修回日期: 2025-11-06
接受日期: 2025-11-18
在线出版日期: 2025-11-28
肝脏是结直肠癌(colorectal cancer, CRC)中最常见的转移器官, 近年来, 研究人员发现肿瘤细胞在到达转移部位之前会形成一个有利于转移的"转移前生态位(pre-metastasis niche, PMN)". PMN是一种允许转移性肿瘤生长的微环境, 可由原发性癌症衍生因子形成, 包括可溶因子和转移前到达肝脏的细胞外泌体(extracellular vesicles, EVs). 来自原发性癌症CRC的EV在形成肝脏PMN中起主要作用. 结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastasis, CRCLM)的发生是影响CRC患者预后并导致死亡的主要原因. 本文综述PMN形成机制, CRCLM的治疗进展与现状.
核心提要: 在结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发展过程中, 肝脏是肿瘤细胞血行转移最易感的靶器官. 约50%的CRC患者在最初诊断时表现出肝转移, 或在诊断后5年内出现肝转移. 结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastasis, CRCLM)的标准治疗方法是手术. 只有10%-20%的患者可以获得根治性切除. 此外, 全身化疗、放疗和靶向治疗是CRCLM的常用治疗方式. 但疗效受耐药、不良反应显著等因素制约. 近年免疫治疗受到广泛重视. 精准医学、基因组图谱和免疫疗法的最新进展在改善转移性肝细胞癌的治疗前景方面取得了显著进展.
引文著录: 池肇春. 结直肠癌肝转移前生态位研究进展与现状. 世界华人消化杂志 2025; 33(11): 847-862
Revised: November 6, 2025
Accepted: November 18, 2025
Published online: November 28, 2025
The liver is the primary and most preferred site for metastasis in colorectal cancer (CRC). In recent years, research has established that tumor cells form a "pre-metastatic niche (PMN)" in target organs prior to their arrival. The PMN is a specialized microenvironment that supports the settlement and growth of metastatic tumors. It is preconditioned by factors derived from the primary tumor, including soluble factors and extracellular vesicles (EVs), which can arrive at distant organs like the liver prior to tumor cell dissemination. EVs from primary CRC play a major role in the formation of the liver PMN. The occurrence of colorectal cancer liver metastasis (CRCLM) largely determines patient prognosis and survival. This article reviews the current insights into the mechanism of PMN formation and discusses recent advances in the treatment of CRCLM.
- Citation: Chi ZC. Progress in research of premetastatic niche in colorectal cancer liver metastasis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2025; 33(11): 847-862
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v33/i11/847.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v33.i11.847
最新的流行病学数据, 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发病率在全球排名第三, 死亡率在全球排名第二. 肝脏CRC最常见的转移部位, 因为它有丰富的门静脉和动脉血液供应. 30%-50%的结直肠癌患者在病情发展过程中会发生肝转移[1]. 大约50%的结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastasis, CRCLM)患者被诊断为同步肝转移, 这意味着转移在原发癌症诊断时甚至在原发肿瘤被发现之前被发现.
肝切除术仍然是CRCLM的主要治疗方法, 5年生存率在20%-50%之间,然而与左侧CRC相比, 右侧CRC的肝转移通常预后较差, 对转化治疗的反应较差, 主要是由于不良的基因突变相关. 例如, V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B(BRAF)-V600E突变型(是指BRAF基因第15外显子第600位的缬氨酸被谷氨酸取代)CRCLM, 通常与右侧CRC相关, 表现出侵袭性的生物学行为, 如发现后早期转移到其他器官, 切除肝脏后预后较差. 一项研究表明[2], BRAF-V600E突变的CRCLM患者肝切除后的1年无复发生存率明显低于无BRAF突变的CRCLM患者的5年生存率. 由此可见BRAF蛋白的持续激活, 促进细胞的生长和、增殖和存活, 增加癌症的发生风险和进展速度.
1918年Dunbar等[3]首次使用腺相关病毒8(adeno-associated virus 8, AAV8)靶向肝细胞治疗肝转移. 临床试验表明, 通过AAV进行体内基因递送在非肿瘤性疾病(如遗传性遗传病和退行性神经肌肉疾病)患者中具有很大的前景. 令人兴奋的是, 最近的临床[3]. 鉴于新的人类促肝生物工程AAV[4], AAV介导的肝细胞定向治疗可能在未来成为一种新的耐受性良好的癌症治疗方法. 此外, AAV介导的有效载荷递送铺平了道路, 不仅可以调节骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)信号, 还可以调节任何其他相关的癌症生物学标志.
1989年Paget提出了肿瘤转移的种子和土壤假说. 根据这一假说, 特定的肿瘤细胞(种子)被分配到特定的器官(土壤)上, 当器官或土壤的微环境适合种子生长时, 就有利于肿瘤的转移. 2005年, Kaplan等提出了"PMN"的概念, 指的是原发肿瘤部位形成的有利于继发转移部位转移的微环境. "种子与土壤理论"揭示了肿瘤细胞("种子")与转移前微环境("土壤")之间的密切联系. 肿瘤细胞选择性迁移到有利的器官, 并分泌细胞因子重塑微环境, 促进血管生成. 适宜的微环境不仅能使肿瘤细胞存活、增殖和扩散, 帮助其逃避免疫, 也可能因营养缺乏或免疫细胞过度激活而限制肿瘤细胞转移[5].
原发肿瘤释放循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)进入血管系统, 启动远端器官的定植并建立转移. 越来越多的证据表明, 原发肿瘤可通过分泌细胞因子等因子在继发器官中为CTC定植创造有利的微环境. 这个复杂的过程涉及多种因素, 如炎症因子、肿瘤相关细胞和免疫[6]. 这些因素可以影响肿瘤细胞的侵袭和转移能力, 调节肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的免疫反应, 影响肿瘤细胞的耐药. 最近, 人们越来越关注转移前生态位(pre-metastasis niche, PMN)在CRCLM中的作用, 旨在寻找新的治疗策略和预测指标. Liu等[7]提出了转移前生态位的六个特征: 免疫抑制、炎症、血管生成/血管通透性、淋巴管生成、器官生长和重编程. 这些特征共同促进了肿瘤细胞的定植, 并促进了转移. 研究[8]显示更深入地了解CRCLM PMN在免疫逃避、基质重塑和肝脏特异性免疫反应中的作用, 对于开发新的治疗策略至关重要.
1.1.1 癌症衍生的EVs将正常细胞转化为癌细胞: 1999年, Olmo及其同事首次通过实验证明了癌细胞分泌物[包括外泌体(extracellular vesicles, EVs)]诱导正常细胞向癌细胞的致癌转化的能力. 随后, 这种无细胞循环因子诱导远处致瘤性转化的假说被称为"基因转移". 早期证据表明, 无细胞DNA水平转移到受体细胞中起关键作用[9]. 随后, 这一假设得到了进一步的阐述和扩展[10], 肿瘤源性EVs已被证明是这一过程的关键参与者[11]. 目前, 并不是所有的EVs成分都被鉴定出来, 更重要的是, 它们对正常细胞的恶性作用机制还没有被描述. 迄今为止, 研究中的另一个问题是, 他们难以确定正常细胞转化为癌细胞的确切时刻. 表型上有利于高增殖和抗凋亡细胞的变化并不总是表明在体内发展肿瘤的能力. 因此, 鉴别细胞恶性肿瘤的首选标准可能与细胞移植后体内肿瘤的形成有关. 正常细胞转化为癌细胞的结果是肿瘤异质性的增加, 相应地, 肿瘤对治疗的反应降低. 研究表明, 获得性多药耐药可发生在恶性转化阶段之前. 获得致瘤前耐药细胞所需的最小变化包括端粒酶的表达和肿瘤基因p53和成视网膜母细胞瘤蛋白的失活. 在致瘤过程中, 正常细胞也可能出现类似的改变. 事实上, 一种非致瘤的人类乳腺上皮细胞(mammary epithelial cells, MCF10A)正常乳腺细胞转化了源自MCF10A的外泌体. 与正常细胞相比, 中性粒细胞肿瘤细胞对放射治疗的抵抗力增加提示耐药发生[12].
1.1.2 EVs携带的RNA在PMN形成中的作用: EVs携带的RNA是肿瘤细胞中研究最多的成分之一. 癌细胞的非编码环状RNA(circRNA)EV可以诱导正常细胞不受控制的增殖并随后转化为肿瘤细胞[13].
EVs含有多种类型的非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA), 包括微小RNA(microRNA, miRNA、长非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)和circRNAs[14]. 这些ncRNA在外泌体介导的细胞间通讯、肿瘤转移、免疫调节和其他生物学过程中发挥关键作用. 外泌体衍生的ncRNAs是CRC原发部位上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)发生的启动因子[15]. 这一过程为CRC建立了一个有利于转移的PMN, 是炎症微环境的发展、免疫抑制、血管生成促进和远端器官细胞外基质重塑为特征[16]. 此外, Exo-ncRNAs可以选择性地被封装到EVs中, 并从供体细胞转运到受体细胞, 从而调节受体细胞的行为. 因此, Exo-ncRNAs有助于调节TME, 促进PMN的形成, 并通过细胞间通讯诱导耐药. 这些特性使ncRNA成为诊断CRC、预测预后和监测治疗反应的潜在生物标志物[17].
EVs来源的miRNAs可以调节肝组织中的多种细胞类型, 其中巨噬细胞在CRCLM中起着至关重要的作用. CRC细胞源性miR-934和miR-203a-3p可通过靶向磷酸酶与张力蛋白同源物基因(gene of phosphate and tension homology, PTEN)表达和激活PI3K/AKT信号通路诱导M2巨噬细胞极化. 这种诱导导致PMN的形成, 促进CRCLM[18]. 循环外泌体miR-203通过促进单核细胞向M2-TAM的分化和CRC中PMN的形成来促进CRCLM. 相反, 血清miR-203作为肿瘤和宿主细胞之间的信使, 促进CRC的进展并与不良预后相关.
此外, CRC EVs来源的miR-221/222可转运至肝间质细胞, 抑制肝细胞生长因子激活剂抑制因子1型表达, 诱导HGF分泌, 形成PMN, 从而促进CRCLM[19]. 缺氧环境促进EVs分泌, 其中Kupffer细胞(Kupffer cells, KCs)可以摄取miR-135a-5p, 然后miR-135a-5p通过血液循环进入肝脏, 启动大肿瘤抑制激酶2-多功能的细胞内连接蛋白和转录共激活因子-基质金属蛋白酶-7(LATS2-YAP-MMP7轴). 该机制通过120kD的跨膜糖蛋白CD30-肿瘤坏死因子受体结合因子2(RAF2)-NF-κB家族主要成员P65介导的免疫抑制信号改善细胞粘附并促进CRCLM[20]. 雷帕霉素(rapamycin, RAPA)治疗可诱导转移性CRC细胞系中miR-6127、miR-6746-5p和miR-6787-5p的显著上调, 可能作为一种表观遗传机制来调节RAPA治疗诱导的移植后CRCPMN.
此外, EVs来源的miRNA通过调节内皮细胞功能、促进血管生成和影响血管通透性来促进CRCLM中PMN的形成. Hu等[21]报道循环EV miR-1229抑制HIPK2蛋白表达, 从而激活VEGF通路, 促进人脐静脉内皮细胞小管形成, 促进PMN的形成. Zeng等[22]发现EVs miR-25-3p通过靶向KLF2和KLF4调控内皮细胞中VEGFR2、ZO-1、occludin和Claudin5的表达, 从而促进血管通透性和血管生成, 进而参与PMN的形成.
也发现一些负调控miRNA , 如miR-214被认为是CRCLM的负调节因子, 考虑到其在原发性CRC(pCRC)中的表达, 可能在决定转移生态位方面发挥潜在作用. MiR-214-5p通过调节泛素羧基末端水解酶27/BCL-2家族成员Bim(USP27X/Bim)通路促进NK细胞抗肿瘤活性, 从而抑制CRCLM[23].
EVs衍生的circRNA和lncRNA已被发现影响PMN, 从而促进CRCLM. 从HCT-116细胞中发现EVs衍生的circRNA-001422通过抑制miR-195-5p活性, 从而激活KDR和抑制雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号, 促进血管生成[24], 从而增强内皮细胞的增殖和迁移. 在CRCLM中, 来自肌成纤维细胞衍生的癌症相关成纤维细胞外泌体的IncRNA PWAR6通过竞争性结合Kelch样ECH关联蛋白1抑制NRF2降解, 导致SLC38A2表达上调. 这增强了CRC细胞对谷氨酰胺的摄取, 同时消耗了自然杀伤(natural killer, NK)细胞的谷氨酰胺可用性[25]. 此外, 已发现结直肠肿瘤差异表达、H19基因、尿路上皮癌相关抗原和具有反式转录调控作用的长非编码RNA(HOTAIR)等lncRNA通过EV转移促进CRC的肝转移[26].
1.1.3 人核酸外切酶蛋白在PMN形成中的作用: EVs内的蛋白质组分在CRCLM中起作用. CRC细胞衍生蛋白HBV pre-S2反式调节蛋白3增加乙酰辅酶A的水平, 从而改变癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)的脂质代谢. 乙酰辅酶A通过增强CAFs中的组蛋白3赖氨酸27乙酰化进一步促进趋化因子C-X-C化学家族配体5(chemokine C-X-C motif ligand 5, CXCL5)的表达和分泌. 随后, CXCL5增强预测核仁蛋白相关的基因HSPC111又称核蛋白16基因的排泄, 促进转移性PMN的形成和CRCLM[27]. CRC患者血清纯化EV中36个蛋白上调, 22个蛋白下调. 在上调的蛋白中, 钙卫蛋白即S100钙结合蛋白A8(S100A8)和S100A9被确定为调节转移前TME的贡献者. 它们参与激活Wnt/β-catenin通路, 促进白细胞的募集, 导致炎症. 来自CRC患者的血清纯化外泌体在增强肿瘤侵袭性方面起着至关重要的作用, 对肿瘤生存或增殖的潜在改变影响最小[28]. 崩解素和解整合素金属蛋白酶17(A disintegrin and metalloprotease 17, ADAM17), 也被认为是肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)转化酶, 是一种属于ADAM蛋白家族的膜蛋白. 在转移性CRC患者的血清和转移性CRC细胞中观察到EVs衍生的ADAM17金属蛋白酶水平升高. ADAM17通过E-cadherin的裂解, 增强CRC细胞的迁移能力, 上调CRC前EMTs的间质表达, 参与转移前过渡性细胞的形成, 促进CRC进展[29]. 最近, 来自CRC患者循环EV的ADAM17被报道通过影响血管内皮钙粘蛋白细胞膜定位诱导血管渗漏和增强血管通透性[30], 从而介导裸鼠PMN的形成. 有趣的是, Jiang等[31]报道了来自EV的血管生成素样蛋白1可以通过抑制JAK2-STAT3信号通路调节KCs分泌模式, 阻碍MMP9诱导的血管渗漏, 从而减弱PMN和CRCLM的形成. 了解EVs在CRCLM中的作用和机制, 可能为临床诊断和治疗CRCLM提供新的思路.
EV在CRCLM的PMN中起关键作用. 在临床实践中, EVs作为CRC早期诊断、转移监测和预后评估的生物标志物具有重要的前景. 例如, 可以在血液等体液中检测到EVs来源的miRNA和lncRNA, 提供有关转移和治疗效果的实时信息[32]. 此外, EVs正在成为旨在阻止转移的治疗干预的新靶点. 通过抑制EV分泌或靶向其携带的关键信号分子, 有可能抑制PMN的形成, 减少肿瘤转移[33].
癌症干细胞(cancer stem cells, CSCs)维持肿瘤增殖, 导致对各种癌症治疗的耐药性, 包括传统的、靶向的和免疫治疗的方法. 它们通过CSC固有的分子机制促进癌症的进展. 越来越多的证据表明, 转移是由具有CSC特性的特定肿瘤细胞引发的[34]. CSCs与较高的致瘤性、对化疗或放疗的耐药性以及转移和复发的倾向密切相关, 这在CSC中尤为明显. CSC起源于隐窝, 与一般CRC细胞相比, 其自我更新、增殖和致瘤潜力增强[35]. CSCs在促进血管生成、局部侵袭、远处转移和细胞凋亡抵抗中起关键作用. 肝转移的进展涉及肿瘤细胞代谢EMT的改变. 这一过程受到炎症细胞因子、miRNA、缺氧和pH的影响, 所有这些都有助于CSC的传播. 在附着和形成后, CSC建立了转移前生态位[36].
结直肠癌干细胞(colorectal cancer stem cells, CCSCs)具有肿瘤起始、自我更新和获得性多药耐药的特点[37]. CCSC的特征和行为受多种因素的调节, 包括TME和肠道微生物群, 它们协同影响CCSC的特征并驱动CRC的进展[38]. CCSCs在TME的免疫适应和调节中起着关键作用. 它们通过逃避先天免疫系统的识别来逃避免疫监视, 并通过释放EVs、细胞因子和趋化因子来积极塑造TME. 这些机制共同促成了免疫抑制生态位的产生, 促进了癌症的进展. CCSC参与CRC的发生和转移, 5-HT驱动CCSC自我更新和肿瘤发生. 然而5-HT通过CSC高表达的膜受体HTR1B/1D/1F(一种5-HT受体), 在CCSCs中高表达, 并通过与5-HT结合启动Wnt/β-catenin信号传导. 阻断小鼠5-HT信号通路可阻碍CRC自我更新, 抑制CRC肿瘤发生和转移[39]. Cui等[40]发现, 在腺瘤和CRC上皮组织中, CSCs和IL-8的表达均增强. IL-8通过其受体IL-8RA和IL-8RB直接影响CSCs的生物学行为. 在CSC微环境中, IL-8网络的激活从癌前腺瘤发展到CRC阶段. 这种激活可能是由CRC细胞中的IL-1β触发的.
CCSCs表达G-蛋白偶联受体5(G-protein-coupled receptor 5, Lgr5), 而CRC中大多数播散性细胞为Lgr5-. Lgr5 CSCs的存在与远处转移的形成有关. 具体来说, Lgr5 CSCs与转移过程直接相关, Lgr5 CSCs的消除阻碍了肝脏定植并导致已确定的转移灶的消退[41].
CSCs的起源与EMT过程错综复杂地联系在一起, EMT也可以赋予干细胞特征. F-框WD重复域蛋白7-E盒锌指结合蛋白2(FBXW7-ZEB2)轴在体外和动物转移模型中调控几种重要的癌细胞特性. 该轴作为EMT和TME之间的纽带, 促进CCSCs和化疗耐药[42].
此外, 癌前干细胞(pCSCs)/CSC的生态位含有不同的细胞因子, 包括IL-4、IL-6、IL-8、IL-17a、IL-22、IL-23、IL-33和干扰素(IFN)-γ. 这些细胞因子在pCSC/CSC及其生态位之间起着重要的调节作用. 它们的参与参与了腺瘤性息肉和散发性CRC的发生和发展, 在促进CRC的发生、进展和转移中起着关键作用[43].
CRC的发生和发展与肠杆菌科的失衡有着复杂的联系. 肠道微生物群可能通过促进炎症环境而增强CRC和早发性CRC. 特别是肠杆菌, 通过诱导结直肠组织内的异常免疫反应来促进CRC的进展. 这涉及损害肠上皮屏障的完整性, 产生影响肠上皮细胞的致瘤毒素, 导致细胞增殖. 因此, 这一过程有助于形成有利于CRC进展的特定免疫微环境[44]. 一项动物模型的功能研究发现, 多种细菌, 包括核梭杆菌和一些大肠杆菌和脆弱拟杆菌, 在CRC的发展中起作用. 然而, 关于肠道微生物群与CRCLM之间具体相互作用的临床证据有限. 最近的研究表明, 肠道菌群失调与CRC远处转移之间存在潜在联系. 具体而言, Yin等[45]研究表明, 与无肝转移的CRC患者相比, 肝转移的CRC患者肠道微生物α-多样性升高, 埃希菌-志贺氏菌水平升高. 随后的一项研究表明[46], 在诊断为CRCLM的患者队列中, 梭杆菌表现出一致且具有统计学意义的富集. 值得注意的是, 肠道微生物群通过促进肝脏中PMN的形成来促进CRCLM.
Bertocchi的一项研究发现, 肝脏转移前生态位的启动源于CRC前的细菌传播. 在这种情况下, 肿瘤驻留细菌大肠杆菌破坏肠道血管屏障, 细菌在CRCLM之前定植肝脏. 这种定植引起PMN的建立, 积极促进CRC的转移. 值得注意的是, CRC患者原发性肿瘤中表达与血管内皮细胞相关的血管内皮细胞相关的重组质膜囊泡相关蛋白PV-1(是一种与紧密连接蛋白相关的生物标志物蛋白)水平升高的细胞数量增加与肝脏细菌传播和慢性远处转移有关. PV-1是CRC远处复发的预后指标, 并与血管损伤有关, 导致肝转移[47]. 此外, CRC被认为是由肠干细胞(intestinal stem cells, ISCs)转化为CSCs引起的, 也被称为肿瘤启动细胞. ISCs位于肠隐窝中, 在维持粘膜屏障中起重要作用. 肠杆菌科与ISCs的存在涉及复杂的相互作用, 生态失调可导致ISC生态系统的有害影响, 最终加速CRC过程[48].
Tjalsma等[49]引入了一种细菌载体模型来解释微生物对结直肠癌进展的贡献. 根据该模型, 结直肠癌的发生涉及"驱动"细菌, 它被肿瘤促进或肿瘤延缓细菌所取代. 促炎和免疫抑制作用: 直肠真杆菌作为一种"驱动"细菌, 激活转录因子NF-κB, 调节正常结肠上皮细胞的先天和适应性免疫反应, 并通过促进炎症促进癌症发展[50]. Yin等[45]的研究结果表明, 核仁梭菌降低了小鼠肠道菌群的多样性, 导致肠道菌群的失衡和重组. 这种改变影响炎症细胞因子的分泌, 调节肝脏免疫反应, 最终促进CRCLM. 此外, 肠杆菌科通过调节中性粒细胞胞外杀菌陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)的形成促瘤性PMN来形成促炎微环境, 从而加速CRC的进展. Zepeda-Rivera等[51]在小鼠CRLM模型中, 肠道微生物群产生的胆汁酸激活的G蛋白偶联胆汁酸受体1促进肝转移过程中CAFs分泌CCL3, 从而募集髓源性抑制细胞促进肝转移的进展.
最近的研究强调了免疫细胞在CRCLM期间重塑PMN的关键作用, 特别是在建立免疫抑制微环境和促进早期肿瘤细胞传播方面. 髓源性抑制细胞、免疫抑制性巨噬细胞和调节性T细胞(Tregs)通过分泌IL-10、转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β等免疫抑制因子促进PMN的形成, 从而减弱抗肿瘤免疫应答. 阐明CRC转移前生态位中免疫细胞的动态变化和调控机制将为开发新的基于免疫的治疗策略来抑制远处转移提供有价值的见解.
1.4.1 肿瘤相关巨噬细胞: 肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAM)历来被分为具有促炎、免疫刺激和抗致瘤特性的"M1样"巨噬细胞和具有免疫抑制和致瘤特性的"M2样"巨噬细胞[52]. 实际上, TAM存在于这两种状态之间的光谱上; 然而, 这种传统的分类为讨论提供了一个有用的框架. M1巨噬细胞产生促炎免疫刺激细胞因子, 包括IL-1β、IL-6和TNF-α[53]. 虽然M1表型通常被认为是抗肿瘤的, 但这一概念是特定于环境的. 例如, M1 TAMs可以促进诱导结肠炎模型的慢性炎症, 这是CRC发展的一个危险因素. 在结肠炎相关的CRC模型中, 证明了M1和M2巨噬细胞的密度在整个炎症-癌序列中变化, 但随着肿瘤转移, 总体巨噬细胞计数增加. CRC细胞系暴露于M1 TAM的条件培养基中, 降低了细胞活力, 促进了促凋亡的形态学变化, 而与对照条件培养基相比, 用M2来源的条件培养基处理可增加细胞增殖和抗凋亡标志物生存素(survivin)和B淋巴瘤Mo-MLV插入-1的表达[28]. 活化的M2 TAMs也通过与其他TME细胞分泌VEGF来促进肿瘤血管生成[54].
M2 TAM促进侵袭和转移[55-57]. TAM分泌MMP-9, 这是一种关键的蛋白水解酶, 有助于多种癌症(包括CRC)的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)重塑. Afik等[57]也在转录组学和蛋白质组学分析中证实, CRC TAM富集了与ECM重塑相关的分子特征. M2 TAM还有助于TGF-β的产生, TGF-β可增强ECM重塑、EMT和转移[55]. EMT涉及肿瘤细胞上皮特征的丧失(即丧失顶基极性、紧密连接的溶解等)和间充质样表型的假设. 间充质表型与侵袭性和迁移潜力增加有关. 上皮表型标志E-cadherin表达的缺失与CRC预后不良有关. TAM还通过IL-6介导的JAK2/STAT3通路激活和随后抑制miRNA肿瘤抑制因子miR-506-3p及其靶点叉头框蛋白Q1, 以及通过分泌趋化因子配体22和随后激活PI3K/AKT通路来促进EMT[56]. 一种新的CRC来源的外泌体circPACRGL 可作为促癌分子, 通过miR-142-3P/miR-506-3P-TGF-β1轴来促进CRC的细胞的增殖、迁移、侵袭.
M2 TAM还通过分泌免疫抑制因子IL-10和TGF-β促进T淋巴细胞的抑制, 从而促进免疫逃逸[58]. TAM通过分泌IL-6诱导免疫抑制环境, 导致CRC细胞通过STAT3介导产生IL-10. 因此, CRC TME中的M2 TAM驱动肿瘤进展、侵袭性和更具侵袭性的肿瘤表型.
TAM与CRLM直接相关, 可能具有特定环境的促转移和抗转移作用. 多变量分析显示, CD68+ TAM的存在与更长的无病生存期相关. 相反, Wang[59]证明CD206+ M2 TAM与患者样本中CRLM的存在呈正相关; CRC肿瘤细胞中CXCL12/CXCR4轴的激活促进了外泌体介导的PTEN抑制miRNAs (miR-25-3p, miR-130b-3p和miR-425-5p)的释放, 从而使TAM极化为M2表型. 值得注意的是, 人结肠癌细胞系HCT116和MC38 CRC细胞衍生的小鼠肿瘤加上转染了这些miRNAs的巨噬细胞显著增加了肿瘤体积, 与单独注射肿瘤细胞相比, 尾静脉共注射导致CRLM结节的数量和大小显著增加[59]. KCs也可能通过促进ECM重塑和促进逃避初始吞噬的CRC细胞的肿瘤细胞侵袭来促进CRLM[60]. 从这个意义上说, 它们可能在转移过程中起到保护作用, 防止肿瘤细胞早期浸润. 事实上, 在早期指数生长阶段KCs的消耗增加了原位小鼠模型中的CRLM负荷, 而延迟KC的消耗限制了肿瘤负荷. 这表明KCs的促或抗转移功能可能是时间依赖性的. KCs和TAMs也可能受到CRCLM切除的影响. 在小鼠肝分区和门静脉结扎治疗CRCLM的分阶段肝切除术模型中, 接受这种联合手术的小鼠具有显著更高的KCs浸润, KCs极化为M1表型, 而TAM极化为M2表型. 这表明M1 KCs可能参与反应性炎症反应, 而TAM(可能是术后诱导缺氧导致的M2极化)可能导致肿瘤持续进展和混合治疗反应[61]. 与此同时, Liu等[62]证明突变体KRAS通过集落刺激因子2和乳酸生成将巨噬细胞重编程为M2 TAM样表型, 从而促进肿瘤进展.
1.4.2 髓源性抑制细胞: 髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)起源于骨髓中的骨髓祖细胞. 通常, 这些细胞会分化为树突状细胞、巨噬细胞和/或粒细胞. 相反, 在肿瘤和炎症等病理条件下, 这些前体细胞会在粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)、IL-6、IL-1β、VEGF、IFN-γ和PGE2等细胞因子的影响下分化为具有免疫抑制功能的MDSCs. 考虑到肿瘤的发展, MDSCs被肿瘤细胞吸引和激活, 从而发挥促进肿瘤生长的作用[63].
Zeng等[64]研究显示原位CRC纯合子小鼠的转移前肝脏和Ⅰ-Ⅲ期CRC患者外周血中MDSCs水平升高. MDSC在CRC转移前肝脏微环境中的募集机制是复杂的. 肿瘤细胞通过分泌细胞因子或趋化因子以及与肿瘤微环境中的免疫细胞相互作用调节MDSCs的产生和积累. 此外, 缺氧、代谢产物(如乳酸)和肿瘤微环境中的血管生成等因素共同促进了MDSC的募集. 原发性肿瘤中糖酵解/糖异生等代谢重编程和缺氧诱导因子-1信号通路的上调与转移前MDSCs在肝脏的浸润有关[65]. 异常激活的肝细胞内在细胞周期相关激酶激活核因子κB信号, 也可增加趋化因子(CXCL1)的转运, 促进MDSCs的浸润[66]. 此外, 趋化因子样CCL28、CCR/L5、集落刺激因子1(colony-stimulating factor 1, CSF1)/CSF1R、CXCL5等被确定为募集MDSCs的潜在机制[67,68]. 高迁移率族蛋白在肝脏中MDSCs的积累导致免疫抑制因子的分泌和免疫检查点因子的增加, 导致PMN的持续免疫抑制. 研究发现[69], 肿瘤浸润趋化因子(C-C基元)受体1-免疫球蛋白髓源性抑制细胞分泌过量TGF-β抑制细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes, CTL)的免疫应答, 从而促进CRCLM. HMGB1介导的MDSC浸润影响肝细胞谷胱甘肽过氧化物酶4相关的铁下垂. 这减少了CXCL10依赖性细胞毒性CD8+ T细胞的浸润, 创造了一个免疫抑制微环境, 损害了抗转移性免疫反应.
鞘氨醇-1-磷酸受体1(sphingosine 1-phosphate receptor 1, S1PR1)和磷酸化信号转导和转录激活因子3的异常共表达与CRC异时性肝转移和预后不良有关. 在体外和体内, S1PR1和STAT3之间的相互激活环增强了CRC细胞的增殖、迁移和侵袭. p-STAT3是一种依赖S1PR1的信号通路, 促进CRC细胞生长和肝转移. S1PR1-STAT3-IL-6-MDSCs轴在肿瘤细胞和MDSCs中均起作用, 促进CRC生长和肝转移. S1PR1-stat3诱导具有肝PMN的CRC细胞形成MDSCs促进器官特异性转移. 单核MDSCs分泌的CCL7与微转移性CRC细胞的膜蛋白CCR2结合, 从而刺激JAK/STAT3通路激活休眠细胞, 促进肝转移或复发的形成[70].
1.4.3 淋巴细胞(T细胞): T淋巴细胞起源于骨髓中的淋巴细胞祖细胞, 在胸腺内分化成熟. 然后, 它们通过淋巴和循环系统扩散到各种免疫器官和组织, 进行免疫应答. T淋巴细胞在肿瘤免疫中起着至关重要的作用, 包括细胞毒性T细胞(CTL, 识别并直接杀死肿瘤细胞)、辅助T细胞(Th细胞, 辅助免疫反应)、调节性T细胞(Tregs, 抑制有效的抗肿瘤免疫反应)和记忆T细胞(通过记忆过去与肿瘤抗原的接触提供长期免疫).
肝脏作为一种免疫特权器官, 其免疫微环境对CRC的转移进展具有重要影响. 随着单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)方法的快速发展, 越来越多的免疫细胞亚群被发现促进CRCLM的进展. 对无远处转移、肝转移和腹膜癌的患者进行了数字化基因检测技术NanoString筛查, 发现FOXP3+肿瘤浸润淋巴细胞(肿瘤-浸润淋巴细胞, TILs)的表达升高在一定程度上对转移具有保护作用[71]. 在结直肠癌患者的外周血和肿瘤中, Tregs的数量均有升高. 患者来源的Tregs抑制自体T细胞的增殖. 在小鼠CRCLM模型中, 证实CD4+ T细胞数量减少, CD4+FOXP3+ Tregs水平升高, HGF/c-Met通路上调, 提示这可能是干预CRCLM的潜在靶点[72]. 对于CRCLM, 有报道指出化疗药物奥沙利铂可能加剧CRC的肝转移. 单细胞RNA测序(sc-RNA seq)数据分析揭示了肝脏免疫微环境向免疫抑制表型的改变, 其特征是T细胞群减少, 特别是CD8+ T细胞表现出增殖、激活和细胞毒性功能的减少, 导致免疫抑制性PMN的形成[73].
多项研究表明, 天然肿瘤来源的外泌体(tumor-derived exosomes, TEXs)可以作为促进肝转移进展的关键免疫细胞亚群. Liu等[74]对肝转移CRC的自体样本进行了scRNA-seq分析, 以解开形成TME的因素. 他们发现, TEXs和活化的Treg与恶性肿瘤有关. 对16例原发性CRC患者和匹配的CRCLM患者的组织进行scRNA-seq分析的结果表明: 耗尽的T细胞刺激EMT程序[75]. 这是通过激活下游转录因子血管生成素样4-多聚体蛋白多糖1/4发生的, 这反过来促进了肝转移的发生.
关于T淋巴细胞参与CRCLM中PMN形成的文献数量有限. 有一些关于腹膜转移和骨转移的研究. Tregs和T(H)17细胞通过诱导VEGF-A、TGF-β和TNF促进PMN的建立, 这些细胞与T滤泡辅助细胞和B细胞协同驱动致瘤前免疫反应. 乳酸盐通过PI3K-AKT通路调节CD115+祖细胞中CXCL10和E-钙粘着蛋白-11的表达, 通过募集CD4+ T细胞促进CRC破骨细胞分化和骨转移[76].
1.4.4 中性粒细胞: 中性粒细胞在调节急性损伤和修复过程中发挥关键作用, 影响多种现象, 如癌症进展、自身免疫和慢性炎症[77,78]. 有证据表明中性粒细胞调节这些过程. 它们还通过影响特异性适应性免疫反应的发展来促进适应性免疫. 此外, 中性粒细胞有助于指导随后的适应性免疫反应[79].
在CRC患者中, 在原发肿瘤和转移部位均观察到中性粒细胞积累的增加. 研究发现, 高系统性组织金属蛋白酶抑制剂-1、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)抑制剂可导致肝脏基质细胞衍生因子-1水平升高, 进而通过触发PMN的形成促进中性粒细胞向肝脏募集、对CRCLM的易感性. 已往研究将高度转移的人结肠癌TK-4原位植入裸鼠盲肠壁建立转移模型, 发现趋化因子配体1/CXC趋化因子受体2(CXCL1/CXCR2)轴的高表达促进中性粒细胞的募集, 形成炎性PMN. Wang等[80]研究骨与骨髓基质细胞分泌蛋白KIAA1199被发现通过与TGF-β受体1/2(TGFBR1/2)相互作用刺激CXCL1和CXCL3的产生, 激活TGFβ信号通路, 从而驱动免疫抑制性中性粒细胞的积累, 促进免疫抑制, 促进CRCLM.
中性粒细胞也可以在原发性TME和转移部位形成称为NET的网状结构. NET参与了癌症的进展、PMN的形成和转移, 对结直肠癌的发展有重要影响[81]. 近年来, 人们提出了一种新的概念, 认为免疫细胞具有与肿瘤细胞融合形成肿瘤免疫杂交细胞(tumor-immune hybrid cells, THC)的能力. 这些THC可以作为循环杂交细胞(CHC)进入循环, 从而促进转移形成. 研究发现[82]THC的形成与NET信号的上调和中性粒细胞脱颗粒通路密切相关. CRCLM PMN中NET形成的机制主要涉及肠道微生物群和成纤维细胞. 某些微生物群, 如核梭杆菌和细菌成分如LPS、甲酰-亮氨酸-甲硫氨酸-苯丙氨酸肽和尼日尔霉素, 可以触发NETs的形成[83]. 成纤维细胞生长因子19通过FGFR4-JAK2-STAT3通路激活IL-1α的自分泌作用, 介导肝星状细胞极化为炎性癌症相关成纤维细胞. 这进一步促进中性粒细胞浸润, 并通过补体C5a和IL-1β的产生介导肝脏PMN中NET的形成, 从而加速CRC细胞在肝脏中的定植[84]. 因此, 减少中性粒细胞浸润或阻断NET形成有助于干扰PMN的形成, 降低CRCLM的发生率.
1.4.5 CAFs: CAFs在细胞外基质(extracellular matrix, ECM)维持、结缔组织增生、血管生成、免疫抑制、侵袭和化疗耐药方面发挥着重要作用[85,86]. 虽然大多数CAF起源于常驻间质成纤维细胞, 但MSCs和间皮细胞也占CAF祖细胞群体的很大比例[85]. 骨髓来源的间充质干细胞是参与组织重塑的多能干细胞, 可能被招募到肿瘤部位, 帮助肿瘤生长和进展. 一旦定位于肿瘤部位, MSCs就会被肿瘤源性因子诱导成类似于癌的表型. 总体而言, 在CRC中, 通过单细胞RNA测序已经确定了两个主要的CAFs亚群: CAFa(表达ECM重塑相关基因, 包括MMP2、DCN和COL1A2)和CAFb(表达平滑肌肌动蛋白α2、转胶蛋白和血小板源生生长因子A)的肌成纤维细胞样细胞[87].
CAFs和癌细胞分泌的一个关键生长因子家族是BMPs, BMP属于TGF-β超家族. 在正常结肠中, 上皮干细胞的生态位是通过隐窝基部的低BMP和高Wnt来维持的, 而上皮细胞的分化则是通过向管腔表面增加BMP和低Wnt来驱动的BMP的梯度由BMP抑制剂(如GREM1和NOGGIN)精细调节, 这些抑制剂由隐窝基部附近的成纤维细胞分泌. 在CRC中, BMP信号通过种系或BMP受体和SMAD4(肿瘤抑制因子, 是TGF-β信号通路的组成部分)的散发性突变失活, 有助于CRC的易感性和进展. Bach等[88]研究表明, BMP信号在CRC细胞本身中具有肿瘤阻滞作用. BMP信号已被证明可降低肠干细胞(如Lgr5+肠干细胞)的干性, 导致上皮分化. 然而, 大多数CRC研究未能解决间质BMP信号在CRC进展中的作用.
Kobayashi等[89]发现半胱氨酸结模体分泌的蛋白骨形态发生蛋白抑制剂gremlin 1(gremlin 1, GREM1)和含免疫球蛋白超家族亮氨酸丰富重复蛋白(immunoglobulin superfamily containing leucine rich repeat protein, ISLR)的免疫球蛋白超家族, 它们在不同类型的CRC CAFs中特异性表达, 是肿瘤微环境中BMP信号传导的重要调节因子. 分泌型GREM1主要与细胞外基质和细胞膜表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合, 将其定位限制在分泌细胞的附近区域, 从而调节信号的激活过程并防止蛋白水解降解.
GREM1是一种BMP2、4和7的配体隔离拮抗剂, 在骨髓和肠成纤维细胞的间充质干细胞/基质细胞中表达CAFs表达的GREM1[90]. 此外, 肠上皮细胞中GREM1的ISLR(也被称为Meflin)是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的膜蛋白, 其过表达启动结肠肿瘤发生, 支持GREM1的致瘤作用[91]. 最近被发现是骨髓、心脏和胰腺等各种器官中间充质干细胞/基质细胞和成纤维细胞的特异性标志物[92]. 尽管最近的报告表明, 炎结肠炎和CRC中的成纤维细胞高度表达ISLR, 但ISLR在CRC中与BMP信号传导相关的生物学作用仍不清楚.
实验证据证明GREM1中和抗体仅在SMAD4野生型环境中促进Lgr5+肠道干细胞的分化并延缓CRC类肿瘤的生长, 而在SMAD4突变型类肿瘤中则没有. 研究数据强调了在未来的临床前和临床试验中, 根据BMP相关基因(如SMAD4和BMP受体)的突变状态对可能受益于GREM1中和抗体的患者进行分层的重要性. CRC肝转移体内实验模型的初步数据表明, GREM1中和抗体仍需要进一步优化治疗环境(预防与治疗转移)、给药方案、给药途径以及与其他药物的联合使用后达到抗癌效果.
总之, 基质BMP信号被GREM1抑制而被ISLR促进, 在CRC的生长、扩散和生存中具有生物学相关性. 通过靶向间充质表达的上游决定因素, 如TGF-β和FOXL1, 或靶向BMP信号传导的下游驱动因素, 如GREM1和ISLR, 人们可能会发现预防和治疗癌症的新方法.
CAFs促进免疫逃避[93,94]. 在微卫星稳定的CRC样本中, 免疫刺激TH1与naïve T细胞比例与CAF特异性基因的平均表达呈负相关. 肿瘤侵袭缘间质TGF-β水平较高, 其中CAFs是主要来源. TME中TGF-β表达升高可抑制TH1 T细胞功能. 此外, CAFs分泌CXCL8, 将单核细胞吸引到CRC TME, 促进M2极化, 进一步促进免疫抑制[95].
在包括CRC在内的多种癌症中, CAFs通过ECM重塑和EMT促进转移[96]. 它们在CRC瘤内基质中的存在与淋巴浸润有关. 通过分泌ECM重塑酶、胶原蛋白和其他细胞骨架蛋白, CAFs促进结缔组织形成, 这在高达78%的CRC肿瘤标本中被发现[97]TGF-β/TGF-β/SMAD2信号在CAFs中被显著激活, CRC细胞本身可以刺激CAFs中TGF-β的产生, 导致α-SMA的表达并分化为肌成纤维细胞表型[98]. 这些上调侵袭相关蛋白酶的表达, 包括多种MMPs. 值得注意的是, TAM可能通过Ⅰ型和XIV型胶原的表达调节CRCECM中CAF的活性. 在CRC肿瘤中, CAFs表达胶原交联酶赖氨酸氧化酶样2(lysine oxidase-like 2, LOXL2)与较高的复发率、较差的总生存期和无病生存期相关. 通过LOXL2, CAFs还通过激活FAK途径刺激EMT, 从而降低E-cadherin蛋白的表达. 与这些活化的成纤维细胞共培养的CRC细胞显示出更高的迁移率[96]. CAFs还通过分泌IL-6促进血管生成; CRC细胞增强了CAFs分泌IL-6的能力, 从而导致VEGFA表达上调. 因此, CAFs通过免疫抑制、ECM重塑和促进EMT加速CRC的进展.
1.4.6 免疫代谢重编程: 另一个新出现的癌症新标志: 肿瘤中的代谢变化影响免疫细胞的组成和功能, 可能支持肿瘤生长并损害抗癌免疫[99]. 肿瘤中蛋氨酸代谢的重编程导致蛋氨酸循环机制的失调, 并导致5-甲基硫腺苷和s-腺苷蛋氨酸(蛋氨酸代谢物)的增加. 这一过程在转移肝癌细胞中由MAT2A介导, 并导致T细胞衰竭[100]. 另一种产酶基质辅助因子1A(matrix cofactor1A, MAT1A)在肝细胞中的表达具有相反的作用: 它抑制CD8+ T细胞浸润, 抑制肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)生长和肝转移[101]. 这些发现强调了MAT2A在肿瘤中的表达和MAT1A在肝细胞中的表达的相反功能. 琥珀酸盐, 一个三羧酸循环中间体, 调节TAM表型. 免疫细胞中的代谢重编程也会影响癌症的发展. 脂质代谢对NK细胞功能有不同的影响. 肥胖诱导的NK细胞摄取游离脂肪酸导致代谢和功能缺陷, 损害其抗肿瘤反应. 相反, NK细胞中的胆固醇积累通过促进脂质筏形成来增强其在HCC中的抗肿瘤活性[102]. CD8+ T细胞的耗竭也与T细胞的脂质代谢重编程有关, 其特征是脂质分解和脂肪酸氧化增强[103]. 因此, 代谢重编程对TME中的免疫细胞功能至关重要.
这些发现表明, 重编程肿瘤代谢是癌症治疗的潜在策略. 然而, 产生代谢物的细胞起源尚不清楚, 针对关键代谢物也可能抑制免疫细胞, 因为它们在TME内具有相似的代谢需求并竞争共同的营养资源. 需要进一步的研究来了解肿瘤和TIME细胞的代谢过程.
近年随着人们对PMN形成的研究和了解的增加, 给CRC肝转移的治疗也带来了新的挑战, 为转移肝癌的治疗带来新的希望和良好的前景.
免疫检查点是各种细胞表达的抑制分子, 在维持自身耐受性和防止免疫系统攻击健康组织方面起着至关重要的作用. 这些分子的主要功能是防止免疫细胞, 特别是T细胞的过度激活. 被广泛研究的关键免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)包括(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、PD-1、PD-L1、T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3和淋巴细胞活化基因3). 其中, 程序性细胞死亡蛋白1(programmed death-1, PD-1)作用于活化的T细胞、NK细胞、Tregs和MDSCs与肿瘤细胞、基质细胞和髓系细胞上表达的PD-L1之间的相互作用经常导致T细胞衰竭或功能障碍. Yuen等[104]研究表明, atezolizumab(人源化单克隆PD-L1抗体)已被美国食品及药物管理局批准与白蛋白结合紫杉醇联合使用, 用于治疗肝转移患者. 此外, 靶向PD-1疗法已被批准用于临床治疗具有错配修复缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)或高微卫星不稳定性(microsatellite instability-high, MSI-H)的晚期实体瘤. 然而, 对于肝转移的患者, 免疫治疗在很大程度上仍然无效. 只有5%的肝癌转移和dMMR/MSI-H亚型结肠癌患者从ICI治疗中获益[105]. 突变的p53已被证明在一些癌症中上调PD-L1的表达, 尽管在p53突变的转移肝癌中对ICIs的反应仍然不一致. 一些临床前研究表明[106], p53突变可能降低肿瘤免疫原性, 导致ICIs疗效降低, 特别是在微卫星稳定的肿瘤.
嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞治疗是过继细胞治疗的一种形式, 包括提取患者的T细胞, 在体外对其进行基因修饰以表达增强其特异性靶向和消除肿瘤细胞能力的CAR, 并将修饰后的T细胞重新注入患者体内[107]. 这种方法旨在产生持续和强大的抗肿瘤免疫反应. 在一项涉及10例CRCLM患者的研究中, 静脉注射靶向癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor-modified T, CAR-T)细胞. 治疗后, 7名患者表现出部分反应, 2名患者病情稳定超过30 wk, 2名患者根据影像学显示肿瘤缩小. 此外, 大多数患者血清CEA水平显著且持续降低. 然而, 在一些患者中观察到严重的治疗相关不良事件, 包括细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)和神经毒性, 这引起了人们对治疗安全性的担忧, 并限制了其更广泛的应用. 目前, 还没有Ⅲ期临床试验证实CAR-T细胞治疗转移肝癌的疗效. 尽管如此, 早期临床和临床前数据表明, 优化CAR-T细胞疗法可能会带来显著的益处, 前提是包括CRS、神经毒性和细胞减少症在内的不良反应得到有效控制[108]. 因此, 目前正在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中进行评估的鸟苷酸环化酶2C和人表皮生长因子受体2正在成为CAR-T细胞治疗的有希望的靶点[109].
目前, 免疫治疗面临着选择性靶向分布在各个器官的小的、非局部的肿瘤的挑战, 限制了其对转移性肿瘤患者的治疗效果. 纳米医学涉及使用纳米颗粒和纳米结构将药物直接输送到肿瘤部位, 从而最大限度地减少副作用并提高治疗效果. 它有助于克服传统免疫疗法的一些局限性, 包括脱靶效应、低效的局部递送和次优的药代动力学. 例如, 脂质体、胶束和纳米颗粒被设计用于将化疗药物或基因疗法直接运送到肝转移灶, 从而降低全身毒性并增加肿瘤部位的局部药物浓度. 刺激反应性纳米颗粒, 可以根据特定的肿瘤微环境条件(例如, 低pH值, 酶活性升高)释放药物, 提供精确的递送机制. 纳米载体设计用于小干扰RNA递送, 以沉默致癌途径. 与传统化疗相比, 伊立替康或阿霉素的脂质体制剂已被证明可以改善肝肿瘤的递送并减少副作用.
新兴的纳米免疫治疗策略提供了特异性的抗肿瘤效果, 利用外周免疫细胞的潜力, 抑制PMN的形成, 并诱导持续的免疫反应来抑制肿瘤转移[110]. 2016年, 芝加哥大学的研究人员开发了一种新型纳米药物, 包括外壳光敏剂(热脂质)、内部锌离子和化疗铂类药物[111]. 当与ICIs联合使用时, 这种纳米药物激活免疫系统来识别和攻击T细胞. 这些被激活的T细胞可以在淋巴循环的其他部分定位肿瘤组织并攻击癌细胞, 使这种方法有望用于治疗转移性癌症. 结合TGF-β受体抑制剂和增敏剂二氢卟啉e6与PD-L1抑制剂的联合治疗进一步证实了这些发现. 这种纳米免疫联合疗法已被证明可将CRCLM灶转化为"热瘤", 增强免疫反应, 抑制肿瘤进展, 并重申纳米免疫疗法在治疗难治性恶性肿瘤方面的潜力[112]. 此外, 仿生纳米递送系统在肿瘤微环境中表现出显著改善. 该系统增强了药物渗透, 降低了肝转移的风险, 并通过序贯给药提高了治疗效果[113]. 在另一个例子中, 含有肠道微生物群脂多糖的纳米颗粒有效地抑制CRC的生长, 减少肝转移, 增加T细胞向肿瘤组织的浸润. 此外, 将纳米颗粒注射到小鼠CRLM模型中可显著抑制肝内转移肝癌(metastatic hepatic cancer, MHC)肿瘤的生长[114]. 这些均强调了精准医学、微生物群调节和纳米载体在改善转移肝癌患者预后方面的转化前景.
综上所述, 纳米免疫疗法不仅能有效地靶向和消除原发肿瘤, 而且对远处转移瘤也有很强的抑制作用. 然而, 其在治疗MHC方面的应用仍处于临床前实验阶段. 尽管如此, 利用局部纳米材料辅助术后免疫治疗是预防MHC手术后复发和转移的潜在可行策略.
2.4.1 炎症的改善: CRC TME促进了促炎环境, 这已经成为一个有希望的治疗靶点. 例如, 基于令人信服的回顾性数据, 阿司匹林成为第一种推荐用于化学预防的药物. 已知血小板活化导致免疫抑制TME, 使癌细胞免于免疫监视. 阿司匹林通过上调TNF-α和mTOR通路抑制血小板功能, 诱导肿瘤细胞凋亡[115]. 它还通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase, COX)通路抑制细胞增殖、转移和血管生成. COX-2抑制剂塞来昔布联合化疗在COX-2阳性胃癌中显示出临床获益, 但联合氟尿嘧啶治疗Ⅲ期CRC并不能显著提高无病生存率[116]. 目前, 在一项正在进行的针对微卫星不稳定(MSI)高/错配修复缺陷和高肿瘤突变负荷CRC的Ⅱ期研究中, 该疗法正在与抗PD-1免疫疗法联合进行评估.
2.4.2 抗血管生成治疗: 抗血管生成药物阻碍新血管的形成, 这是肿瘤生长和转移所必需的. 研究最充分的抗血管生成药物是贝伐单抗, 这是一种人源化IgG单克隆抗体, 靶向并抑制VEGFA, 在一项包含1838例患者的7项临床试验的荟萃分析中, Cao等[117]证明, 与单独化疗相比, 原发肿瘤切除后化疗中加入贝伐单抗可延长总生存期. 同样, 一项开放性、多中心、随机的mFOLFOX6联合贝伐单抗序贯FOLFIRI联合贝伐单抗治疗转移性CRC(TRIBE2)Ⅲ期试验发现, 贝伐单抗+三药化疗方案由氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康联合使用可获得更优秀的中位总生存期(27.4 mo对22.5 mo)和一线治疗后的中位无进展生存期(12 mo对9.8 mo)[118]. 抑制TME血管生成甚至可能增加CRLM的可切除性. 在贝伐单抗+FOLFOX6组中, 最初不可切除的RAS突变CRCLM的R0切除率为22.3%, 而仅使用FOLFOX6组为5.8%[119]. 对于那些尽管贝伐单抗+5-FU-奥沙利铂为基础的化疗仍进展的患者, ramucirumab(抗VEGF-R2单克隆抗体)+FOLFIRI在1072例患者的Ⅲ期RAISE试验中已被证明可显著提高总生存期和无进展生存时间[120].
2.4.3 抑制Tregs: Burga等[121]在临床前小鼠模型中发现, 经门静脉局部输注CEA嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)-T细胞可延缓CEA+CRCLM的肿瘤进展. 然而, CRCLM的生长与GM-CSF介导的CD11b+髓样分化抗原(Gr-1)+肝内髓源性肿瘤抑制细胞(liver myeloid-derived suppressor cells, L-MDSC)群体的扩增有关, 后者通过信号转导与转录激活因子3(signal transduction and transcription activator 3, STAT3)依赖性PD-L1的表达抑制了CAR-T细胞在肿瘤内的增殖. 通过使用有效的STAT3抑制剂(如葫芦素I(JSI-124)或雷公藤红素(celastrol)联合抗GM-CSF治疗, 抑制L-MDSC扩增可提高CAR-T细胞抗肿瘤活性. 此外, 与全身输注相比, 经门静脉输注CAR-T细胞具有更好的抗肿瘤效果[122]. 这些临床前研究结果已转化为正在进行和已完成的Ⅰ期和Ⅱ期试验, 研究局部CAR-T细胞治疗CRCLM[122].
EVs在TME相互作用中的作用明显. 使用人工靶EVs进行肿瘤治疗是一种被充分研究的策略. 这种治疗性EVs具有许多优点, 如生物相容性和生物降解性、低毒性、高稳定性、通过细胞屏障的高渗透性、高特异性、在肿瘤组织中的蓄积以及设计的潜力[123]. 工程化的EVs通常直接靶向肿瘤细胞, 但靶向其他TME细胞进行重编程最近获得了新的动力. 与以CAFs为例的完全耗尽相比, 这种细胞重编程策略显示出巨大的前景. 靶向重编程单个TME细胞类型使得改变实体瘤的组成成为可能[124]. 这反过来又使得肿瘤对化疗、放疗、免疫治疗和其他治疗策略的易感性更高. 不幸的是, 目前仅为某些类型的TME开发了EVs. 此外, 治疗剂相当有限. 我们希望增加对TME内细胞串扰的了解将有助于扩大这种肿瘤治疗策略.
然而, EVs在TME调控中的应用并不局限于细胞成分的耗竭和重编程. 修饰EVs表面具有针对T细胞CD3和癌细胞相关表皮生长因子受体的多价抗体, 可将细胞毒性T细胞定向并激活, 以杀死癌细胞. 此外, 针对TME代谢重编程的治疗性EVs值得特别关注[124]. 此外, 正在并行开发策略来抑制EVs的释放或TME细胞对其的摄取[125]. EVs疫苗的开发值得特别关注[126]. EVs在肿瘤治疗中的临床应用正成为一种越来越有前景的工具. 许多合成的、天然的和联合的EVs正在进行临床试验. 基于EVs的肿瘤治疗的发展将与构建更复杂的TME组分之间的相互作用网络和更有针对性的效应有关. 已有研究[127]将肿瘤基因治疗与最初暴露引起的TME重塑联系起来进行研究.
肝脏免疫微环境具有耐受性和免疫抑制性, 可能导致免疫治疗耐药. 免疫抑制的M2-TAM和耗尽的CD8+ T细胞是限制肝转移免疫治疗疗效的关键因素[128,129]. 有趣的是, 肝转移的存在诱导了对免疫治疗的全身抵抗[48]. 肝转移已被证明会降低对免疫治疗的反应, 而不是化疗. 最近的一项随机临床试验提供了额外的证据, 肝转移可能决定CRC患者的免疫治疗耐药性[130,131]. 此外, 没有肝转移的原发肿瘤小鼠对抗PL-L1治疗有反应, 而伴有肝转移的小鼠则没有反应. 免疫抑制性整合素家族成员巨噬细胞特异性标志物(CD11b+F4/80+)巨噬细胞诱导Fas配体-Fas依赖性T细胞凋亡[132]. 这导致系统性抗原特异性CD8+ T细胞的丢失, 导致肿瘤控制无效和免疫治疗反应性差. Tregs和MDSCs也会影响抗PD-1 ICIs的不良反应, 这可以通过使Tregs失活来逆转.
远处原发肿瘤可能通过EVs限制免疫治疗的全身性疗效. 原发肿瘤来源的EVs可能会转移到肝脏, 在那里引起炎症和代谢重塑[133]. 这个过程促进肝脏脂肪变性, 降低化疗的有效性. 鉴于MASLD培养PMN, 肝外肿瘤诱导的肝脂肪变性可能促进肝转移. 肿瘤源性EVs对肝脏TIME调节和免疫治疗效果的影响有待进一步研究.
大多数ICIs以外的免疫干预, 包括嵌合抗原受体(CAR)-T细胞、同种异体NK细胞和溶瘤病毒, 仍处于临床前或早期临床应用阶段[134]. 拮抗IL-10可增加癌胚抗原特异性CAR-T细胞活性和细胞毒性, 从而抑制CRC肝转移. 新型ICI或ICI联合疗法有望将免疫治疗的益处扩展到越来越多的患者[135]. 然而, 目前尚不清楚哪些策略将补充或取代目前的系统性药物, 这需要进一步作深入的研究.
直到目前为止为通过许多研究者的共同努力对CRCLM PMN的形成机制已基本了解, PMN是通过免疫抑制、炎症、血管生成/血管通透性、淋巴管生成、器官生长和重编程共同促进了肿瘤细胞的定植, 并促进了转移.
转移到肝脏是导致死亡的主要原因. 尽管靶向治疗和免疫治疗的发展取得了重大进展, 但MHC的管理仍然很复杂, 在晚期往往无效. 越来越多的美国食品及药物管理局批准的药物和正在进行的临床试验表明, 在对抗转移性肝癌方面取得了进展. 然而, 对传统疗法的耐药性, 特别是对微卫星稳定肿瘤中免疫检查点抑制剂的耐药性, 强调了对HCC中驱动转移扩散的分子机制的更深入理解的必要性. 这些知识对于开发更有效的治疗方法至关重要. 尖端技术和方法的出现, 如基因组分析、精准医学和免疫疗法, 为更有针对性的治疗策略铺平了道路. 然而, 要揭示MHC转移和肿瘤进展的精确分子基础, 还有很多工作要做. 此外, 创新的治疗方式, 包括纳米技术、细菌疗法和免疫刺激细胞因子, 在临床前研究和其他癌症类型中显示出巨大的希望, 为未来MHC的临床应用提供了潜力. 这些技术, 再加上基因编辑和RNA疗法的进步, 有可能克服治疗耐药性, 改善患者的预后. 展望未来, 多管齐下的治疗方法的整合, 如结合免疫治疗与靶向治疗、先进的药物输送系统和肿瘤微环境调节, 将为治疗MHC提供更加个性化和有效的方法.
在CRC类器官研究的快速发展中, 我们可以看到其对再生医学和个性化医疗的深远影响. 通过建立CRC类器官, 开展机制研究和多组学分析, 分析CRC发生发展的规律和特点, 搭建药物筛选和临床药敏平台, 最终实现个体化治疗, 是开展类器官研究的最大价值. 这项工作将为肿瘤的准确诊断和治疗以及新的治疗策略的制定提供支持, 不仅具有重要的科学价值, 而且具有良好的社会价值.
CRC的PMN是CRCLM的重要病因, 其形成是EVs、肿瘤干细胞、肠道菌群、免疫逃避等多种因素共同作用的结果. 将目前关于转移前微环境的临床发现转化为临床可应用的实际治疗策略仍然是一个挑战, 目前还没有制定出可行的措施来靶向转移前微环境的形成, 从而防止CRCLM的形成. 有希望的方法, 如正在进行的EVs抑制剂或免疫疗法的研究, 可能提供通过调节转移前微环境来预防肝转移的新策略. 此外, 目前临床上治疗CRC的方法, 如化疗, 在如何避免对转移前微环境和肝脏转移的影响方面仍存在问题. 深入了解转移前微环境的形成机制及其在CRCLM中的作用, 对于寻找靶向转移前微环境的治疗靶点, 防止转移发生具有重要意义. 我们希望在未来找到靶向转移前微环境的方法来治疗CRC, 以减少肝转移发生.
CAF亚群的肿瘤促进功能使其成为抗癌治疗的有希望的靶点, 提供了有吸引力的潜在治疗策略, 可分类为阻断CAF亚群的招募和激活, 耗尽CAF群体, 阻断CAF亚群与肿瘤细胞或免疫细胞之间的相互作用. 为了实现这一目标, 需要更多的努力来阐明CAF亚群影响肿瘤进展的分子机制. 轨迹分析揭示了不同的CAF亚群和处于中间状态的亚群的起源. 然而, 需要进一步的研究来确认每个亚群的起源以及使用新的基因工程小鼠癌症模型的中间簇的确切功能. CAF转换发生的机制仍未完全了解. 然而, 在几种类型的癌症中, DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化的动态已被发现在CAF激活和转变中发挥潜在作用.
基于此, 有必要研究不同背景下CAF转移和CAF起源的表观遗传调控, 这将有助于制定新的策略来干预不同CAF簇之间的穿梭, 了解CAF的起源和多样性, 并带来实用的治疗效果和轻微的副作用.
工程EVs已被应用于包括癌症治疗在内的各个领域的研究, 显示出良好的治疗潜力. 作为载体, EVs可以设计用于靶向递送. 它们作为生物标志物, 提供丰富、稳定、敏感、特异的生物信息. 此外, 它们有助于肿瘤行为的重编程和肿瘤微环境的重塑, 为癌症治疗提供了新的策略. 然而, 工程EVs在临床实践中的应用仍然面临许多挑战. 这些措施包括确定有效的来源和修改策略以增强其抗肿瘤能力, 精简和改进EVs生产技术以降低成本和提高产量, 以及建立标准化系统和工业规模应用指南. 实现这些目标需要大量的技术基础设施、熟练的人员和健全的质量管理系统, 所有这些都需要来自不同领域的合作努力, 如基础科学、临床医学和技术开发.
综上所述, 对PMN形成的机制尚需进一步作深入研究, 对CRCLM的治疗已显示出种种新的挑战. 期待通过不懈努力在CRCLM防治上取得新的突破.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 山东省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁
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