人工肝治疗肝衰竭的困境与突破

摘要

人工肝治疗肝衰竭正由单纯血液净化向生物功能重建过渡. 非生物人工肝可通过血浆置换、吸附、白蛋白透析等方式降低胆红素、血氨和炎症介质, 但难以恢复肝脏合成、代谢、免疫调控和再生功能, 且生存获益受肝衰竭分期、治疗时机等影响. 生物人工肝通过引入功能细胞、类器官或器官水平模块, 试图在体外循环中重新接入肝细胞活性功能. 既往HepatAssist和体外肝脏辅助装置证明了细胞型生物人工肝的临床可行性, 也暴露出功能细胞成熟度、反应器效率和患者适应证选择和治疗窗口界定不足等瓶颈. 近年来, HepAssis2、hiHep/HepaCure、QH-1A干细胞型混合生物人工肝以及转基因猪肝体外桥接系统相继进入临床试验或人体可行性验证阶段, 提示生物人工肝正从概念验证进入临床转化窗口. 未来突破的关键在于建立标准化功能细胞或器官、全血兼容反应器、免疫-代谢-再生一体化支持平台, 以及以治疗反应为核心导向的临床试验体系.

关键词: 生物人工肝; 非生物人工肝; 肝衰竭; 人诱导肝细胞; 肝脏类器官; 转基因猪肝

核心提要: 人工肝已从单纯血液净化迈向生物功能重建. 非生物型仅能清除毒素, 无法恢复肝脏核心功能, 疗效受限. 生物人工肝依托肝细胞、类器官重建肝活性, 早期产品证实可行, 但存在细胞、装置、适应症短板. 多款新型生物人工肝已开展临床验证, 迈入转化阶段, 未来需攻克标准化细胞、全血兼容装置及一体化治疗评价体系.

Artificial liver treatment of liver failure: Challenges and research advances

Man-Man Xu, Yu Chen

Man-Man Xu, Yu Chen, Fourth Department of Liver Disease, Beijing You'an Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China

Supported by: The Capital's Funds for Health Improvement and Research, No. 2026-4-1156.

Corresponding author: Yu Chen, PhD, Chief Physician, Fourth Department of Liver Disease, Beijing You'an Hospital, Capital Medical University, No. 8 Xitoutiao, You'anmenwai, Fengtai District, Beijing 100069, China. chybeyond1071@ccmu.edu.cn

Received: June 25, 2026
Revised: August 17, 2026
Accepted: September 1, 2026
Published online: October 28, 2026

Abstract

Artificial liver support for liver failure is evolving from conventional blood purification toward the reconstruction of biological liver functions. Non-bioartificial liver systems can reduce bilirubin, ammonia, and circulating inflammatory mediators through plasma exchange, adsorption, albumin dialysis, and related modalities; however, they cannot restore essential hepatic functions, including protein synthesis, metabolic regulation, immune modulation, and liver regeneration. Moreover, their survival benefit is influenced by factors such as the stage of liver failure and the timing of intervention. In contrast, bioartificial liver (BAL) systems seek to reintroduce hepatocellular activity into the extracorporeal circulation by incorporating functional cells, liver organoids, or organ-level biological modules. Early clinical studies, including HepatAssist and the extracorporeal liver assist device, demonstrated the feasibility of cell-based BAL therapy while also highlighting critical limitations related to functional cell maturity, bioreactor performance, patient selection, and the definition of optimal therapeutic windows. In recent years, next-generation platforms such as HepAssis2, human induced hepatocyte/HepaCure, the QH-1A stem cell-based hybrid BAL system, and ex vivo bridging systems using genetically engineered porcine livers have advanced into clinical trials or first-in-human feasibility studies. These developments suggest that BAL technology is transitioning from proof of concept toward clinical translation. Future progress will depend on the establishment of standardized sources of functional cells and organs, whole-blood-compatible bioreactors, integrated platforms that provide immunological, metabolic, and regenerative support, and clinical trial frameworks centered on treatment responsiveness and patient outcomes.

Key Words: Bioartificial liver; Non-bioartificial liver; Liver failure; Human induced hepatocyte; Liver organoids; Genetically engineered porcine liver

核心提要: 人工肝已从单纯血液净化迈向生物功能重建. 非生物型仅能清除毒素, 无法恢复肝脏核心功能, 疗效受限. 生物人工肝依托肝细胞、类器官重建肝活性, 早期产品证实可行, 但存在细胞、装置、适应症短板. 多款新型生物人工肝已开展临床验证, 迈入转化阶段, 未来需攻克标准化细胞、全血兼容装置及一体化治疗评价体系.

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0 引言

肝衰竭的临床本质并非单一毒素蓄积, 而是肝细胞功能急剧丧失后引发的胆红素和血氨蓄积、凝血障碍、肝性脑病、系统炎症、免疫失衡、代谢崩溃和多器官衰竭[1,2]. 肝移植仍是不可逆肝衰竭最有效的根治方式, 但供肝短缺、等待时间、围手术期风险和费用限制, 使人工肝支持系统始终具有不可替代的桥接价值. 人工肝的目标不是完全替代肝脏, 而是在肝再生、病因控制或移植机会到来之前, 为患者争取可逆窗口.

现有人工肝大体分为非生物人工肝(non-bioartificial liver, NBAL)和生物人工肝(bioartificial liver, BAL). NBAL依赖血浆置换(plasma exchange, PE)、血浆吸附、双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorption system, DPMAS)、白蛋白透析、分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system, MARS)、单通道白蛋白透析(single-pass albumin dialysis, SPAD)和成分血浆分离吸附(fractionated plasma separation and adsorption, FPSA)等方式清除毒素和炎症介质; BAL则在体外循环系统中引入功能细胞、类器官或器官水平模块, 试图提供肝细胞特有的解毒、合成、代谢和再生调控功能[3-5]. 因此, NBAL解决的是"减负", BAL追求的是"功能重建". 这一定位差异, 决定了未来人工肝的发展方向应由单一净化转向免疫、代谢和再生支持的整合.

1 非生物人工肝的现实困境

NBAL是目前临床常规应用的治疗手段, 优势在于技术成熟、可及性较高、短期生化改善明确. PE兼具清除有害介质和补充白蛋白、凝血因子及保护性血浆成分的作用; DPMAS等吸附系统可强化胆红素、胆汁酸和部分炎症介质清除, 并减少血浆消耗; MARS、SPAD和Prometheus/FPSA等白蛋白透析或分离吸附技术则侧重蛋白结合毒素处理. 这些技术可以稳定内环境、缓解脑病和凝血障碍, 并为肝再生或移植评估争取时间[6-9].

但NBAL的疗效瓶颈亦客观存在. 首先, 实验室指标改善不等于生存获益. 系统评价显示, NBAL总体可改善部分生化终点, 但28 d病死率和严重不良事件并未在全部研究中显示稳定优势[3]. 其次, 患者异质性会稀释治疗效应. 急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)、乙型肝炎相关ACLF、酒精相关肝炎、药物性肝损伤和肝移植术后移植物原发性无功能, 其病理驱动并不相同; 若不区分病因、疾病阶段、炎症负荷、器官衰竭谱等, 单一技术难以获得一致结论. 最后, NBAL不能替代肝脏主动功能. 即使胆红素和血氨下降, 白蛋白合成、尿素循环、细胞代谢、凝血调节、免疫稳态和再生信号仍不能由滤过或吸附得到恢复. 因而, NBAL的最合理定位是精准桥接, 而非完整替代.

2 生物人工肝的临床转化突破

生物人工肝的核心价值在于重新接入活性肝细胞或肝样组织功能. 功能细胞型、转基因猪肝系统已经进入人体可行性探索和临床试验阶段; 类器官型系统处于高强度临床前验证和产品化准备阶段.

功能细胞型BAL是最早进入临床评价的模式. HepatAssist采用猪肝细胞和中空纤维反应器, 在171例重症急性肝衰竭患者中开展前瞻性随机多中心试验[10]; 总体30 d生存率差异未达预期, 但在暴发性/亚暴发性肝衰竭亚组和校正混杂因素后显示生存获益. 体外肝脏辅助装置(extracorporeal liver assist device, ELAD)采用C3A人肝母细胞瘤来源细胞, 在重症酒精性肝炎多中心随机研究中未改善总体生存, 但提示终末期肝病模型评分<28分、肾功能较好和凝血功能较轻可能是潜在获益的前提[11]. 这些研究的意义在于: 它们证明细胞型BAL可以进入临床, 也证明单纯"装入细胞"不足以克服细胞成熟度、治疗窗口、时机等问题.

HepAssis2进一步把细胞型BAL重新推向规范临床试验. 该Ⅰ期随机开放研究在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)相关ACLF患者中比较HepAssis2与PE+DPMAS, 系统核心为优化反应器中装载永生化L-02人胎肝细胞, 主要评价安全性, 并观察MELD评分、总胆红素、凝血功能和生存等结局; 研究共纳入40例HBV-ACLF患者, 是细胞型BAL临床评价的重要进展[12].

人诱导肝细胞(human induced hepatocyte, hiHep)/HepaCure代表了功能细胞型BAL的另一条关键转化路径. hiHep并非肿瘤细胞系, 而是通过谱系重编程获得的具有肝细胞样功能的细胞, 理论上兼具人源性、较强扩增潜力和更接近成熟肝细胞的代谢/合成功能. 临床级hiHep装载BAL在大动物急性肝衰竭模型中可改善肝功能、稳定内环境并延长生存, 为后续临床转化奠定功能细胞基础[13]. 以hiHep为基础的HepaCure生物人工肝Ⅰ/Ⅱ期临床试验由本研究团队承担, 目前已完成Ⅰ期临床试验, Ⅱ期临床试验正在进行; 该体系是我国首个自主研发并进入临床试验阶段的hiHep功能细胞型生物人工肝系统. 其关键意义不只是"又一种细胞来源", 而在于尝试以可标准化、可规模化的人源功能细胞重构BAL的代谢合成模块, 并与现有人工肝净化平台形成互补.

我国南方医科大学珠江医院高毅教授团队研发的QH-1A混合型生物人工肝也已进入Ⅰ期临床试验阶段. 该体系以间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)作为体外血液净化的活性生物模块, 借助反应器内细胞持续分泌外泌体和可溶性因子, 强化抗炎、抗凋亡和促再生作用. 公开报道显示, 高毅团队自主研发的干细胞型生物人工肝药械组合产品已获国家药品监督管理局临床试验批文; ClinicalTrials.gov登记的QH-1A混合型BALⅠ期研究(NCT06996392)正在探索不同治疗时长和频次, 目标是评价安全性、初步疗效并为Ⅱ期方案确定治疗计划. 与传统肝细胞替代思路不同, QH-1A更强调"免疫调控和再生微环境重塑", 提示BAL可由单纯肝细胞替代转向细胞旁分泌驱动的生物净化.

体外整肝支持则把BAL推进到器官水平阶段. 美国eGenesis与OrganOx联合开发的EGEN-5784转基因猪肝-体外肝脏交叉循环系统已获得美国食品药品监督管理局新药临床试验申请许可, 拟在无移植选择的ACLF 2-3级患者中开展Ⅰ期临床试验, 拟纳入20例患者, 评估安全性、性能和临床活性(EGEN-5784 Porcine Liver With the Metra^® ELC Device; NCT07429838). 此前PERFUSE-2已完成多例逝者受者灌注验证, 提示转基因猪肝可在体外循环中短期支持人类肝衰竭相关代谢需求[14,15]. 此外, 中国团队完成基因修饰猪肝移植人体受者的可行性研究, 猪肝在人体内维持功能10 d, 为异种肝作为桥接器官提供了重要证据[16]. 这些进展提示, BAL的最高层级可能不再局限于细胞反应器, 而是走向"器官级临时桥接".

3 生物人工肝临床前研究阶段的突破

临床前研究的核心问题, 是为BAL寻找更稳定、更安全、更接近肝脏功能的候选"生物模块". 原代人肝细胞功能最接近生理肝细胞, 但供体稀缺、体外扩增困难、批次差异大. 近期研究显示, CCL2可支持人肝细胞长期扩增并用于BAL缓解猪急性肝衰竭及肝外并发症, 为原代肝细胞规模化提供新路径[17].

干细胞来源功能细胞和类器官是更具扩展性的方向. 诱导多能干细胞来源肝细胞样细胞、化学重编程肝细胞、肝脏类器官和三维(three-dimensional, 3D)打印肝组织, 可在一定程度上重建肝细胞极性、细胞间通信和代谢功能. UTOpiA系统将人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)-A、HLA-B和主要组织相容性复合体Ⅱ类反式激活因子三敲除iPSC来源肝细胞样类器官, 与粒细胞-单核细胞吸附串联, 构建可直接接触全血的体外循环平台, 在急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭大鼠模型中改善生存、降低高氨血症、高胆红素血症和系统炎症, 并恢复肝代谢基因表达和再生信号[18]. 其意义不只是证明"类器官能提供肝功能", 而是提出下一代BAL的基本逻辑: 同时控制炎症、提供代谢合成支持并促进宿主肝再生.

此外, 自体成体细胞经重编程或逆分化获得的诱导多能干细胞、肝样细胞及其衍生类器官, 也为生物人工肝提供了个体化种子细胞的新来源. 与胚胎干细胞或异体细胞相比, 患者自身来源细胞在免疫匹配和疾病特异性建模方面具有潜在优势. 尿源性细胞因获取无创、扩增相对便利、伦理负担较低, 已被用于构建尿源性诱导多能干细胞[19-22], 并可进一步诱导为肝细胞样细胞或肝脏类器官. 该策略短期内更适合用于疾病建模、药物筛选和个体化功能评价; 从长期看, 若能突破重编程周期长、功能成熟度不足、批次稳定性和急性肝衰竭救治时间窗不匹配等问题, 自体来源肝样细胞或类器官有望成为生物人工肝候选种子模块的重要补充[23].

3D打印功能性肝细胞类器官、扩增原代肝细胞构建的3D打印肝组织、快速自组装微型肝和血管化肝类器官, 也在动物肝衰竭模型中显示改善生存、维持肝特异性功能和促进再生修复的潜力[24-27]. 这些研究尚未进入常规临床阶段, 但已为"可灌流、可放大、可质控"的组织级BAL提供了技术储备.

MSCs及其外泌体则提供了不同于肝细胞替代的生物模块. 人脐带间充质干细胞BAL在猪和小鼠急性肝衰竭模型中可抑制细胞因子风暴和肝细胞凋亡, 外泌体中的miR-139-5p/磷酸二酯酶4D轴被认为参与抗凋亡和促修复作用[28]. 这类研究提示, BAL的功能细胞并不一定必须承担完整肝细胞替代功能, 也可以作为体外免疫-再生调节器, 与肝细胞样代谢模块或NBAL联合使用.

异种器官的临床前和人体可行性研究则推动器官水平BAL复兴. 转基因猪肝可通过敲除关键糖抗原、插入人源补体/凝血/免疫调节基因、灭活猪内源性逆转录病毒等方式, 提高与人血液循环的相容性. 其优势是保留完整肝脏血管、窦状隙、多细胞结构和复杂代谢网络; 挑战则在于补体激活、凝血不相容、血小板消耗、跨种属感染、伦理监管和长期稳定性[29-31].

4 展望: 从设备升级到系统重构

未来BAL的突破不应停留在"更换种子细胞"或"改良反应器"层面, 而应围绕肝衰竭病理链条进行系统重构. 无论是hiHep、临床iPSC源肝类器官、扩增型原代肝细胞、hUCMSC外泌体, 还是转基因异种猪肝, 所有种子细胞与功能性器官载体均需实现标准化, 保障来源稳定、功能效价稳定、批次一致性, 同时严格管控致瘤风险与生物安全隐患. 另外, BAL应与NBAL形成组合, 而不是替代关系. NBAL负责快速降低毒素和炎症负荷, BAL负责代谢合成、免疫调控和促再生, 两者的合理串联更符合肝衰竭的病理需求. 临床试验必须以治疗反应为导向.

5 结论

总体而言, NBAL解决了"如何短期减负", BAL要解决的是"如何主动创造肝脏恢复条件". HepatAssist、ELAD证明了临床可行性; HepAssis2、hiHep/HepaCure和QH-1A提示我国BAL正在重新进入规范临床试验轨道; UTOpiA和3D肝类器官提出免疫-代谢-再生一体化的新范式; 转基因猪肝体外桥接则把BAL拓展到器官水平支持. 未来真正有希望的BAL, 不应只是把细胞装进反应器, 而应成为整合血液净化、功能重建、免疫调控和肝再生促进的系统性治疗平台. 在NBAL向BAL过渡的现阶段, 临床医生需结合患者肝衰竭具体类型、病情分期, 兼顾医疗资源可及性理性施治: 常规治疗以成熟的非生物人工肝为核心方案, 快速改善内环境; 对于病情适宜、条件允许的患者, 可在临床试验框架下审慎开展生物人工肝桥接治疗, 形成分层、个体化的治疗策略, 最大化改善肝衰竭患者的预后.

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备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 北京市

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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁