生长形成鲜明对比[71]. 通过EUS-FNA获取组织样本进行细胞学和组织学检查, 结合免疫组化染色, 可显著提高诊断的确定性. 这些影像技术的综合应用, 使得医生能够在术前更准确地区分IgG4-SC与恶性肿瘤, 从而避免不必要的手术干预[34,42]. 下表列出了不同影像技术在IgG4-SC诊断中的关键特征(表3).
| 影像技术 | 关键诊断特征 | 临床优势 |
| MRCP | 长段平滑狭窄, 肝内外胆管弥漫性受累 | 无创, 整体评估胆道树, 鉴别PSC |
| EUS/IDUS | 胆管壁均匀增厚(>3 mm), 低回声层 | 高分辨率, 评估管壁层次, 引导活检 |
| MDCT | 胰腺弥漫性肿大, "香肠样"改变 | 评估实质器官受累, 血管包裹情况 |
| PET/CT | 多器官高代谢灶, SUV值升高 | 发现隐匿病变, 指导活检, 评估疗效 |
尽管影像学和血清学提供了重要线索, 但组织病理学检查仍是确诊IgG4-SC的金标准. 典型的病理特征包括密集的淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎[72]. 席纹状纤维化表现为胶原纤维呈车轮状或席纹状排列, 是IgG4-RD区别于其他慢性炎症性疾病的关键特征. 闭塞性静脉炎则指中小静脉管腔被炎症细胞和纤维组织阻塞, 这一特征在胰腺和胆道病变中尤为常见.
免疫组化染色显示, 组织中IgG4阳性浆细胞数量显著增加, 通常要求每高倍视野IgG4+浆细胞数>10个, 且IgG4+/IgG+浆细胞比值>40%. 然而, 病理诊断面临取样误差的挑战, 因为病变可能呈灶性分布, 且晚期纤维化阶段炎症细胞可能减少[72,73]. 因此, 多点活检和结合临床影像特征显得尤为重要. 2019 ACR/EULAR标准赋予病理学较高的权重, 但在实际临床操作中, 若无法获取理想组织样本, 典型的影像学表现结合血清学升高也可支持诊断[74,75]. 未来的研究方向包括开发新的分子标记物和利用人工智能辅助病理阅片, 以进一步提高诊断的精准度[72,76]. 结合影像学、血清学和组织病理学, 其临床诊断路径如下图(图1).
长期以来糖皮质激素被视为IgG4-SC诱导缓解的一线标准治疗方案. 其强大的抗炎和免疫抑制作用能够迅速减轻组织水肿和炎症细胞浸润, 绝大多数患者在起始治疗后的数周内即可观察到临床症状的显著改善及血清IgG4水平的下降. Kubota等[77]回顾性分析896例患者发现, 糖皮质激素治疗的缓解率可高达99.5%. 2019年美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟提出的IgG4-RD诊断标准中, 将对糖皮质激素治疗无效作为诊断的排除标准之一[78]. 故患者对标准剂量糖皮质激素缺乏应答, 应重新考虑本病的诊断是否正确, 并重点排查消化道肿瘤等疾病. 然而, 初始的高应答率往往掩盖了疾病慢性复发性的严峻挑战. 临床数据显示[79], 单纯依赖糖皮质激素治疗的患者在减量或停药过程中, 复发率高达34%-58%. 复发的风险因素包括基线时受累器官数量多、血清IgG4水平极高、过早停用糖皮质激素以及ACR/EULAR分类评分较高等. 此外, 长期大剂量使用激素带来的累积毒性不容忽视, 包括骨质疏松、糖尿病、高血压、感染风险增加以及心血管事件等, 严重影响了患者的生活质量和长期预后.
为了应对激素依赖和复发问题, 传统免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、环孢素A、他克莫司、艾拉莫德常被用作激素助减剂或维持治疗药物. 研究表明[80], 糖皮质激素联合免疫抑制剂在诱导缓解及维持治疗阶段的效果优于单用激素, 且能显著减少激素用量, 其有效性和安全性与其他传统免疫抑制剂相当. 一项针对69例IgG4-RD患者, 采用糖皮质激素联合吗替麦考酚酯治疗的随机对照研究表明[81], 糖皮质激素联合吗替麦考酚酯治疗组的复发率为5.9%, 而糖皮质激素单药治疗组复发率达20%. 尽管如此, 传统免疫抑制剂起效较慢, 部分患者对其耐受性差或疗效不佳, 导致临床治疗陷入"激素依赖-副作用累积-复发-再加量"的恶性循环. 因此, 寻找能够精准阻断致病机制、实现持久缓解并减少激素暴露的新型治疗策略成为当前研究的焦点. 欧洲专家共识也明确指出, 虽然激素是一线选择, 但对于高危复发或激素不耐受患者, 应尽早考虑生物制剂介入.
RTX作为一种抗CD20单克隆抗体, 通过清除前B细胞和成熟B细胞, 切断自身抗体产生的源头, 并干扰B细胞作为抗原提呈细胞的功能, 从而在IgG4-RD治疗中展现出革命性的疗效. 多项多中心研究证实[82], RTX在难治性、复发性或激素不耐受的IgG4-RD患者中具有极高的临床响应率. 一项多中心队列研究中[83], 43例接受RTX作为三线治疗的患者中, 62%成功停用一种或多种免疫抑制剂或糖皮质激素, 且血清IgG4水平显著下降, 中位治疗周期仅为1个疗程. 另外, RTX维持治疗被证明能显著降低复发率, 一项涵盖18项研究分析显示[84], 与仅进行诱导治疗相比, RTX维持治疗组的复发率显著更低, 确立了其在预防复发中的核心地位. 一项纳入374例患者的荟萃分析显示 利妥昔单抗诱导治疗的总缓解率可高达97.3%, 完全缓解率为55.8%, 总复发率为16.9%, 不良事件发生率为31.6%, 严重不良事件仅占3.9%[85,86]. 下表列出了利妥昔单抗在不同临床场景下的应用效果对比(表4)[83,87-89]. RTX的作用机制不仅限于体液免疫抑制, 还可能通过调节T滤泡辅助细胞和效应T细胞的功能, 重塑免疫平衡. 对于伴有嗜酸性粒细胞增多或重叠自身免疫病的复杂病例, RTX同样显示出良好的疗效. 尽管RTX总体安全性良好, 但仍需警惕输液反应、低丙种球蛋白血症及潜在感染风险, 特别是在长期维持治疗期间. 目前, RTX已被广泛推荐用于激素抵抗或频繁复发的IgG4-RD患者, 成为实现"免疫重置"的关键手段.
随着对IgG4-SC发病机制认识的深入, 针对特定细胞因子和信号通路的新型靶向药物正在为难治性病例提供新的希望. 伊奈利珠单抗是一种人源化、IgG1κ单克隆抗体, 特异性靶向CD19, 可以导致快速、持久的B细胞消耗. 一项纳入135名IgG4-RD患者的Ⅲ期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验结果显示, 伊奈利珠单抗治疗降低病情发作风险, 年化发作率低于安慰剂组(比率比为0.14; 95%置信区间, 0.06至0.31; P<0.001); 与安慰剂组相比, 伊奈利珠单抗组中更多患者实现了无发作、无需治疗的完全缓解(优势比为4.68; 95%置信区间, 2.21至9.91; P<0.001)以及无发作、无需糖皮质激素的完全缓解(优势比为4.96; 95%置信区间, 2.34至10.52; P<0.001). 临床试验期间, 伊奈利珠单抗组严重不良事件发生率为18%, 安慰剂组严重不良事件发生率为9%[85].
B细胞激活因子(B-cell Activating Factor, BAFF)及其同源物增殖诱导配体(A proliferation-inducing ligand, APRIL)在B细胞存活和分化中起关键作用. 泰它西普作为一种同时靶向BLyS和APRIL的双靶点融合蛋白, 在单臂临床试验中显示出控制疾病活动和降低复发率的潜力, 为减少长期激素依赖提供了新选择. 贝利尤单抗作为BAFF抑制剂, 虽主要在系统性红斑狼疮中应用, 但其联合RTX使用的初步证据提示其在难治性自身免疫病中可能具有协同效应, 值得在IgG4-SC中进一步探索.
此外, 白细胞介素-6(Interleukin-6, IL-6)和CD40/CD154通路也是重要的干预靶点. IL-6促进浆细胞分化和急性期反应, 托珠单抗等IL-6受体拮抗剂在个别难治性病例中显示出疗效. 度普利尤单抗作为一种IL-4/IL-13抑制剂, 近期研究报道[90,91]其在7例IgG4-RD患者中实现了完全或部分缓解, 并具有显著的激素节省效应, 这可能与阻断Th2型免疫反应有关(IgG4-related disease administered dupilumab: Case series and review of the literature; Commentary: Efficacy and Safety of Dupilumab in Moderate-to-Severe Bullous Pemphigoid). 在小分子药物方面, 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂瑞扎布鲁替尼在Ⅱa期临床试验中显示出比激素更高的无激素缓解率, 通过抑制B细胞受体信号传导发挥作用. 下表总结了部分新兴靶向药物的作用机制及临床前景(表5)[92-95]. 这些新型靶向药物旨在更精准地阻断致病性免疫环路, 特别是针对浆母细胞和特定T细胞亚群(如CD4+SLAMF7+T细胞)的干预, 有望在未来实现IgG4-RD的个体化精准治疗, 最终达到无激素持续缓解甚至治愈的目标(图2).
尽管血清IgG4水平升高是IgG4-SC的重要诊断线索, 但临床上存在约10%-30%的患者血清IgG4水平正常, 即"血清阴性"IgG4-SC. 这类患者往往面临诊断延迟和治疗困境, 因为其临床表现和影像学特征可能与恶性肿瘤或其他纤维化疾病高度重叠. 研究表明[92], 血清阴性患者具有独特的临床模式, 其受累器官分布与血清阳性患者存在差异, 且复发风险因素更为隐蔽. 血清阴性患者中胰腺受累的比例可能相对较低, 而眼眶或唾液腺受累更为常见. 这种异质性提示血清阴性IgG4-SC可能代表了一种独立的疾病亚型, 其发病机制可能不完全依赖于系统性的高IgG4血症, 而是由局部组织的免疫微环境驱动[96].
从免疫病理机制来看, 血清阴性并不等同于组织学上的阴性. 活检组织中IgG4+浆细胞的浸润仍然是确诊的金标准. 研究发现[58,93], 即使血清IgG4正常, 若活检组织中IgG4+浆细胞计数≥100/HPF, 患者仍表现出典型的增殖性表型, 且对免疫抑制治疗反应良好, 复发率甚至低于部分高血清IgG4患者[58,97]. 表明局部B细胞克隆性扩增或浆母细胞分化可能在血清阴性患者中起主导作用, 而全身性的体液免疫应答并未被充分激活. 此外, 补体水平低下在血清阴性患者中同样可见, 提示免疫复合物介导的组织损伤机制依然存在[98]. 因此, 对于血清阴性患者, 应更加重视组织病理学评估及局部免疫标志物的检测, 而非单纯依赖血清学指标排除诊断[99].
IgG4-SC的高复发率是临床管理的最大挑战, 构建精准的复发预测模型是实现个体化治疗的关键. 传统的危险因素包括基线血清IgG4水平显著升高(如≥6.5 g/L)、受累器官数量多、过早停用糖皮质激素以及ACR/EULAR评分高等[79,100]. 然而, 单一指标预测效能有限, 近年来多组学整合策略为风险分层提供了新视角. 机器学习算法通过分析外周血免疫细胞谱, 识别出具有不同预后风险的记忆CD4+ T细胞簇, 表明早期免疫表型分析有助于预测不良预后[55]. 此外, 嗜酸性粒细胞与淋巴细胞比值(elevated eosinophil-to-lymphocyte ratio, ELR)作为反映Th2免疫失调的指标, 被证实是复发的独立预测因子, 其升高预示着更严重的疾病活动度和更高的复发风险[101]. 下表列出目前主要关注的复发预测生物标志物及其临床意义(表6)[55,58,98,100,101].
除传统标志物, 新型分子标记物如TIM-3及其配体Galectin-9的血清水平变化也与疾病活动度密切相关, 可能成为监测治疗反应的动态指标[53]. 基于这些多维数据, 研究者已开发出列线图模型, 用于预测复发及新器官受累的风险. 一项长期随访研究显示[102], 34.8%的复发患者出现新器官受累, 结合临床和血清学特征的风险分层模型能有效指导维持治疗方案的调整, 如推荐联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂以降低新器官受累风险[55,102].
长期免疫抑制治疗在控制IgG4-SC疾病进展的同时, 会增加感染与恶性肿瘤等严重不良事件的发生风险, 因此对"治疗窗口"的精准把握是该治疗阶段的关键问题. RTX作为维持治疗的首选药物, 虽能显著降低复发率, 但长期使用可能导致低丙种球蛋白血症, 增加呼吸道感染风险[83]. 研究数据显示[99], 在RTX维持治疗队列中, 虽然大多数患者安全性良好, 但仍需密切监测免疫球蛋白水平, 必要时暂停用药或补充静脉免疫球蛋白. 此外, 传统免疫抑制剂如硫唑嘌呤和环磷酰胺的长期使用也与骨髓抑制及潜在的致瘤性相关, 特别是在老年患者中需谨慎评估获益风险比[103].
在恶性肿瘤风险方面, IgG4-SC患者本身因慢性炎症状态, 淋巴瘤等恶性肿瘤的发生率略高于普通人群. 长期免疫抑制是否进一步增加这一风险尚存争议, 但临床观察提示, 对于有肿瘤既往史或高危因素的患者, 应优先选择靶向性更强、全身免疫抑制作用较弱的生物制剂, 如贝利尤单抗或JAK抑制剂, 以缩小治疗窗口[59,104]. 遗传易感性研究也发现[105], 特定基因位点变异不仅影响疾病易感性, 还可能关联药物代谢和不良反应风险, 为个体化用药提供了遗传学依据. 未来的治疗策略应趋向于"降阶梯"管理, 即在诱导缓解后, 通过生物标志物指导下的精准减量, 尽快达到最小有效剂量或无药缓解, 从而在控制疾病活动与最小化长期毒性之间取得最佳平衡[59,106].
IgG4-SC的诊疗正经历从经验性判断向精准化、个体化管理的深刻变革. 鉴于其与CCA及PSC在临床与影像学上的高度重叠, 构建基于多模态影像、血清学及组织病理"三联征"的多维整合诊断体系已成为避免误诊的关键, 特别是对于血清IgG4阴性的不典型病例, 需高度重视局部免疫微环境特征及多器官受累线索以确立诊断. 在机制层面, Tfh细胞驱动的B细胞异常活化及Th17/Treg失衡揭示了系统性免疫失调的本质, 为靶向治疗提供了理论基石. 治疗策略上, 虽然糖皮质激素仍是诱导缓解的一线方案, 但其高复发率及长期毒性促使利妥昔单抗等生物制剂成为难治性及复发性病例的核心选择, 而针对IL-6、BAFF及CD40通路的新兴靶向药物则展现了减少激素依赖的巨大潜力. 未来, 通过多组学技术构建包含ELR、免疫表型及新型分子标志物的复发预测模型, 并结合遗传易感性分析, 将有助于实现风险分层与治疗窗口的精准把控. 最终, 旨在平衡疗效与安全性的"降阶梯"管理策略及个体化诊疗方案的实施, 将显著改善患者长期预后, 推动IgG4-SC迈向无激素持续缓解的新纪元.
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学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 山东省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁