肝癌肝移植术后复发的危险因素及防治策略

摘要

肝癌肝移植术后复发是制约受者长期生存的关键瓶颈. 本文旨在梳理复发风险评估体系的演进, 明确关键危险因素, 并提出基于风险分层的个体化防治策略. 系统回顾近年来关于肝癌肝移植复发预测模型、免疫抑制方案调整及液体活检技术的文献资料. 传统的Milan标准正向融合肿瘤生物学特征的杭州标准及动态分子评分转变. 微血管侵犯和甲胎蛋白是核心预后因子. 免疫抑制方案中, mTOR抑制剂在特定高危人群中显示出抗肿瘤优势. 液体活检技术(如循环肿瘤DNA)可实现早于影像学数月的复发预警. 未来需构建整合多组学数据与人工智能的动态预测模型, 实施"精准评估-个体化干预-实时监测"的全程管理, 以降低复发率并改善生存预后.

关键词: 肝细胞癌; 肝移植; 肿瘤复发; 液体活检; 免疫抑制; 微血管侵犯

核心提要: 肝癌肝移植术后复发受肿瘤生物学特征、免疫抑制方案及液体活检等多维因素影响. 本文综述复发风险分层演进、关键危险因素及防治新策略, 剖析当前免疫治疗平衡与监测标准化等挑战, 展望基于人工智能的多组学动态精准管理体系构建.

Risk factors and prevention strategies for recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation

Qing-Cheng Zhao, Jia-Ning Cui, Jia-Hang Li, Qiang Fu, Hong-Ji Yang, Shi-Kai Zhu

Qing-Cheng Zhao, Shi-Kai Zhu, College of Medicine and Life Sciences, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, Sichuan Province, China

Jia-Ning Cui, Jia-Hang Li, Qiang Fu, Hong-Ji Yang, Shi-Kai Zhu, Organ Transplant Center, Sichuan Provincial People's Hospital, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu 610072, Sichuan Province, China

Supported by: Natural Science Foundation Project of Sichuan Province, No. 2024NSFSC0744; Project of Chengdu Science and Technology Bureau, No. 2024-YF05-01868-SN.

Corresponding author: Shi-Kai Zhu, PhD, Professor, Chief Physician, Organ Transplant Center, Sichuan Provincial People's Hospital, University of Electronic Science and Technology of China, No. 32 First Ring Road, West Second Section, Chengdu 610072, Sichuan Province, China. zhushikai37@163.com

Received: March 24, 2026
Revised: May 4, 2026
Accepted: May 18, 2026
Published online: May 28, 2026

Abstract

Recurrence after liver transplantation for liver cancer remains a major bottleneck limiting the long-term survival of recipients. This paper intends to review the development of recurrence risk assessment systems, identify key risk factors, and propose individualized prevention and treatment strategies based on risk stratification. A systematic review was conducted on the recent literature regarding recurrence prediction models for liver cancer after liver transplantation, immunosuppressive regimen adjustments, and liquid biopsy techniques. Traditional Milan criteria have been effectively integrated with the Hangzhou criteria, which incorporate tumor biological characteristics and dynamic molecular scoring. Microvascular invasion and alpha-fetoprotein levels are core prognostic factors. Among immunosuppressive regimens, mTOR inhibitors demonstrate anti-tumor advantages in specific high-risk populations. Liquid biopsy techniques, such as circulating tumor DNA, can provide recurrence warnings several months earlier than imaging. Future efforts should focus on constructing dynamic prediction models that integrate multi-omics data and artificial intelligence and implementing a full-process management strategy of "precision assessment, individualized intervention, and real-time monitoring" to reduce recurrence rates and improve survival outcomes.

Key Words: Hepatocellular carcinoma; Liver transplantation; Tumor recurrence; Liquid biopsy; Immunosuppression; Microvascular invasion

核心提要: 肝癌肝移植术后复发受肿瘤生物学特征、免疫抑制方案及液体活检等多维因素影响. 本文综述复发风险分层演进、关键危险因素及防治新策略, 剖析当前免疫治疗平衡与监测标准化等挑战, 展望基于人工智能的多组学动态精准管理体系构建.

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0 引言

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤之一. 据国际癌症研究机构统计, HCC发病率居所有恶性肿瘤第六位, 死亡率位列第三, 尤其在东亚及撒哈拉以南非洲地区疾病负担显著[1,2]. 对于合并终末期肝病、肝功能失代偿且无法接受根治性切除或局部消融治疗的HCC患者, 肝移植能够同时清除肿瘤及病变肝脏, 被视为目前唯一可能实现临床治愈的手段[3,4]. 然而, 术后肿瘤复发仍是导致肝移植失败与患者死亡的主要原因. 目前流行病学数据显示, 即便遵循Milan标准筛选的低风险患者, 肝癌肝移植术后5年复发率仍约为4.3%; 而在接受扩展标准移植的群体中, 其复发率则高达20.0%-57.8%[5,6]. 这表明现有适应证筛选体系存在局限性, 难以全面反映肿瘤的侵袭性特征与个体异质性, 亟需引入更精准、动态且具生物学导向的评估方法.

当前, 肝癌肝移植术后复发防控领域的研究呈现三大核心趋势: 其一, 研究视角由宏观解剖结构向微观分子特征延伸, 通过解析肿瘤基因组不稳定性、表观遗传调控及关键信号通路异常, 深化对HCC发生发展机制的理解, 为识别高危人群与开发靶向策略提供理论依据[7]; 其二, 免疫抑制方案正从"普适性"向"精准化与功能调控"转型, 在肿瘤免疫治疗取得突破性进展的背景下, 如何在维持移植物耐受的同时避免削弱抗肿瘤免疫监视, 已成为决定移植疗效的关键科学问题[8]; 其三, 以循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)及外泌体为核心的液体活检技术快速发展, 为建立超早期、非侵入性复发监测体系提供技术支持[9]. 本文旨在系统总结肝癌肝移植术后复发的危险因素及防治领域的最新进展, 以期为临床实践与科学研究提供参考.

1 肝癌肝移植术后复发的风险分层

1.1 肝癌复发的时间异质性

肝癌肝移植术后复发表现出明显的时间异质性, 其发生的时间窗反映了肿瘤生物学特性、宿主免疫反应以及术前微转移负荷的差异, 这对于预后评估和治疗策略的制定具有重要意义. 早期复发(术后<2年)约占全部复发病例的70%, 常表明术前已存在隐匿性微转移或肿瘤具有高侵袭性[10]. 这类复发进展迅速, 与肿瘤高增殖活性、上皮-间质转化以及免疫逃逸机制相关. 临床数据显示早期复发患者的中位生存期仅为9-17 mo, 明显短于晚期复发者[11]. 为改善此类患者的预后, 应强化围手术期管理包括运用正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)或ctDNA检测进行精确的术前分期、探索新辅助治疗手段、优化术中无瘤技术以及实施术后强化监测与早期干预措施. 然而, 晚期复发(术后>2年)多由新生原发灶或多中心癌变引起, 其生物学行为相对惰性, 生长缓慢及侵袭性较低[12]. 这类患者的预后较好, 5年生存率可达59.8%-70.0%, 部分患者甚至能够实现长期生存; 其发生可能与慢性肝病未得到控制、持续炎症反应或遗传易感性有关. 该类患者应侧重于规律的随访, 并根据个体风险适时采取射频消融或手术切除等策略, 以延长无病生存期[13].

1.2 肝癌复发的空间异质性

肝癌肝移植术后复发的空间分布反映了肿瘤播散途径, 直接影响治疗可行性与预后判断. 肝内复发占比为10%-30%, 进展较缓, 常因术中残留病灶、卫星结节或局部再发所致[14]. 局限性肝内复发应积极评估根治可能, 对于孤立且可切除的肝内复发灶, 再次手术切除或射频消融是首选, 部分患者可实现长期生存. 而对于不可切除病灶, 推荐经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)联合靶向药物(如仑伐替尼), 或采用立体定向放疗. 然而, 肝外复发约占70%, 常见于肺、骨及脑等, 多为血行播散, 侵袭性强, 预后较差[15]. 这类肝外播散者多需综合全身状态与治疗耐受性, 首选酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)(如索拉非尼、仑伐替尼)联合免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs). 但在肝移植受者中使用ICIs需极度谨慎, 需权衡急性排斥反应风险. 对于寡转移病灶(如单发肺转移), 在全身控制基础上可考虑局部手术或放疗[16]. 因此, 明确肝癌复发空间分布有助于制定个体化方案, 制定以延长生存与改善生活质量为目标的综合策略.

1.3 肝移植筛选标准的异质性

肝移植适应证标准历经多年发展, 实现了从"统一门槛"到"个体化、动态化、生物学导向"的转变, 反映了对HCC异质性的深入认知. Milan标准是由Mazzaferro等[17]首先提出, 限定单发肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤≤3个且每个直径≤3 cm, 无血管侵犯或肝外转移. 该标准以形态学为核心, 显著提升了5年生存率(>70%), 成为全球基准. 然而, 其严格性导致部分可治愈患者被排除, 限制了肝供体利用. 为解决这一问题, UCSF标准(2001年)由Yao等[18]提出, 适度放宽肿瘤负荷, 允许总直径≤8 cm或单发≤6.5 cm或多发≤3个且总直径≤8 cm, 从而在扩大适应证的同时维持了可接受的生存率, 推动了"扩展标准"的应用. 随后, 杭州标准由郑树森院士团队首次纳入生物学指标甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)≤400 ng/mL, 突破了纯形态框架[19]. 临床研究[20]显示其在扩大约51.5%适应人群的基础上, 仍保持与米兰标准相近的生存获益, 体现了"形态+生物学"双维度评估理念, 成为中国及部分亚洲地区的重要参考.

随着对HCC生物学复杂性的深入认知, 传统的静态诊断标准逐渐暴露出其局限性. 为应对这一挑战, RETREAT评分系统应运而生. 该评分系统整合了AFP、微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)及肿瘤分化程度等变量, 实现了复发风险的量化评估[21]. 然而, 由于其在临床实践中的局限性, 最新的RELAPSE评分进一步纳入了中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值以及ctDNA的动态变化, 显著提升了5年复发预测的准确性, 从而为个体化风险预警提供了更为有力的工具[22]. 这些评分标准的演变不仅反映了从"解剖学局限"向"生物学侵袭性"的转变, 更预示了未来将迈向"多模态、动态更新"的智能化决策支持系统. 不同标准在扩大供体利用与控制复发风险之间存在显著差异(表1).

表1 比较肝癌肝移植主要筛选标准.

标准/评分体系	核心评估指标	适用人群特征	优势与局限性
Milan标准	形态学主导: 单个≤5 cm; 或多发≤3个且每个≤3 cm	严格限制肿瘤负荷	优势: 界定清晰, 5年生存率高(>70%). 局限: 过于保守, 排除部分有良好生物学行为的患者
UCSF标准	放宽形态学: 单个≤6.5 cm; 或多发总直径≤8 cm	肿瘤负荷较大	优势: 适度扩大供体池. 局限: 仍忽视肿瘤生物学特性
杭州标准	形态+生物学: 符合复旦-加州标准+AFP≤400 ng/mL	兼顾大小与血清标志物	优势: 证明纳入AFP可安全扩大适应证. 局限: 仍为术前一次性评估, 缺乏动态调整
RETREAT评分	生物学侵袭性: AFP, MVI, 肿瘤分化	量化术后复发风险	优势: 从解剖学转向生物学, 预测效能优于Milan. 局限: 未涵盖宿主免疫及分子动态变化
RELAPSE评分	多模态动态评估: MVI, AFP, NLR, PLR, ctDNA动态变化	整合炎症与分子残留	优势: 首创纳入系统性炎症指标(NLR/PLR)及液体活检(ctDNA), 实现了动态风险更新, 显著提升预测精度. 局限: 检测标准化要求高, 临床普及需多中心验证

AFP: 甲胎蛋白; MVI: 微血管侵犯; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; PLR: 血小板与淋巴细胞比值; ctDNA: 循环肿瘤DNA.

2 影响肝癌肝移植术后复发的主要因素

2.1 肿瘤内在特征的作用

肿瘤生物学特性是驱动复发的根本因素, 其预测效能优于传统形态指标. 目前研究[23]证实MVI是最强的独立预后因子, 可使早期复发风险增加近3倍. MVI反映了肿瘤突破基底膜、侵入脉管的能力, 常伴随EMT激活与基质金属蛋白酶高表达, 是血行播散的重要机制[24]. 此外, 肿瘤分化程度也是影响复发风险的重要独立预后因子, 低分化或未分化HCC复发风险显著升高, 表明去分化与不良预后密切相关[25]. 然而, 术前活检由于取样误差可能导致分级偏差, 常需结合影像组学或液体活检进行辅助判断. 虽然肿瘤负荷是基本筛选指标, 但其单独预测能力有限, 须联合MVI、AFP及分子分型等以实现精准分层[26]. 最后, 考虑到单独AFP敏感性与特异性不足, 运用AFP-L3联合异常凝血酶原的"双重阳性"模式可识别大部分的高危人群, 且与MVI及血管侵犯密切相关, 已成为术前风险评估的重要补充[27,28].

2.2 乙型肝炎病毒复发与新生肝癌

在中国及东亚地区, 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是HCC发生的首要病因. 尽管乙肝免疫球蛋白联合核苷(酸)类似物的应用已将移植术后HBV复发率降至1%以下, 但HBV再激活仍是导致移植肝新生HCC的重要驱动因素[29]. 研究表明[30], 术后高HBV载量(>2000 IU/mL)及乙型肝炎e抗原阳性状态与肿瘤复发风险增加显著相关, 其机制涉及病毒蛋白诱导的基因组不稳定性和慢性炎症微环境. 因此, 严格的术后抗病毒治疗及HBV-DNA动态监测是预防复发的基石. 对于既往高病毒载量患者, 建议终身服用高耐药屏障药物(如恩替卡韦或替诺福韦等), 并维持HBV-DNA不可测状态, 以降低新生肿瘤的发生风险.

2.3 免疫抑制方案的影响

免疫抑制剂在预防肝移植排斥反应中不可或缺, 但可能因抑制抗肿瘤免疫而形成"双重效应". 研究发现[31]长期高浓度暴露于钙调磷酸酶抑制剂与复发风险增加相关. mTOR抑制剂(西罗莫司/依维莫司)兼具免疫抑制与抗肿瘤作用, 可通过抑制mTOR通路阻断细胞周期与血管生成[32]. 尽管一些临床数据表明其与较低复发率相关, 但SILVER试验未证实其在总生存上的优势[33]. 然而, 真实世界数据表明对高危或已复发患者, 由CNI转换为mTOR抑制剂可能带来生存获益, 尤其在控制肝内复发方面表现较好[34]. 目前推荐的转换时机通常为术后3-6 mo, 且需满足以下条件: 移植物功能稳定(谷丙转氨酶/谷草转氨酶正常)、无急性排斥反应史、无严重感染并发症. 对于高危复发患者(如AFP-L3阳性、MVI高风险), 建议在术后早期(3 mo内)启动低剂量CNI联合mTOR抑制剂的方案. 因此, 指南建议对HCC受者采用低剂量CNI为基础的方案, 并在高风险患者中考虑早期引入mTOR抑制剂或减量联合策略, 未来需基于动态评分开发智能化剂量调整模型[35].

2.4 围手术期因素的影响

当前研究证据提示[36]术中自体血回输可能增加肝癌复发的风险, 尤其在AFP>400 ng/mL的高危患者中更为显著, 这可能与术中肿瘤细胞回输有关, 建议慎用于大肿瘤或高AFP人群. 术前活检虽有助于确诊与分型, 但却存在针道种植风险(约1%-3%), 特别是在穿刺路径穿越正常组织时, 所以应严格掌握适应证. 对于等待时间较长的患者, TACE或射频消融等桥接治疗可控制肿瘤进展, 降低术前进展风险, 然而其对长期复发率的影响尚无定论, 仍需更多前瞻性研究验证[37].

3 肝癌肝移植术后监测

3.1 影像学监测的优化

增强CT/磁共振成像仍然是监测肝移植术后肝癌复发的主要影像学手段, 但其敏感性有限, 难以检测到小于1 cm的微小病灶. 目前, 临床实践中倾向于根据患者的风险分层来制定差异化的随访策略: 对于高危复发患者, 建议每3-4 mo进行一次影像学检查; 而对于低危患者, 随访间隔可以延长至6-12 mo[38]. 尽管PET-CT在探测远处转移方面表现出显著优势, 但由于其较高的成本和辐射风险, 目前尚未被广泛推荐作为肝癌肝移植术后复发的常规筛查工具.

3.2 液体活检的应用

近年来, 研究表明ctDNA在肝癌肝移植术后的监测中展现出重要价值[9]. 首先, ctDNA具有显著的早期预警能力, 其阳性中位领先时间较AFP提前7.9 mo, 较影像学检查提前2.2 mo, 其特异性接近100%. 这一优势使其能够在临床复发前识别微小残留病灶, 提供宝贵的干预时间窗口. 其次, 通过动态监测ctDNA水平的变化, 不仅可评估疗效及指导治疗方案的调整, 还能通过分析其突变谱和甲基化模式来揭示肿瘤的演化和耐药机制, 从而为肿瘤靶向治疗提供关键指导[22]. 然而, 目前ctDNA检测面临方法学不统一、检测限不明确等挑战, 因此, 建立标准化的检测流程和解读共识是推动其广泛应用的关键.

4 肝癌肝移植术复发的治疗策略

肝癌肝移植术后复发的治疗需综合考虑复发部位与范围、肝功能、既往治疗以及患者意愿, 以制定个体化治疗方案[16]. 对于孤立且可切除的肝内复发灶, 再次移植或局部切除是首选治疗方法, 这可使患者中位生存期延长至45 mo以上, 部分患者甚至能够实现长期生存[14]. TACE联合靶向药物(如仑伐替尼)或射频消融, 适用于无法切除的病灶, 特别是肝功能良好且肿瘤负荷中等的患者. TKIs(索拉非尼/仑伐替尼)常作为肝癌晚期复发的首选治疗, 但患者耐受性较差且反应率较低. 肝癌复发后通过降低CNI剂量、停用霉酚酸酯或转换为mTOR抑制剂, 已成为辅助控制肿瘤的常用策略, 部分研究显示[34]此方法可使中位生存期达到18 mo.

此外, ICIs在非移植HCC中显示出显著疗效, 但在移植受者中具有引发排斥反应甚至导致移植物失功的风险[8]. 近来, ICIs在移植受者中的应用策略已从"绝对禁忌"转向"精准筛选与剂量优化"[4]. 针对肝外复发或不可切除病灶, 在移植物功能稳定且无急性排斥病史的前提下, 可谨慎使用低剂量PD-1/PD-L1抑制剂[39]. 采用减量ICIs联合局部放疗或靶向药物, 可显著降低排斥反应发生率, 同时维持抗肿瘤活性[40]. 未来基于肿瘤突变负荷和PD-L1表达的生物标志物分层, 将指导个体化的免疫治疗决策.

5 争议焦点与深度分析

尽管mTOR抑制剂在观察性研究中显示出抗肿瘤优势, 但SILVER随机对照试验并未证实其在总生存期上的显著获益, 这提示其抗肿瘤效应可能仅限于特定的分子亚型, 而非普适策略. 此外, 免疫治疗(ICIs)在移植受者中的应用仍是一把"双刃剑". 虽然ICIs在非移植HCC中疗效显著, 但在移植受者中可能打破免疫耐受, 引发致死性的急性排斥反应[4]. 目前的争议在于: 如何筛选出"低排斥风险、高抗肿瘤获益"的患者群体？未来的方向应聚焦于开发安全性改良型免疫治疗方案.

6 展望

未来的研究不应停留在理论探讨, 而应聚焦于以两大前沿方向: 整合基因组、甲基化及纵向ctDNA数据, 利用机器学习开发可实时更新的复发风险预警系统(如升级版RELAPSE评分), 替代静态的术前评估. 推动ctDNA检测在临床的标准化应用, 建立统一的检测限和解读共识, 使其成为常规筛查工具. 探索在维持移植物耐受的前提下, 通过调节性T细胞疗法或肿瘤疫苗, 重建抗肿瘤免疫监视功能.

7 结论

肝癌肝移植术后复发是涉及肿瘤生物学、宿主免疫、治疗干预与技术平台的复杂问题. 现有研究明确肿瘤内在特征为复发核心驱动因素, 免疫抑制优化与液体活检应用为改善预后提供关键路径. 尽管理论体系不断完善, 但在免疫治疗安全性、液体活检标准化、动态模型构建与个体化策略实施等方面仍面临挑战. 未来需通过肝移植、肿瘤学、免疫学、生物信息学与人工智能等多学科深度融合, 建立"精准评估-个体化干预-动态监测-实时反馈"的全程管理体系, 方能突破复发瓶颈, 全面提升患者长期生存质量.

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备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 四川省

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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁