修回日期: 2026-08-02
接受日期: 2026-08-18
在线出版日期: 2026-10-28
结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases, CRLM)具有显著的瘤内、瘤间及时空异质性, 传统评估难以满足精准诊疗需求. 人工智能(artificial intelligence, AI)可从影像、病理和多组学数据中提取特征, 为CRLM全周期管理提供新的辅助工具. 本文回顾2021-2026年AI在CRLM风险预测、病灶识别、预后分层、微环境解析及疗效预测方面的全周期应用进展. 现有研究显示, AI在风险评估与临床决策支持方面具有潜力, 但在泛化性、可解释性和临床整合方面仍有待提升. 本文通过梳理该领域的技术突破与现存挑战, 旨在为后续的转化医学研究提供参考.
核心提要: 结直肠癌肝转移具有显著异质性, 传统评估受限. 人工智能通过整合多模态信息, 辅助结直肠癌肝转移风险评估、预后判断和疗效预测. 未来多模态人工智能仍需提升泛化性和可解释性, 并验证其能否真正改善风险分层与临床决策.
引文著录: 林艳虹, 武佳文, 巩鹏. 人工智能在结直肠癌肝转移全周期诊疗中的研究进展与挑战. 世界华人消化杂志 2026; 34(10): 764-774
Revised: August 2, 2026
Accepted: August 18, 2026
Published online: October 28, 2026
Colorectal cancer liver metastases (CRLM) are characterized by pronounced intratumoral, intertumoral, and spatiotemporal heterogeneity, which poses substantial challenges to conventional assessment approaches and limits their capacity to meet the demands of precision diagnosis and therapy. Artificial intelligence (AI) offers the capability to extract high-dimensional features from imaging, histopathological, and multi-omics data, thereby providing novel supportive tools for the full-cycle management of CRLM. This review synthesizes advances from 2021 to 2026 in the application of AI across the entire CRLM care continuum, encompassing risk prediction, lesion detection, prognostic stratification, tumor microenvironment characterization, and treatment response forecasting. Current evidence indicates that AI holds promise for risk assessment and clinical decision support; however, issues related to generalizability, interpretability, and seamless integration into routine clinical workflows remain significant barriers to widespread adoption. By examining recent technological progress and persistent challenges, this article aims to serve as a reference to guide future translational research and clinical implementation in this rapidly evolving field.
- Citation: Lin YH, Wu JW, Gong P. Artificial intelligence in comprehensive management of colorectal cancer liver metastases: Advances and challenges. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2026; 34(10): 764-774
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v34/i10/764.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v34.i10.764
核心提要: 结直肠癌肝转移具有显著异质性, 传统评估受限. 人工智能通过整合多模态信息, 辅助结直肠癌肝转移风险评估、预后判断和疗效预测. 未来多模态人工智能仍需提升泛化性和可解释性, 并验证其能否真正改善风险分层与临床决策.
结直肠癌是全球常见的消化系统恶性肿瘤之一, 远处转移是影响其治疗选择和长期预后的主要因素[1,2]. 结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases, CRLM)是指结直肠癌细胞脱离原发灶, 通过血液循环(主要是门静脉系统)或淋巴系统到达肝脏, 并在肝脏内生长形成的继发性恶性肿瘤. 约30%-50%的结直肠癌患者在病程中发生肝转移, 其中15%-25%的患者在初诊时即存在同时性肝转移, 另有15%-25%的患者在结直肠癌原发灶根治性术后发生异时性肝转移(metachronous liver metastases, MLM)[1]. 肝转移的发生可显著影响患者的可切除性评估, 系统治疗选择, 复发风险及长期生存. 因此, 在影像学可见病灶形成前识别肝转移高风险人群, 并在确诊后准确评估病灶范围和生物学行为, 是优化治疗策略的重要前提. 在临床干预层面, 未经治疗的CRLM患者的中位生存期仅6.9 mo, 5年生存率低于5%, 而肝转移灶能完全切除(或可以达到无疾病证据状态)患者的中位生存期达35-60 mo, 5年总生存率可达40%-57%[2]. 因此, 早期识别具有治疗机会的患者, 并在治疗过程中动态判断疾病进程和治疗反应, 对改善CRLM患者预后具有重要意义.
传统的临床风险评分系统主要依据肿瘤数目, 大小及临床病理因素进行预后分层, 而实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)则主要基于病灶径线变化评价治疗反应. 在应对CRLM极高的时空异质性及复杂的微环境重塑时, 两者逐渐暴露出灵敏度不足、评估滞后及受限于观察者主观经验等局限性[3]. 近年来, 随着人工智能(artificial intelligence, AI)时代的快速发展, 关于AI在CRLM领域的研究逐渐增多, 涉及影像组学(Radiomics), 数字病理学(Pathomics)及空间多组学(Spatial Multi-omics)等多个方面[4]. 人工智能模型突破了人类视觉评估的局限, 能够从海量医学影像、全视野数字切片(whole-slide images, WSI)中提取肉眼不可见的高维亚视觉特征, 还能深度挖掘单细胞转录图谱等异质性数据中复杂的空间拓扑与关联关系[3].
本文立足于2021-2026年的代表性研究, 从早期风险预测、病灶识别与鉴别、预后多维分层、数字病理与空间微环境解码、系统治疗疗效预测等多个方面, 系统性论述人工智能在CRLM全生命周期诊疗中的应用进展与挑战(图1).
AI在肝转移发生风险预测方面的研究主要聚焦于MLM. 当前的临床痛点和难点在于, 大量高危患者在术前及术后早期的常规影像学[如计算机断层扫描(computed tomography, CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)]检查中未见明确肝转移灶, 但肝实质内可能已存在影像学尚不能识别的微小转移或有利于转移发生的早期微环境改变[1,2]. 若能在可见占位性病变形成前识别到此类高风险患者, 将有助于制定个体化影像随访策略及开展围手术期干预研究. AI可通过研究原发灶、瘤周组织和非肿瘤肝实质中提取定量特征, 为常规影像阴性阶段的风险分层提供补充信息.
原发肿瘤的影像表型在一定程度上能够反映肿瘤的侵袭性、内部异质性及潜在转移倾向. 因此, 基于原发灶影像开展无创风险评估已成为CRLM早期预测的重要研究方向. 相关技术已由依赖人工设计特征的传统影像组学, 逐步发展为能够自动学习高维表征的深度学习方法. 早期研究充分证实了影像组学在量化肿瘤内部异质性方面的价值. 例如, Li等[5]构建的高分辨率T2加权成像(T2-weighted imaging, T2WI)与弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)融合模型证实了其在预测结直肠癌MLM中优于单一序列, 这主要归功于DWI对细胞密度与增殖状态的有效映射. 在普及度更高的CT层面, Wang等[6]构建的影像组学模型同样展现出良好的诊断效能, 受试者工作特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve, AUC)可达0.80, 且与融合MRI的多模态模型无显著差异, 提示基于常规CT的影像组学可能为MLM风险评估提供更具可及性的技术路径. 然而, 传统影像组学在较大程度上依赖人工预设和筛选特征, 其稳定性也容易受到图像采集及处理流程的影响. 相比之下, 以3D-ResNet为代表的卷积神经网络(convolutional neural network, CNN)深度学习架构(如Zhao等[7]的研究)能够直接从三维空间中提取高阶拓扑特征, 减少对手工特征设计的依赖, 为原发灶影像表征提供了新的技术路径.
单一影像模态或单纯增加模型复杂度, 未必能够提高模型的临床可用性, 相关研究正逐步转向影像特征与临床病理信息的联合建模. Lu等[8]将年龄、N分期、血管侵犯、肿瘤沉积及肠周脂肪浸润模式等临床病理因素与常规CT征象纳入列线图, 对结直肠癌根治术后MLM的预测AUC为0.866, 常规临床病理信息与原发灶影像征象的联合分析可为术后风险分层提供依据. 此外, 部分研究进一步探索了常规血液生化指标的预测潜力. 2025年一项土耳其双中心大样本研究[9]尝试利用常规血液生化指标如碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶等构建机器学习模型, 在外部验证中获得了高达0.951的AUC, 这说明血液指标可能为CRLM的预测提供更多信息. 值得提到的是Shi等[10]开展两中心研究, 基于局部进展期直肠癌治疗前T2WI, 分别构建瘤内、不同范围瘤周及栖息地影像组学模型, 在训练集、内部验证集和外部测试集中的AUC分别为0.926、0.864和0.851, 提示肿瘤内部亚区及瘤周区域的空间差异可能为MLM风险评估提供整体纹理之外的补充信息.
总体而言, 基于原发灶影像预测MLM的价值, 在于从尚未发生肝转移的患者中提前识别潜在高危人群. 现有研究已由全肿瘤纹理分析逐步拓展至多序列融合、瘤周区域和栖息地建模, 但影像特征与真实转移生物学之间的对应关系仍不充分. 未来应重点验证原发肿瘤内部亚区、侵袭前沿及瘤周微环境能否提供稳定且可重复的转移风险信息, 并检验这些信息在现有临床病理因素基础上是否真正改善高危患者识别和后续管理决策.
传统影像学诊断主要用于识别可见的肝脏占位性病变, 但部分结直肠癌患者在基线检查未发现肝转移的情况下, 仍会在后续随访中出现MLM. 这提示在可见转移灶形成之前, 非肿瘤肝实质中可能已经存在与肿瘤细胞定植相关的早期组织结构、血流灌注或免疫微环境改变, 即转移前生态位(pre-metastatic niche, PMN)的形成过程. 现有影像技术尚不能直接识别PMN, 但定量影像分析能够捕捉常规阅片难以察觉的肝实质异质性, 为评估肝脏对转移定植的潜在易感性提供新的研究视角.
早期研究主要聚焦于局部纹理分析来评估非肿瘤肝实质的细微变化. 例如, Devoto等[11]利用TexRAD软件发现, 后续发生肝转移的直肠癌患者, 其基线CT图像在粗滤过尺度上呈现出更高的像素均值与熵值, 提示局部非肿瘤肝实质的纹理特征与后续肝转移风险存在关联. 然而, 传统纹理分析通常局限于二维兴趣区的局部采样, 难以客观反映肝脏整体的异质性全貌. 为此, 研究进一步拓展至全肝三维影像组学. Liang等[12]与Taghavi等[13]的研究先后证实, 基于全肝门静脉期增强CT提取的三维空间特征, 在预测效能上显著优于单纯的传统临床模型, 为全肝整体异质性评估提供了更全面的预后预测证据. 全肝精细分割的繁重工作量以及跨设备图像的特征泛化障碍, 依然是制约该技术普及的瓶颈.
非肿瘤肝实质的影像特征可为MLM风险评估提供补充信息, 但其与PMN的生物学联系仍需进一步验证, 联合原发灶与肝脏背景信息进行跨模态、多器官的深度整合, 已成为下一代预测模型发展的必然趋势.
原发肿瘤与肝脏背景分别反映肿瘤的潜在转移能力和靶器官的定植易感性, 单独分析其中任一方面均难以完整评估MLM风险. 基于这一认识, 相关研究开始整合原发灶MRI、全肝CT及临床信息, 利用不同影像来源之间的互补性, 提高对转移风险的综合评估能力. MRI可较好显示原发肿瘤的局部浸润及组织异质性, 而门静脉期增强CT能够提供较为完整的肝实质信息, 两者联合为原发灶与肝脏背景的跨器官分析提供了基础.
跨模态整合在预测MLM中展现出了极高的生物学合理性. Wang等[6]分别从术前直肠MRI(评估原发灶侵袭性)和门静脉期CT(评估全肝实质)中提取影像特征并进行融合, 其预测效能(AUC = 0.82)显著优于单一模态. 这一发现极具启发性: 它不仅是底层数据的拼接, 更在影像学宏观尺度上验证了肿瘤转移的"种子与土壤"假说-即原发灶的"播散能力"与靶器官的"定植易感性"在跨模态框架下实现了协同表达. 此外, Feng等[14]引入了高度可解释性的融合框架, 利用SHAP(SHapely Additive exPlanations, SHAP)值揭示了不同特征在对模型预测结果的独特贡献, 为理解多源影像信息在无肝转移生存期的风险分层中的作用提供了可靠依据. 但模型结果反映的是特征与预测结局之间的统计关联, 尚不能直接证明相关影像特征对应特定的PMN变化. 这样的跨模态、跨器官融合目前仍面临一定的临床实施障碍. 患者需在相近时间内完成符合质量要求的直肠MRI和全肝增强CT, 而设备、扫描协议及检查时点的差异可能影响数据一致性, 部分患者还可能因检查缺失而无法纳入模型.
目前, 原发灶-肝脏多源影像融合研究仍较为有限, 主要受制于同一患者多模态数据难以同步、完整获取, 以及不同检查时点、扫描协议和数据尺度带来的匹配困难. 未来应加强规范化多模态数据集的建设, 并探索能够适应异构数据和模态缺失的融合方法, 以进一步发挥原发灶与肝脏背景信息的互补价值.
AI在CRLM病灶识别中的主要价值, 是辅助发现微小或不典型病灶, 并提高复杂肝脏病变鉴别的一致性. 与早期风险预测不同, 该环节直接参与影像诊断流程, 因此模型不仅需要获得较高的敏感性和分类性能, 还应在控制假阳性和复核负担的前提下, 为放射科医师提供具有实际价值的病灶提示. 现有研究已由单纯的病灶检出逐渐拓展至病变性质及生物学行为评估, 但其临床增益仍缺乏充分验证.
在CRLM的影像诊断中, 病灶的检出与性质鉴别是两个相互衔接的基本任务. 检出层面, Kim等[15]基于YOLOv3框架验证了肝脏病灶检测算法(deep learning-base lesion detection algorithm, DLLD)的诊断效能. 该研究对比了模型与多位腹部放射科医生的识别结果, DLLD的病灶级敏感性达到81.82%, 与经验丰富的放射科医生水平相当. 自动检测模型具有辅助提示漏诊病灶的潜力, 但"敏感性接近放射科医师"并不等同于能够改善临床诊断. 若模型以大量假阳性为代价提高病灶检出率, 反而可能增加复核时间和阅片负担. 因此, 自动检测系统的评价不应仅关注敏感性, 还应考察单例误报数量、阅片时间以及对医师诊断结果的实际增益.
鉴别层面, 肝脏病灶的性质判别(转移瘤、血管瘤、囊肿的区分)直接影响治疗决策. Stollmayer等[16]探讨了多通道DenseNets的应用价值. 该研究整合T2WI、动脉期、门静脉期及肝胆期等多序列MRI, 实现了对肝转移瘤、肝细胞癌及局灶性结节性增生的高精度区分. 这种多通道输入方式模拟了放射科医生综合多序列影像进行临床决策的认知逻辑, 其2D模型的平均AUC达到0.98, 优于3D模型的0.94. 不同MRI序列分别反映病灶的形态、血供及组织特征, 联合分析有助于利用这些互补信息, 提高复杂肝脏病变的鉴别能力. 增强单个病例的多序列信息外, 还可以尝试从数据供给端改善模型训练. Lee等[17]创新性地引入生成对抗网络, 利用DCGAN与pix2pix网络合成高度逼真的伪影像数据扩充训练集, 并结合病变信息增强策略使下游ResNet-18提取器深度聚焦病灶边缘毛刺与晕环, 将非典型复杂病变的分类准确率强力推升至87.3%. 但生成式数据增强的关键并不在于合成影像是否具有视觉真实性, 而在于其是否保留了不同病变之间真实、稳定的病理学差异. 若模型主要学习到生成器引入的纹理或边缘特征, 即使内部分类性能提高, 也可能在真实病例中失效. 因此, 合成数据更适合作为真实数据的补充, 而不能替代真实罕见病变的持续积累.
总体而言, AI已可以辅助完成肝脏病灶检出和性质鉴别, 但其临床价值并不取决于单项性能指标, 而在于能否在不明显增加误报和复核负担的情况下, 提高微小病灶检出率和复杂病变鉴别的一致性.
除了病灶的检测与定性, 人工智能技术还能深入挖掘肿瘤的生物学行为特征. Granata等[18]利用MRI影像组学评估了CRLM的肿瘤生长模式, 其基于门静脉期9个影像组学特征构建的加权K近邻模型, 在训练集和外部验证集中的准确率分别为92%和91%, 该研究提示MRI影像组学有望将CRLM评估由病灶形态识别进一步延伸至病理生长表型的术前推测, 但其临床价值仍取决于该预测结果能否进一步改善复发风险分层和治疗决策.
值得注意的是, 在极小样本条件下的早期诊断方面, Rocca等[19]进一步探索了形式化方法在小样本条件下的应用. 该方法将放射学特征转化为逻辑规则和数学模型. 该方法在处理临床标准尚无法检出的微小转移灶方面展现出独特潜力, 整体准确率达到93.3%. 与主要依赖数据拟合的模型相比, 形式化方法的推理过程更加清晰, 对训练样本数量的依赖也相对较低, 为数据有限场景提供了另一种技术思路. 然而, 其性能上限受到现有医学知识和规则表达能力的限制, 难以覆盖真实临床中连续变化且高度异质的病灶表现. 因此, 该方法更适合用于规则相对明确的特定任务, 而难以单独承担复杂病变的普适诊断.
AI对CRLM的分析正由病灶形态识别延伸至生长模式和侵袭行为评估, 显示影像中可能包含与肿瘤生物学相关的信息. 但当前证据主要来自小样本探索性研究, 模型输出能否稳定对应真实病理特征, 并进一步影响治疗与随访决策, 仍是这一方向需要回答的核心问题.
即便接受了根治性R0切除(显微镜下无肿瘤残留), CRLM患者术后仍面临较高的复发风险, 且复发时间和模式与长期生存密切相关. 因此, 在治疗后或术后早期识别复发及生存不良的高危患者, 是制定辅助治疗、随访和再次干预策略的重要基础. 本章重点讨论AI在生存预测、术后复发风险分层及模型稳健性方面的研究进展.
传统预后评估主要依据转移灶数量、最大径及总体肿瘤负荷, 对多发病灶之间的空间关系及病灶内部异质性考虑有限. Mühlberg等[20]基于103例转移性结直肠癌患者的基线增强CT影像, 对全肝肿瘤负荷进行自动分割, 提出了"几何转移分布(GMS)"概念. 该研究发现, 多发转移灶在肝脏三维空间内的拓扑紧凑度及相互欧氏距离蕴含着肿瘤血行播散的动力学信息. 在机器学习预测框架下, GMS模型预测1年生存期的AUC达到0.73, 显著优于单纯体积参数(AUC = 0.53)及临床模型(AUC = 0.56). 这一结果表明, 病灶的空间组织方式能够提供传统肿瘤负荷指标之外的预后信息. 但其预测效能仍处于中等水平, 也说明单纯依靠宏观几何特征难以充分反映肿瘤生物学异质性、治疗反应及患者个体差异. 除病灶之间的空间关系外, 瘤间及瘤内形态异质性也与患者预后相关. 研究发现, 转移灶在边界、强化程度和内部坏死等方面的差异越明显, 患者的无进展生存期往往越短[21]. 因此, 这些影像差异可作为预后评估的补充指标, 但其与肿瘤生物学异质性之间的关系仍需结合病理和分子检测进一步验证.
CRLM术后复发与肿瘤影像表现、肝脏背景状态及临床病理因素均可能相关, 单一信息来源难以完整反映患者的复发风险. Lin等[22]比较了随机森林、LightGBM和梯度提升等模型, 发现随机森林融合影像组学与临床特征后, 复发预测准确率由仅影像组学模型65.52%提高至75.86%, AUC达到0.708. 该研究表明临床信息能够为影像组学补充信息, 但模型区分能力仍较有限, 难进一步实现明确的个体化风险分层. 在更复杂的多序列影像融合方面, Tang等[23]构建MGCNet, 联合T2WI和门静脉期增强T1WI, 并整合肿瘤与非肿瘤肝实质特征, 用于预测CRLM肝切除后1年复发及无复发生存. 模型对1年复发预测的AUC为0.84, 无复发生存预测的C-index为0.73, 多序列信息及肝实质背景可能为术后风险分层提供补充价值. 类似的, Li等[24]的多中心研究整合了MRI的T2WI、DWI及增强扫描多时相数据, 分别构建传统影像组学、栖息地影像组学和深度学习模型, 用于预测CRLM的错配修复状态并进行预后分层. 深度学习模型在内部验证和外部验证队列中的AUC分别为0.817和0.710, 且模型输出不同的患者亚组在生存结局方面存在差异. 该研究提示, 不同MRI序列提供的形态、扩散和强化特征可能具有互补性, 深度学习能够对多序列信息进行联合表征, 为CRLM分子表型的无创评估和预后分层提供补充依据. 在生存风险分层方面, Long等[25]融合VGG16、DeepLab-v3和U-Net构建CLM-Net, 从CT图像中提取多尺度特征, 同时开展CRLM病灶识别、分割及预后预测, 病灶识别和生存预测的AUC分别为0.96和0.864, 多尺度特征融合可能提高影像模型对患者预后差异的识别能力.
上述研究分别代表了基于传统机器学习的影像-临床特征融合和基于深度学习的多序列影像融合以及多模型、多尺度影像特征融合. 未来研究应进一步将多源信息融合与生存时间建模结合, 使模型不仅判断患者是否复发, 还能估计复发发生的时间和风险变化, 从而更好地支持术后随访与治疗分层.
除直接预测复发结局外, 无监督学习还可根据患者影像特征的相似性探索潜在的预后亚群. Wang等[26]采用共识聚类方法, 将CRLM患者划分为两个具有不同影像表型的亚群, 两组患者在总生存期和肝脏特异性无病生存期方面存在统计学差异, 其分层表现优于传统临床风险评分. 该研究说明影像数据中可能存在传统临床指标未能识别的预后差异, 为CRLM患者的精细化分层提供了新的思路.
然而, 无监督聚类形成的是群体层面的分类结果, 难以直接给出单个患者的复发概率和具体风险水平. 同时, 患者被划分为几个亚群以及各亚群的边界, 会受到输入特征、聚类方法和参数设置的影响. 更重要的是, 即使不同亚群的生存结局存在差异, 也仍需明确这种分型能否对应不同的治疗获益或随访需求. 因而, 无监督分型的临床价值不只是发现"预后不同的两组患者", 而是建立具有清晰判定标准、能够支持差异化管理的预后分类体系.
AI在CRLM中的应用已由宏观影像分析延伸至组织形态、细胞组成及分子空间分布. WSI有助于量化病理生长模式和免疫结构, 单细胞测序与空间转录组(spatial transcriptomics, ST)则进一步揭示肿瘤细胞与微环境之间的相互作用, 为预后分层和治疗靶点研究提供了新的依据.
CRLM的组织病理学生长模式(histopathological growth pattern, HGP)-主要分为促结缔组织增生型(desmoplastic HGP, dHGP)与替代型(replacement HGP, rHGP), 两者在生长方式、治疗反应及预后方面存在差异. dHGP因具备致密纤维间质包裹, 对系统性治疗及抗血管生成药物敏感, 预后较好; 而rHGP肿瘤细胞直接侵袭肝板, 常提示化疗抵抗与极差生存. 然而, 传统显微镜人工判读存在极高的观察者间变异性.
Höppener等[27]利用神经图像压缩和注意力机制分析CRLM切除后的苏木精-伊红(hematoxylin and eosin, H&E)染色全视野数字切片图像, 自动区分促纤维增生型与非促纤维增生型生长模式, 开发集和外部验证集AUC分别为0.93和0.95. 该研究提高了HGP评估的客观性和自动化程度, 并显示出与病理医师人工判读相近的预后分层能力. 不过, 同一患者可能同时存在多种生长模式, 而该模型将其简化为二分类, 可能忽略不同模式所占比例及其空间异质性.
总体而言, AI有望提高HGP判读的一致性和效率, 但其临床价值不应仅以分类准确度衡量, 还需进一步验证模型能否量化混合型生长模式、反映肿瘤-免疫微环境差异, 并在现有病理评估基础上改善复发风险判断和治疗决策.
面对高度异质性的CRLM, 单纯的形态学特征已难以完全解析其生物学演进规律. 近年来, AI算法与单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)、ST及空间蛋白质组学结合, 使研究者能够在保留空间位置的基础上识别肿瘤细胞亚群及潜在信号通路.
在微环境交互解析层面, Chen等[28]通过联合分析scRNA-seq与ST数据, 识别出与转移微环境共定位的高恶性结直肠癌细胞亚群(High-MCRC). 基于NicheNet等算法的配体-受体分析提示, 基质型肿瘤相关成纤维细胞可能通过HGF-MET-MYC信号轴影响恶性细胞的代谢状态和侵袭表型. 其他多组学研究还提示, MORF4L1相关表观遗传调控、巨噬细胞介导的SPHK1/S1P和SPP1信号以及胞外黏液池相关的代谢变化, 可能参与肿瘤耐受、免疫抑制及局部微环境重塑[29,30]. 不过, 这些细胞通信和信号通路主要由表达相关性及计算模型推断获得, 仍需通过细胞实验、空间共定位和功能干预验证其因果关系.
在多组学发现向临床可及指标转化方面, Zeng等[31]整合单细胞与ST数据, 识别出肝转移触发恶性细胞, 并提示其可能通过COL1A1-CD44/SDC4和LAMA4-CD44信号轴与成纤维细胞相互作用. 研究进一步根据该细胞亚群的丰度建立CRLM分子评分, 并以分子评分生成的标签训练弱监督ResNet18病理组学模型, 从原发性结直肠癌H&E全切片图像中预测肝转移相关风险, 内部测试集及两个外部队列的AUC分别为0.84、0.89和0.72. 该研究将"细胞亚群识别-空间交互解析-常规病理预测"连接起来, 为空间组学发现的临床转化提供了可行路径; 但模型训练标签主要来源于转录组评分而非统一随访获得的肝转移结局, 且不同外部队列间性能差异较大, 因此其预测的是肝转移相关分子表型还是实际肝转移风险, 仍需进一步验证.
总体而言, 空间多组学的主要价值不仅在于增加分子信息, 更在于揭示肿瘤细胞、基质细胞与免疫细胞在特定空间位置上的关联. 未来研究应优先选择具有明确预后或治疗意义的微环境特征, 并通过独立临床队列和功能实验验证, 避免将计算推断的细胞通信直接解释为已经确立的转移机制.
除肿瘤细胞自身特征外, 原发灶基质细胞、肝脏背景微环境及肠道微生物也可能共同参与CRLM的形成和进展. Zhang等[32]通过单细胞测序、拟时序与ST分析识别出具有高干性和低增殖特征的肝转移起始细胞, 并发现肿瘤相关成纤维细胞分泌的SEMA3C可与其表面的NRP2结合, 激活MAPK-p38/JNK及上皮-间质转化相关信号, 从而增强肿瘤细胞的侵袭能力和肝转移的潜能. 与原发灶局部互作不同, Li等[33]进一步揭示了原发肿瘤对肝脏PMN的远程调控: KIAA1199高表达的结直肠癌细胞通过富含GRN的细胞外囊泡诱导肝细胞发生PPARγ抑制和SAA2上调, 继而通过FPR2-PI3K/AKT信号促进Egr1+中性粒细胞形成及血管重塑, 为肿瘤细胞在肝脏定植创造条件.
肠-肝轴研究则将CRLM微环境的影响因素进一步扩展至肠道菌群及其代谢产物. Li等[34]发现, 肠道菌群来源的石胆酸可激活肝脏肿瘤相关成纤维细胞中的TGR5, 促进CCL3/CCL4分泌并通过CCR1募集髓源性抑制细胞, 从而改变肝脏免疫环境并促进肝转移进展. 在临床样本中, Shigematsu等[35]发现CRLM组织中具核梭杆菌丰度升高与血清C反应蛋白升高、CD8+和FOXP3+细胞减少以及复发累及更多器官相关, 但与无病生存和总生存未见显著关联.
总体而言, 上述研究从原发灶肿瘤-基质互作、肝脏代谢-免疫重编程及肠-肝轴等不同层面, 拓展了对CRLM形成与进展机制的认识, 并提出SEMA3C-NRP2、KIAA1199-SAA2-Egr1及LCA-TGR5-MDSC等潜在干预通路. 然而, 现阶段该领域仍以单细胞测序、空间组学、计算生物学分析及功能实验为主, AI与肠道微生物组、转移前微环境的结合相对有限, 缺乏直接面向CRLM发生、复发及治疗获益的稳定预测模型. 未来应将经过功能验证的微生物、代谢物和免疫微环境标志物与影像、临床及动态随访信息整合, 评估其能否在现有临床指标基础上改善风险分层和个体化治疗决策.
CRLM患者对化疗、靶向治疗及免疫治疗的反应存在明显差异. 若能在治疗前或治疗早期识别潜在获益及耐药患者, 可为转化治疗、方案调整和手术时机选择提供依据. 近年来, AI通过整合影像、血清学指标、循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)及数字病理信息, 使疗效评价由治疗后的形态学判断逐步向治疗前预测和早期动态监测延伸.
2025年一项纳入21项研究[36]、共计2769例患者的荟萃分析证实了基于影像组学的机器学习模型在疗效预测中的鲁棒性(合并AUC = 0.86). 尤其在联合靶向药物, 如抗血管生成或抗表皮生长因子受体的亚群中, 模型的预测敏感度可达0.96, 显著优于单纯基于形态学径线的传统临床预判. 该结果表明, 治疗前影像中可能包含与药物敏感性相关的信息. 不过, 不同研究采用的治疗方案和疗效终点并不一致, 合并性能更多反映影像组学的总体潜力, 尚不能直接用于某一具体治疗方案的患者选择. 除影像信息外, 数字病理也为治疗前疗效预测提供了新的数据来源. 采用注意力机制的多示例学习模型可从常规H&E切片中提取与化疗耐药相关的组织形态特征[37]. 这类方法无需额外的分子检测, 但模型识别的形态特征究竟反映特定药物的敏感性, 还是仅提示肿瘤具有更强的侵袭性和较差的总体预后, 仍需结合不同治疗方案下的实际疗效进行区分.
相较于基于治疗前单次影像的静态预测, 治疗过程中的影像及分子指标变化能够更直接地反映肿瘤对治疗的反应. Zheng等[38]构建了动态模态对齐网络(DMA-Net), 利用3D-ResNet18提取多期超声造影特征, 并通过双向长短期记忆网络与时间注意力机制整合血清学指标的纵向变化, 在12 mo高危风险预测中获得0.918的AUC. 该研究提示, 多时间点信息有助于动态识别风险变化, 但其临床作用更接近治疗过程中的持续监测, 而非治疗开始前的方案选择. 在早期疗效评估方面, 融合治疗前与化疗2 wk期后影像变化的Delta影像组学模型, 可在明显的肿瘤径线变化出现前识别潜在治疗反应[39]; ctDNA水平及其动态清除状态也可为病理缓解预测提供补充信息[40]. 这些方法与RECIST评价的区别在于, 其关注的是治疗早期的影像和分子变化, 而不仅是治疗后的肿瘤大小变化. 因此, 其主要价值在于辅助判断现有方案是否应继续或调整, 而不能被视为严格意义上的治疗前疗效预测. 多时间点数据采集不完整、检查时间不一致及不同模态间的信息缺失, 仍可能影响模型在真实临床流程中的稳定应用.
总体而言, 治疗前影像和数字病理模型主要用于初步判断患者的治疗敏感性, 而纵向影像、血清学指标及ctDNA动态变化则更适合评估现有方案是否有效. 两类模型对应不同的临床决策环节, 前者服务于初始方案选择, 后者用于治疗过程中的方案延续、调整及手术时机判断.
免疫检查点抑制剂已成为微卫星高度不稳定/错配修复缺陷转移性结直肠癌的重要治疗选择, 但在占多数的微卫星稳定/错配修复功能完整(proficient mismatch repair, pMMR)的患者中总体疗效仍较有限. 对于伴肝转移的患者, 肝转移灶还可能通过劫持肝脏的外周免疫耐受机制, 促使单核细胞来源的巨噬细胞清除活化的肿瘤特异性CD8+ T细胞, 形成系统性免疫抑制状态, 从而进一步削弱ICI疗效[41]. 因此, AI在该领域的主要价值并非重复识别MSI/MMR状态, 而是整合转录组和病理空间信息, 在传统分子分型之外进一步筛选可能获得免疫治疗额外获益的患者. 在转录组层面, Liu等[42]采用随机生存森林和最小绝对收缩与选择算子回归构建免疫应答相关风险评分, 并筛选出IL18BP等免疫相关基因. 低评分与较高水平的CD8+ T细胞和NK细胞浸润相关, 模型性能优于肿瘤免疫功能障碍与排斥模型. 这一结果提示, 多基因特征有助于刻画肿瘤免疫状态, 但免疫细胞浸润丰富也可能提示患者具有较好的自然预后. 因此, 此类模型需要进一步区分其反映的是一般预后差异, 还是患者接受免疫治疗后相较于其他治疗获得的额外收益. 数字病理为免疫治疗获益预测提供了临床可及性较高的数据来源. Lunit SCOPE IO通过分割常规H&E切片中的肿瘤上皮与间质区域, 并量化肿瘤浸润淋巴细胞的空间分布, 构建炎症型、免疫排斥型和免疫荒漠型等空间免疫表型. 在Carullo等[43]前瞻性研究中, 该模型从pMMR转移性结直肠癌患者中识别出可能从化疗联合免疫治疗中获益的亚群. 这提示组织中的免疫细胞密度及空间分布可能补充MSI/MMR分型的不足, 为传统低获益人群的进一步分层提供依据.
此外, 端到端CNN模型还被用于从H&E图像中识别与成纤维细胞、胶原及CD44信号相关的免疫耐药特征, 预测AUC达到0.85[44]. 不过, 模型识别出的形态特征可能同时反映肿瘤侵袭性、间质反应和免疫抑制等多种生物学过程, 尚不能直接视为针对特定免疫治疗方案的预测标志物. 只有在不同治疗组之间验证该特征与治疗效应的交互关系, 才能进一步判断其是否真正具有免疫治疗获益预测价值. 值得注意的是, CRLM患者常存在多个肝转移灶, 不同病灶之间的免疫细胞组成、间质结构及治疗反应可能存在差异. 因此, 单张原发灶或单个转移灶切片能否代表患者整体免疫状态, 是数字病理模型用于临床决策时需要重点考虑的问题.
尽管人工智能技术已在CRLM的风险预测、病灶识别、预后分层及疗效评估等环节展现出较大的应用潜力, 但其从研究模型向临床应用转化仍面临诸多挑战. CRLM具有高度异质性和动态演变特征, 人工智能模型不仅需要具备稳定的预测性能, 还需要在数据质量、模型可靠性、临床应用以及多模态融合等方面进一步完善. 以下将从数据、模型、临床转化及技术融合等方面讨论当前限制因素, 并展望未来发展方向.
目前CRLM人工智能研究仍以单中心、小样本、回顾性研究为主, 缺乏大规模、多中心、前瞻性的外部验证. 不同医疗机构之间影像设备、扫描协议、重建参数以及患者群体存在显著差异, 导致模型学习到的部分特征可能反映的是中心特异性信息, 而非真正与肿瘤转移生物学相关的稳定特征. 例如, CT层厚、重建算法及扫描参数变化均可能影响影像组学特征的一致性, 降低模型跨中心应用的可靠性[45].
除数据来源差异外, 训练数据的标注质量同样影响模型性能. CRLM相关任务中的影像病灶勾画、病理学生长模式判定等均存在一定观察者间差异, 可能影响模型训练标签的准确性. 尤其是在复杂病理特征评估中, 标注标准的不一致会进一步限制模型性能. 对于疗效预测任务而言, 病理完全缓解等终点指标通常需要术后组织学验证, 获取成本较高, 也限制了大规模监督学习模型的建立.
值得注意的是, 部分研究中较高的AUC并不等同于稳定的跨中心性能或实际临床价值. 模型可能受到中心差异、样本选择偏倚及标签不确定性的影响, 从而高估其在真实临床环境中的表现. 因此, 未来研究需要通过多中心外部验证和标准化数据构建, 提高模型结果的可靠性, 确保其预测性能能够在不同临床环境中稳定应用.
AI模型能够从影像、病理及多组学数据中提取复杂特征, 并在CRLM风险预测和预后评估获得较好的预测性能, 但模型可靠性和可解释性是限制其临床应用的重要因素. AI模型的"黑箱"特性降低了临床医生对模型预测结果的理解和信任, 使其在辅助关键临床决策时面临一定障碍. 尽管SHAP、Grad-CAM等可解释方法能够提供一定程度的特征分析和区域定位, 但多数方法仍停留在结果展示层面, 还不能充分解释模型预测与肿瘤生物学特征之间的关系.
此外, CRLM研究普遍存在样本量有限(多数研究样本量<500例), 而AI模型特征维度常高达上千维, 非常容易发生过拟合. 许多研究在内部交叉验证中表现优异, 但在外部独立测试集中性能显著下降, 模型泛化表现不佳. 因此, 如何提高模型稳定性、泛化性以及可解释性是未来需要重点解决的问题.
AI模型在CRLM风险预测、预后评估及治疗决策辅助方面展现出较好的应用潜力, 但其真实临床价值仍缺乏充分验证. 当前多数模型性能评价主要集中于预测准确性, 而其是否能够改善临床上更关注的风险分层、优化治疗选择以及提高临床获益等方面, 需要进一步的前瞻性研究和真实世界验证. 进一步, 应明确AI在CRLM临床应用中的定位并非替代医生决策, 例如在多学科协作(multidisciplinary team, MDT)讨论过程中, AI可通过整合影像、病理及临床信息, 对患者转移风险、复发概率以及治疗获益进行量化评估, 为医生提供高效、便捷的辅助支持. 然而, 目前多数AI模型仍以独立研究工具形式存在, 不能充分融入临床工作流程, 与影像归档和通信系统、电子病历等医疗系统的整合程度有限, 影响了其实际应用效率. 此外, AI系统的临床推广还需要考虑数据管理、模型维护、软件更新以及人员培训等实际成本.
因此, 未来CRLM人工智能研究需要从单纯关注模型性能提升, 还应报告校准度、决策净获益及相较现有临床评分的增量价值, 并通过前瞻性临床影响研究验证其是否能够改变MDT决策、减少不必要检查或改善患者结局.
CRLM是一个动态演进的疾病过程, 受到肿瘤细胞特征变化、免疫微环境重塑以及PMN形成等多种因素共同影响. 然而, 现有CRLM人工智能模型多基于单时间点的影像、病理或临床数据进行预测, 更多反映患者某一阶段的疾病状态, 难以全面描述肿瘤转移过程中的动态变化. 单一模态信息难以覆盖CRLM复杂的生物学特征, 融合影像、病理、基因组学、转录组学以及微生态等多维数据成为未来发展的重要方向. 不同模态数据在数据结构、信息尺度及生物学含义方面存在明显差异, 如何充分挖掘不同模态之间的互补信息, 建立具有更强解释能力和预测能力的融合模型, 仍是当前面临的重要挑战.
因此, 未来CRLM人工智能模型需要从基于单次检查结果的风险预测, 向结合多时间点、多模态信息的动态疾病评估方向发展. 通过整合随访影像、治疗反应以及分子指标变化, 模型有望持续更新患者疾病状态, 为转移风险评估、治疗方案调整及个体化管理提供更加精准的辅助依据.
AI正在拓展CRLM全周期管理的信息获取与风险评估方式, 相关研究已覆盖MLM预测、肝脏病灶检出与鉴别、术后复发及预后分层、数字病理分析以及系统治疗反应评估等环节. 在早期风险预测方面, 相关研究已由单一原发灶分析拓展至原发肿瘤、全肝及非肿瘤肝实质的联合评估. 在伴肝转移的患者中, AI可辅助病灶检出、HGP识别、分子表型推测以及复发和治疗反应预测, 使影像和病理信息由形态描述逐步转向定量表征. 数字病理与多组学研究进一步拓展了CRLM生物学异质性的解析维度. 与此同时, 空间多组学和计算生物学研究揭示了肿瘤细胞与成纤维细胞、肝细胞、巨噬细胞及中性粒细胞之间的潜在互作. 肠-肝轴及具核梭杆菌相关研究也提示, 微生物及其代谢物可能参与肝脏免疫微环境重塑. 不过, 这些研究多数属于机制解析而非AI预测模型, 其主要价值在于为未来多模态模型提供具有生物学依据的候选特征, 而尚不能直接支持个体化治疗选择.
但目前AI研究仍存在单中心、回顾性设计、样本量小、缺乏前瞻性验证、可解释性差、与临床流程脱节等问题. 从研究到实际应用仍有距离. 未来研究应在统一临床终点和随访框架的基础上, 建设多中心、前瞻性和纵向数据库, 并开展独立外部验证及真实临床场景下的影响研究. 模型评价除区分能力外, 还应重视校准度、决策净获益、相较现有临床指标的增量价值及实施成本. 进一步整合原发灶影像、肝脏背景、数字病理、分子组学、微生物组和动态治疗信息, 形成更全面的患者表型, 期望改善高危患者识别、治疗方案选择和随访管理.
总体而言, AI已展现出其辅助CRLM精准诊疗的潜力, 但在MDT多学科诊疗团队中的定位应是提供可验证、可解释的决策支持, 而非替代临床判断.
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学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 广东省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁