修回日期: 2026-02-05
接受日期: 2026-02-13
在线出版日期: 2026-02-28
胃癌(gastric cancer, GC)是消化道常见的恶性肿瘤之一, 是全球第五大常见恶性肿瘤和第四大癌症相关死亡原因. 目前胃癌的诊断方法和过程检测缺乏敏感性和特异性. 因此, 迫切需要探索新的、敏感的、特异性的诊断生物标志物和过程检测生物标志物, 以及新的治疗靶点. 外泌体(extracellular vesicle, EV)是源自各种细胞类型的膜结合小泡, 在肿瘤进展的不同阶段发挥关键作用, 包括肿瘤相关的免疫调节、微环境重塑、血管生成、上皮-间质转化、侵袭和转移. 目前在临床上已成为有前途的生物标志物和治疗靶点. 本文综述EV与GC在诊治中的研究进展, 介绍EV与GC相关的机制, 为GC的诊治提供新的见解与策略.
核心提要: 介绍外泌体(extracellular vesicle, EV)生物学及其特性, EV在胃癌(gastric cancer, GC)进展中的作用, 当前应用的6大EV诊断标志物, EV介导的GC免疫逃逸与免疫治疗, EV在GC治疗耐药中和微RNA在肿瘤微环境中的作用, 为GC的诊治提供新的思考.
引文著录: 池肇春. 外泌体与胃癌相关研究进展与前景. 世界华人消化杂志 2026; 34(2): 85-101
Revised: February 5, 2026
Accepted: February 13, 2026
Published online: February 28, 2026
Gastric cancer (GC) is a common malignancy of the digestive tract and ranks as the fifth most frequently diagnosed cancer and the fourth leading cause of cancer-related deaths worldwide. Early diagnosis remains challenging due to the absence of specific early symptoms and reliable biomarkers, often resulting in patients presenting at advanced stages. Current diagnostic methods lack sufficient sensitivity and specificity, underscoring an urgent need for novel, non-invasive biomarkers and therapeutic targets. Extracellular vesicles, particularly exosomes, are membrane-bound vesicles derived from various cell types and play pivotal roles in different stages of tumor progression, including tumor-associated immune regulation, microenvironment remodeling, angiogenesis, epithelial-mesenchymal transition, invasion, and metastasis. Given their biological significance, exosomes have gained attention as promising biomarkers and therapeutic tools in clinical oncology. This article reviews recent research progress on the role of extracellular vesicles in GC diagnosis and treatment, highlighting the underlying mechanisms and aiming to provide new insights and strategies for improving GC management.
- Citation: Chi ZC. Exosomes and gastric cancer: Current research progress and future prospects. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2026; 34(2): 85-101
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v34/i2/85.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v34.i2.85
外泌体(extracellular vesicle, EV)是20世纪由Trams等人在绵羊网织红细胞中发现的. EV是自然存在的圆盘状囊泡, 由各种细胞类型分泌到细胞外环境中[1]. 它们属于更广泛的细胞外载体类别, 可大致分为两种主要类型: 胞外体和EV. 胞外体通过质膜向外出芽释放, 其大小从50 nm到1 mm不等[1]. 相比之下, EV来源于内体, 直径约为30-150 nm[2].
生物发生的确切机制尚不清楚. EV的生物发生涉及细胞膜向内出芽, 包封胞外成分和膜蛋白形成早期分选内泌体(early sorting endosomes, ESEs)[1]. 这些ESEs可以与其他细胞器进行物质交换或相互融合形成后期分选内体, 并进一步发展成多泡体(multivesicular body, MVBs)[3]. 这些MVBs含有大量的腔内囊泡, 这些囊泡最终与质膜融合后作为EV释放[4]. 另外, MVBs可以与溶酶体或自噬体融合降解. 本文仅介绍EV与胃癌(gastric cancer, GC)相关的进展.
EV由各种类型的细胞分泌, 可以在各种体液中检测到, 包括血液、尿液、腹水和唾液. EV含有复杂的生物分子, 包括核酸、蛋白质、脂质、酶和代谢物, 反映其亲本细胞的生理状态. 除了它们的异质性外, EV在各种生理过程中起着至关重要的作用, 包括免疫应答、抗原呈递、免疫逃逸和肿瘤侵袭[1,5,6]. 它们可以用于免疫调节和癌症诊断和治疗. 然而, EV及其蛋白在GC早期诊断、过程监测和治疗策略选择中的具体作用尚不完全清楚[7]. 阐明EV及其蛋白在这些过程中的作用对于GC的有效治疗和诊断应用至关重要.
虽然目前对EV生物发生的确切机制尚不清楚, 但多种机制, 如EV所需的内体分选复合物(endosomal sorting complex required for transport, ESCRT)依赖途径、MVBs相关蛋白(基因)ALIX依赖途径和ESCRT独立途径, 已被证明参与EV的形成[8]. 其中, ESCRT依赖通路介导的机制是一个经典的通路. ESCRT由4个亚复合物(ESCRT-0、-Ⅰ、-Ⅱ、-Ⅲ)组成, 与ATP酶液泡蛋白分选4同源物A(vacuolar protein sorting 4 homolog A, VPS4)逐步协同作用. 简而言之, ESCRT-0识别单或多泛素化的载体蛋白, 并促进EV出芽的启动. ESCRT-0招募ESCRT-Ⅰ和ESCRT-Ⅱ复合物后, 形成ESCRT-载体富集区, 然后ESCRT-Ⅱ复合物诱导ESCRT-Ⅲ组装. 进一步ESCRT-Ⅲ和VPS4通过招募去泛素化机制和将载体包装到成熟的囊泡中来促进囊泡出芽[9]. 随后, 内向芽依次发育形成小GTP酶Rap5-和Rap7依赖性的内体和MVBs在溶酶体中被降解或与细胞膜融合释放内容物, 如EV[10].
EV是起源于内吞途径的膜结合囊泡, 在细胞间通讯中起着至关重要的作用. 这些细胞外囊泡包封各种RNA分子, 包括microRNAs(miRNAs)、mRNA和长链非编码RNA(long noncoding RNAs, lncRNAs), 它们可能在细胞间转移, 影响细胞行为和信号通路[11]. 这些RNA调节基因表达, 从而影响各种生物过程, 如细胞增殖、分化和凋亡. 此外, 作为miRNA的多功能核酸分子无疑在癌症的发病机制中起着重要作用, 特别是在不同癌症类型的进展和转移扩散中[12]. 总之, EV表现出显著的异质性, 这表明它们的组成谱是识别和改善各种恶性肿瘤的可行生物标志物. 因此, EV及其分子成分, 包括蛋白质、脂质和RNA物种, 在癌症研究中非常重要, 可能是开发新的癌症治疗方法的关键[13].
近年来, 随着质谱检测技术和EV研究的发展, EV载体蛋白的研究受到越来越多的关注. EV蛋白可从多种体液中提取, 可作为疾病诊断的有效生物标志物[14]. 此外, 来自EV的蛋白质对多种类型癌包括GC的增殖、转移、耐药和逃避免疫监视等关键过程具有重要影响[15,16].
EV载体蛋白调节GC细胞的增殖和转移. 癌细胞不受控制的增殖和迁移能力的增强是导致癌症患者治疗失败的主要原因. 确定参与癌细胞恶性行为的特定靶点或分子途径可能为有效的癌症治疗铺平道路, 参与GC细胞增殖、迁移和侵袭的EV衍生蛋白已成为GC药理或遗传干预的潜在靶点[17,18].
EV载体蛋白在促进GC细胞增殖、迁移和侵袭中起重要作用. 例如, 泛素蛋白连接酶E3组分n-识别蛋白2[n-识别素2(n-recognin 2), UBR2]在p53缺陷小鼠骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, MSCs)分泌的EV中富集. 在小鼠前GC细胞中, UBR2增强了细胞增殖、迁移和干细胞相关致癌基因(Nanog、OCT4和LIN28)转录因子的表达. 这些作用是通过Wnt/β-Catenin通路介导的[19]. EV中受间充质-上皮转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)的巨噬细胞在体外和体内以IL-1β依赖的方式促进肿瘤生长和进展[20]. 一项载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)的研究表明[21], 肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage, TAM)来源的EV ApoE促进了受体GC细胞内PI3K/Akt信号通路的激活. 这种激活导致了GC细胞骨架的重塑, 从而促进了它们的迁移能力. Zhu等[22]发现GC细胞衍生的EV烟酰胺n-甲基转移酶(nicotinamide N-methyltransferase, NNMT)是一种S-腺苷-l-蛋氨酸依赖的细胞质酶, 通过激活转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β/Smad2信号通路, 促进HMrSV5细胞(一种已建立的人腹膜间皮细胞系)的恶性化. 血管生成和淋巴管生成在包括GC在内的多种肿瘤的生长和转移中起着至关重要的作用. 许多因素(如EV)在各种癌症中影响血管生成和淋巴管生成. 葡萄糖调节蛋白78(glucse-regulated protein 78, GRP78)是热休克蛋白70超家族的成员, 在许多疾病中起着重要的调节作用[23]. Iha等[24]的研究表明, 含GRP78的EV通过AKT通路显著提高内皮细胞的增殖率、迁移能力和成管能力. 这些发现强调了EV载体蛋白(如UBR2、NNMT和GRP78)在调节与增殖、腹膜转移和血管生成相关的关键途径中的多方面影响, 从而促进了GC进展的复杂图景.
相反, 有多种EV载体蛋白对GC细胞的增殖和转移具有抑制作用. 其中如三元基序含3(tripartite motif-containing 3, TRIM3), 它是TRIM蛋白家族的一员, 属于环型E3泛素连接酶亚家族, 在多种癌症中具有肿瘤抑制作用[25,26]. GC患者血清中EV TRIM3水平的降低. 在功能上, EV TRIM3水平的降低与体外抑制MGC-803和SGC-7901细胞的增殖和迁移有关. 此外, 体内实验表明EV TRIM3抑制MGC-803细胞的生长和转移. 胃因子1(gastrokine 1, GKN1)是一种胃特异性蛋白, 由胃粘膜上皮产生, 并能作为EV载体蛋白分泌到细胞外空间. 然后, 来自HFE-145细胞(一种永生化胃上皮细胞系)的EV GKN1通过HRas/Raf/MEK/ERK信号通路抑制GC细胞上皮细胞向间质转化(epithe mesenchymal transition, EMT)、迁移和侵袭[27].
综上所述, 在GC发生的过程中, 肿瘤细胞、间充质干细胞、免疫细胞和其他来源分泌的EV蛋白通过不同的途径促进或抑制GC细胞的增殖、迁移和侵袭. 这些结果表明EV蛋白对GC的生长和转移有促进或阻碍作用. 因此, 这些蛋白有望成为利用EV治疗GC的潜在靶点.
常用的EV提取方法有: 超离心及相关技术、密度梯度法、提取试剂盒、排样层析法、亲和法和沉淀法. 而对切向流、微流体和场流分馏等几种分离方法的应用相对较少. 每种方法都有各自的优点和缺点. 在目前阶段, 基于离心的分离方法仍然是金标准, 并且最常用于EV分离[28,29]. 它可以提取丰富的EV, 但在回收和可重复性方面耗时且效率低, 阻碍了临床应用[29,30]. 免疫磁珠提供更高的纯度, 但只能捕获具有特定靶向蛋白的EV[29]. 商业提取试剂盒操作简单, 没有昂贵的设备, 也无法避免化学品污染[31]. 获得高纯度的EV对其研究至关重要, 提取方法仍有待改进.
EV的常规检测方法包括光学检测方法和非光学检测方法. 传统的检测技术主要包括动态光散射(dynamic light scattering, DLS)和纳米颗粒跟踪分析(nanoparticle tracking analysis, NTA). DLS能够表征具有一定稳定大小的EV, 但它既不能处理不同大小的样品, 也不能获取源信息[29]. 与DLS相比, NTA可以表征大小和荧光差异的EV, 这意味着它可以检测EV上抗原的分布. 非光学方法包括透射电子显微镜、原子力显微镜(atomic force microscope, AFM)和酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). 透射电镜与低温技术相结合, 能够测量EV的大小, 是纳米颗粒和蛋白质可视化的首选. AFM提供EV样本的大小分布. 此外, 它还可以表征肿瘤样本衍生的EV的丰度、结构等特征[29]. ELISA作为免疫学中常用的检测方法, 已逐渐应用于EV检测. 除了上述这些方法外, 几种新兴的基于微流体的检测技术在EV表征中发挥了作用, 这些技术被认为是高灵敏度、低试剂消耗、且具有高通量的技术[29,32].
EV蛋白分为两类. 第一类包括EV中的常见蛋白, 如参与跨膜转运和整合的蛋白、四跨膜蛋白(例如CD9和CD63)以及热休克蛋白(heat shock protein, HSP)[33]. 另一类是存在于特定类型EV中的蛋白. 例如, 肿瘤细胞来源的EV含有多种肿瘤抗原. 表1列出了作为GC标志物的蛋白的基因定位、分子量和功能.
| 缩写 | 基因位置 | 分子量(kDa) | EV来源 |
| TRIM3 | 11p15.5 | 80.8 | 血清, 细胞系 |
| GKN1 | 2P13.3 | 18 | 组织 |
| TGF-β1 | 19q13.1 | 25 | 细胞系 |
| CD97 | 19p13.12 | 75-90 | 细胞系 |
| HSP-60 | 2q33.1 | 60 | 恶性腹水 |
| HSP70 | 6p21.33 | 70 | 恶性腹水 |
2.2.1 TRIM3: 患者血清中的EV TRIM3有可能作为GC的诊断标志物. Fu等[34]使用EV提取试剂盒从GC患者血清和细胞培养上清液中提取EV, 并通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测EV的蛋白质组学特征. 采用ELISA和Western blotting检测血清和组织中包含三部分结构基序蛋白(TRIM3)家族成员的表达. 结果表明, 血清和组织中TRIM3蛋白的表达水平均低于健康对照组. TRIM3的过表达促进了GC的生长和转移, 这与TRIM3的下调相矛盾. 这些结果表明[35], TRIM3具有作为GC诊断生物标志物的潜力.
2.2.2 GKN1: GKN1也被称为胃窦粘膜蛋白-18, 是位于染色体2p13.3的GKN家族成员. 它是一种胃特异性蛋白. Yoon等[36](包括5例接受胃切除术的散发性胃癌患者)对正常人胃粘膜上皮细胞HFE-145外泌体的特异性摄取进行了研究, 并通过免疫荧光、WB和蛋白微阵列芯片检测了外泌体GKN1的抗癌活性. 实验结果表明, 外泌体GKN1通过与HRas结合并抑制其与b-raf和c-raf的结合抑制GC生长, 从而降低AGS、MKN1和异种移植肿瘤组织中HRas/Raf/MEK/ERK信号通路. 此外, 外泌体GKN1通过抑制EMT参与抑制胃癌细胞的迁移和侵袭, 提示GKN1也可用于胃癌治疗. 血清GKN1浓度可区分胃正常健康个体和胃萎缩伴肠化生(intestinal metaplasia, IM)者与曲线下面积(area under the curve, AUC)分别为1.0000、1.0000和0.9964的GC患者[35]. 此外, GC患者血清GKN1水平的AUC分别为0.9938和0.9987, 以区分肝细胞癌和结直肠癌患者与GC患者. 血清GKN1浓度可区分EGC患者与正常人, 无IM和IM的萎缩性胃炎患者与AUC分别为1.0000、1.0000和0.9892的GC患者. 说明血清GKN1对GC的诊断价值.
除了诊断潜力外, EV GKN1和TRIM3也参与了GC的进展. EV GKN1可被胃上皮内化, 延缓AGS和MKN1细胞的增殖, 这可能是机体应对GC自我保护的重要机制. Fu等[34]的研究表明, EV TRIM3诱导的干细胞因子和EMT调节因子可抑制GC的生长和转移.
2.2.3 TGF-β超家族: TGF-β超家族包含大量参与不同生物活性的细胞因子, 如多肽功能调控肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞和肿瘤微环境中存在的免疫相关细胞. 它是GC诊断的标记物之一. TGF-β超家族包括TGF-β、激活素和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP), 它们在调节细胞的生长、粘附、迁移、分化和凋亡中起着至关重要的作用. Liu等[37]的研究表明TGF-β1及其受体mRNA表达的降低与GC患者总生存期(overall survival, OS)的提高有关. 此外, 敲除它们还能抑制GC细胞的迁移、侵袭和增殖. Yang等[38]通过对Cancer Genome Atlas数据库的分析发现, TGF-β1低表达的晚期GC患者往往具有较好的OS, 而TGF-β1高表达与较差的OS显著相关, TGF-β2高表达的GC患者的OS优于TGF-β2低表达的GC患者. BMP是TGF-β超家族的成员, 是由某些细胞产生的糖蛋白, 参与了GC的进展. Deng等[39]研究表明BMP4在GC细胞系中过表达, 促进了GC细胞的体外和体内EMT和转移, 敲低BMP4可显著抑制GC细胞的EMT和转移. 此外, BMP4在GC组织中表达不断上调, 参与了GC患者的不良预后. Lei等[40]在GC细胞系、52种GC组织和正常组织中进行了BMP10的研究. 在AGS和SGC-7901细胞系中, BMP10的高表达阻碍了这些细胞的生长和迁移, 而BMP10的敲低促进了它们的生长、迁移和转移. 他们还发现BMP10在GC组织中下调. 这些结果表明BMP10对GC有抑制作用. BMP1作为一个特殊的基因, 也被发现与GC有关. Hsieh等[41]的研究表明, 抑制BMP1可阻碍GC细胞的迁移, 从而对GC转移产生负面影响. 此外, BMP1过表达与晚期GC患者非常差的长期生存率有关.
2.2.4 HSPs: 除了上述提到的蛋白质外, 一些存在于EV和其他体液(包括血清和胆汁)中的蛋白质也与胃腺癌的增殖、侵袭和转移有关. HSPs广泛存在且高度保守. Hoshino等[42]证明了在六种肿瘤相关抗原(p53、热休克蛋白70、HCC-22-5、过氧化物酶Ⅵ、KM-HN-1和p90)及其面板中, HSP-70具有最高的特异性和第三高的敏感性. Zhong等[43]的一项研究包括18名胃腺癌患者, 显示胃腺癌患者热处理的恶性腹水EV中HSP-60和HSP-70的浓度高于未处理者. 此外, 已经显示热处理的恶性腹水EV有助于树突状细胞的成熟并引起肿瘤特异性的细胞毒性T淋巴细胞反应, 这表明HSP与胃腺癌之间存在关联.
2.2.5 CD97: CD97是EGF-七跨膜家族的一员, 分子量为75-90 kDa. Li等[44]发现CD97通过EV介导的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信号通路促进胃腺癌细胞增殖和侵袭, 通过EV提取增殖和Matrigel侵袭实验证实. Liu等[45]从SGC-L细胞(一种源自SGC-7901的高淋巴转移细胞系)和CD97敲除的SGC-L细胞(SGC-L/CD97-kd)中分离出EV, 并将它们与胃腺癌细胞共培养. 结果显示, SGC-L细胞的EV分别增加了增殖和侵袭20%和30%. 此外, SGC-L细胞足底注射可以显著促进上述两种细胞系在引流淋巴结中的积累, 并增强CD55、CD31、CD151、CD44v6、α5β1和上皮细胞粘附分子的表达, 这表明依赖EV的CD97在SGC-L细胞的淋巴转移中起着关键作用.
癌细胞可以通过释放EV调节免疫环境. EV对TME的重构做出了重要贡献, 从而促进了癌细胞从免疫系统中逃逸. 从GC细胞系中提取的EV可以改变CD8+ T细胞的功能和基因表达, 增加效应记忆CD4+ T细胞和骨髓衍生抑制细胞(bone marrow-derived suppressor cells, MDSCs)的频率, 降低CD8+ T细胞和NK细胞的频率. 研究表明[46], 源自GC细胞的EV通过抑制免疫功能来调节TME. 因此, 探索EV的分子特征对于提高我们对GC免疫逃逸机制的理解至关重要. T细胞活化是抗肿瘤免疫反应的核心. Shen等[47]的研究发现EV circMAN1A2可促进GC的发展, 抑制T细胞抗肿瘤活性. 具体来说, circMAN1A2与含有11的F-Box和WD重复结构域(FBXW11)竞争, 结合并稳定剪接因子脯氨酸和谷氨酰胺富集的表达, 抑制T细胞受体刺激, 降低T细胞抗肿瘤活性. 此外, 赖氨酸特异性去甲基化酶1通过触发GC EV中PD-L1的聚集来限制GC TME中的T细胞反应, 为GC免疫治疗提供了新的靶点. 最后, Vγ-9V-δ2 T细胞可以有效地内化来自GC细胞的携带miR-135b-5p的EV. miR-135b-5p通过靶向特异性蛋白1, 诱导细胞凋亡, 减少细胞毒性细胞因子干扰素-γ和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α的产生, 从而损害Vγ-9V-δ2 T细胞的功能. 因此, 靶向EV miR-135b-5p/SP1轴可能提高基于Vγ-9v-δ2 T细胞的GC免疫治疗的效率[48]. TAM, 特别是M2极化TAM, 可以被肿瘤来源的炎症细胞因子和免疫抑制代谢物募集和调节, 使其成为GC肿瘤进展、免疫逃逸和治疗抵抗的重要介质[49]. 在GC细胞中, SERPIN家族E成员1表达增加导致EV中let-7g-5p水平升高. 反过来, EV let-7g-5p被转移到巨噬细胞并被巨噬细胞吸收, 降低细胞因子信号传导抑制因子7(suppressor of cytokine signaling 7, SOCS7)的水平. 通过破坏SOCS7与信号转导因子及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)之间的相互作用, 它消除了对STAT3磷酸化的抑制作用, 导致STAT3过度激活并驱动M2极化[50]. 此外, 双糖链蛋白多糖(Biglycan)属于小蛋白多糖家族. GC细胞来源的含有Biglycan的EV被递送到巨噬细胞, 从而触发M2极化并上调CXCL10的表达. 因此, 这一机制激活了Janus激酶(Janus kinase, JAK)/转录激活因子1(transcription activator 1, STAT1)信号通路, 增强了GC细胞的增殖、侵袭和转移能力[51]. 患有肝转移的GC患者的EV中miR-519a-3p的表达显著升高. EV miR-519a-3p通过靶向双特异性磷酸酶2(dual specificity phosphatase, DUSP2)触发MAPK/ERK通路的激活, 导致巨噬细胞M2样极化, 促进转移前肝内生态位的建立, 促进GC-LM进展. 此外, 丛蛋白C1通过将GC细胞来源的EV miR-92b-5p转移到巨噬细胞, 激活STAT3, 促进GC细胞增殖和M2 TAM极化, 从而抑制SOCS7-STAT3相互作用[52]. 此外, EV cirglis3促进巨噬细胞GC转移和M2样极化. 从而驱动GC肿瘤发生[53]. 此外, EV ELNF1-AS1在GC衍生的EV中高度富集, 并靶向miR-4644触发丙酮酸激酶M1/2(pyruvate kinase M1/2, PKM1/2)的表达. GC EV中的ELNF1-AS1也可以通过PKM以缺氧诱导因子1亚单位α(hypoxia-inducible factor-1alpha, HIF-1α)依赖的方式调节糖酵解, 其中它有助于M2 TAM极化和巨噬细胞募集, 从而增强GC细胞的生长和转移能力. Xiao等[54]的研究表明, GC细胞还可以通过EV miR-541-5p介导的DUSP3/JAK2/STAT3通路诱导巨噬细胞M2极化.
此外, 巨噬细胞向M2样表型的极化受NF-κB信号通路失活的调控. 这一过程是由于GC细胞EV中存在的高迁移率组盒1蛋白(high mobility group B1, HMGB1)与转录因子POU2类同源盒1结合抑制了p50的转录活性[55]. Kim等[56]的研究确定了98种与TOB1过表达相关的差异表达非编码RNA. Hsa_circ_0008719能够竞争性结合miR-3615. EV运输hsa_circ_0008719, 从而抑制GC细胞的生长和增殖, 同时促进自噬, 发挥抑癌作用. 首次阐明EV hsa_circ_0008719是GC治疗的一个新靶点. 有必要进一步研究TOB1-hsa_circ_0008719-miR-3615诱导的自噬抑制GC进展的具体机制.
MDSCs是TME中主要的免疫抑制细胞, 上调胃上皮中PD-L1的表达可增加肿瘤浸润MDSCs的数量. 研究表明[57], GC细胞EV PD-L1可能通过激活IL-6/STAT3信号通路促进MDSC聚集和增殖, 从而促进免疫抑制. 中性粒细胞在癌症的发生和发展中也起着重要的作用, 可以促进癌症的生长、转移、血管生成和免疫抑制. 一些研究表明, 中性粒细胞可以通过极化促进肿瘤表型. 具体来说, 来自GC细胞的EV诱导中性粒细胞自噬, 并通过HMGB1/TLR4/NF-κB信号传导促进肿瘤活化. 此外, GC微环境中的EV传递HMGB1触发STAT3激活, 上调中性粒细胞中PD-L1基因的表达, 从而抑制T细胞介导的免疫, 凸显EV在调节免疫抑制微环境中的多维作用[58]. 此外, NK细胞对免疫稳态和防止肿瘤发生至关重要; 然而, 在GC组织和外周血中发现其效率降低. 研究表明[59], 来自GC细胞EV的miR-552-5p可以通过调节PD-1/PD-L1轴来驱动GC的进展, 从而影响NK细胞功能并影响GC EMT. GC细胞源性EV通过递送circSMARCC1诱导巨噬细胞M2极化以促进GC进展.
大量证据表明免疫细胞产生的EV也可以影响TME, 并且是肿瘤进展的重要调节因子. 特别是, M2 TAM衍生的EV在癌症进展中的多功能作用已被广泛研究. 来自M2 TAM衍生EV的苹果酸1(malic acid 1, MALAT1)与δ-连环蛋白(δ-catenin)结合, 并通过含有β-转导重复体的蛋白阻碍其泛素化和降解. 此外, MALAT1分离miR-217-5p上调HIF-1α表达, 从而增强GC细胞的有氧糖酵解. 这些发现表明, M2 TAM衍生的EV通过MALAT1介导的糖酵解调节促进GC的进展, 为GC治疗提供了一个潜在的靶点[60].
TME中富含TAM, 可调节化疗耐药[61]. 含有circTEX2的M2巨噬细胞来源的EV调节miR-145/ABCC1轴, 从而增加GC细胞对顺铂(cisplatin, DDP)的耐药性. 这些数据表明巨噬细胞与癌细胞之间的EV转移可能是降低GC DDP耐药的一个强有力的靶点[62]. 此外, 来自M2极化TAM衍生EV的circ0008253可以从TAM转移到GC细胞, 最终增强GC细胞对奥沙利铂的抗性[63].
肿瘤相关中性粒细胞(tumor associated neutrophils, TANs)在肿瘤中发挥双重作用, 其中N1 TANs具有抗肿瘤功能, N2 TANs具有促肿瘤活性. 中性粒细胞衍生的EV通过传递mRNA、miRNA和piRNA分子来调节肿瘤的发生和进展. 研究表明[64]N2 TAN的EV将miR-47445-5p/miR-3911转到GC细胞中, 下调狭缝引导配体2的表达, 促进GC转移.
非编码RNA(noncoding RNA, ncRNAs)在细胞生物学中发挥着重要作用, 参与肿瘤, 特别是GC发生和发展. 在GC中研究最多的非编码RNA包括miRNAs、lncRNAs和circular RNA, 它们调节细胞增殖、凋亡、侵袭并参与GC的转移[65]. 非编码RNA以不同的方式调控GC的发生发展. 本节介绍miRNAs与GC相关研究近展.
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是GC最重要的危险因素之一. H. pylori诱导的信号换能器和STAT1和PD-L1表达的激活可能会阻碍胃粘膜的免疫监测, 使恶性病变发展为GC[66]. H. pylori毒力因子CagA影响GC细胞中的多种miRNA. CagA通过抑制miRNA-34a和P53, 抑制CD8+ T细胞的增殖和抗肿瘤作用, 并增加GC细胞来源EV中PD-L1的水平[67]. 此外, CagA促进miR-543过表达, 通过靶向sirtuin 1抑制自噬, 进而诱导EMT, 触发细胞侵袭和迁移. H. pylori感染激活PI3K/AKT/mTOR信号通路, 导致TME分泌调节T细胞, 抑制肿瘤细胞死亡, 增强TME的免疫抑制状态. 这一途径的激活有助于免疫逃避, 从而促进肿瘤的发展[68]. 相反, H. pylori诱导miR-223下调白细胞IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α的表达, 抑制巨噬细胞活化.
T辅助性1(T-helper 1, Th1)和Th17(T-helper 17, Th17)细胞分化受到miR-155的影响, 并有助于对H. pylori感染的免疫, 以及感染相关的免疫病理. 然而, Tsai等[69]指出, 与H. pylori相关的GC显著增加了miR-4286和miR-18a-3p(分别为5.73倍和6.02倍). 此外, 侵袭与miR-18a-3p、淋巴结转移、肿瘤大小、肿瘤分期与miR-4286均有显著相关性. miRNA-4286和miR-18a-3p的过表达也抑制苯二氮卓类受体相关蛋白1的表达, 同时促进癌细胞的运动和增殖. 此外, H. pylori感染诱导IL-6, 影响STAT3活性, 抑制miR-520d-5p表达, 激活STAT3和JAK/STAT通路, 导致GC细胞增殖[70].
在H. pylori感染的T细胞和原代巨噬细胞中, miR-155的表达依赖于叉头箱蛋白3, 这表明宿主免疫反应与miR-155之间存在潜在的功能关系. Huang等[71]表明miR-134直接靶向叉头盒蛋白M1(forkhead box M1, FOXM1), FOXM1敲低可阻止H. pylori CagA+/P+诱导的EMT. 因此, 通过靶向FOXM1, miR-134抑制SGC-7901细胞的侵袭、增殖和EMT, 并可能对H. pylori CagA+/P+引起的GC过程具有保护作用.
血管生成在癌症进展中起着至关重要的作用, 因为它与免疫抑制有关, 是肿瘤生长、侵袭和转移的必要条件[72]. 基于miRNA的下游靶点, 人们对不同肿瘤中最有效的血管生成调节因子的表达进行了广泛的研究, 并发现了多种靶向血管生成因子的miRNA. 除了作为一种重要的血管生成剂, 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)还作为TME的免疫调节剂, 促进TAM和Treg的激活, 并阻止抗原呈递. 除VEGF外, 磷酸酶和紧张素同源物(phosphatase and tensin homologs, PTEN)、MAPK、PI3K/AKT/mTOR是血管调节miRNA影响GC的主要信号通路, 也是异常miRNA调控GC发生进展的重要机制[73].
Wu等[74]观察到miR-616-3p在GC中过表达可触发下游AKT/mTOR信号通路, 靶向PTEN, 促进EMT和血管生成. 此外, miR-21靶向与肿瘤转移和血管生成相关的肿瘤抑制基因导致癌症. MiR-132已被证明可以激活内皮细胞并靶向p120RasGAP诱导病理性血管生成. 此外, 携带miR-23a的GC细胞产生的EV通过抑制PTEN在共培养系统中诱导血管生成[75]. 当GC细胞过表达miR-574-3p和miR-210时, VEGF和HIF-1α上调, 导致GC细胞增殖、迁移和侵袭随着血管生成而增加[76]. 随后, 通过异位表达miR-612复制了GC细胞上过表达配对box 8导致的侵袭、迁移、血管生成和EMT的减少. 同时, miR-574-5p抑制蛋白酪氨酸磷酸酶非受体3型的表达, 增加GC细胞中p44/42 MAPKs的磷酸化, 促进血管生成[77].
随着miRNA研究的快速发展, 其抗血管生成功能在肿瘤抑制中的作用为这些分子提供了多方面的治疗潜力. 例如, miR-26a/b可直接作用于GC中的VEGFA, 其过表达可直接抑制VEGF表达, 减少细胞增殖和血管生成, 从而抑制小鼠GC生长. 除了促进GC细胞的增殖和迁移, miR-1的减少也可能触发促血管生成信号, 促进内皮细胞的迁移和增殖. 此外, 通过抑制VEGFA和成纤维细胞生长因子1的表达, miR-205-5p抑制GC血管生成[78].
此外, 在下调miR-30b-3p后, PI3K/AKT信号通路介导GC的侵袭、转移、血管生成和淋巴管生成[79]. miR-145和miR-506通过3'-UTR的结合位点抑制v-ets红系细胞增生病毒E26癌基因同源物1的表达, 从而抑制GC细胞的侵袭、转移和血管生成. 下调miR-874通过STAT3/VEGFA通路促进GC组织中肿瘤血管生成. 在GC中, miR-590可以同时调节神经纤毛蛋白1和VEGFR1/2. 此外, miR-590过表达可以抑制GC细胞在体内和体外的迁移、侵袭、增殖和迁移, 以及数字微血管区的释放[80]. 同样, miR-7靶向Raf-1基因抑制GC细胞的血管生成和肿瘤发生[81].
来自GC细胞的exo-miR-224-3p能够进入人淋巴内皮细胞(human lymphatic endothelial cells, HLECs), 促进HLECs的管状形成和迁移. 此外, 发现miR-224-3p可以结合到GSK3B mRNA的3'UTR区域. 抑制糖原合成酶激酶3ß的表达可以抑制β-catenin的磷酸化, 从而导致肿瘤淋巴管生成[82]. miR-431-5p在GC组织和血浆EV中均明显受阻,其表达与淋巴结转移和不良预后呈负相关. miR-431-5p通过靶向lnRNA ZEB1来削弱TGF-β1/SMAD2/3信号通路, 从而抑制VEGF-A和ANG2的分泌, 进而阻碍GC的血管生成、淋巴生成和淋巴结转移. 使用波光LN转移模型在BALB/c裸体小鼠中的实验表明, miR-431-5p可显著降低淋巴结转移. 此外, miR-431-5p可增强抗PD1治疗的疗效, 特别是与galunisertib抗PD1治疗结合时, 可显著抑制C57BL/6小鼠的GC进展. 这些发现表明[83], miR-431-5p可能通过靶向lnRNA ZEB1来调节TGF-β1/SMAD2/3通路, 从而阻碍GC进展、血管生成和淋巴生成, 使其成为GC管理的有前景的治疗靶点.
癌源性EV中的miRNA促进细胞间通讯, 以自身为目标, 参与调节免疫系统的多种成分, 最终调节TME调节GC的发展、转移、侵袭、耐药和血管生成[84]. 它们对GC的预后和早期诊断非常有价值, 在一定程度上反映了肿瘤的恶性特征[85]. 同时, miRNA通过EV分泌和转运参与肿瘤细胞与TME之间的通讯[86]. 在缺氧的TMEs中, GC细胞可以产生富集miR-301a-3p的EV, 这有助于EMT、GC增殖、侵袭和迁移, 以及HIF-1α积累. EV miR-519a-3p通过DUSP2, 促进MAPK/ERK通路, 导致巨噬细胞M2样极化, 导致血管生成, 促进肝脏转移前生态位的发展, 加速肝脏转移过程[87]. 此外, GC患者血清EV富集miR-423-5p, 淋巴结转移与细胞外miR-423-5p水平存在显著相关性, 促进肿瘤生长和转移[88]. 巨噬细胞产生含有miR-16-5p的EV, 这些EV转运到GC细胞并靶向PD-L1激活T细胞, 从而抑制GC的发展[88]. 此外, EV miR-15b-3p通过抑制DYNLT1、cleaved caspase-3和caspase-9的表达, 在体内和体外抑制细胞凋亡. 这促进了GC细胞的增殖、侵袭和迁移[89].
在临床上, GC组织中miR-223的表达水平明显升高. 此外, 在GC患者中观察到血浆EV miR-223的高表达水平与阿霉素耐药之间有很强的相关性. 例如, 具有生物活性的miR-769-5p通过整合到EV并浸润敏感细胞来传播DDP耐药性. 此外, 通过靶向CASP9, miR-769-5p使泛素-蛋白酶体途径降解凋亡相关蛋白p53, 同时抑制下游caspase途径[90]. 此外, 通过调节高迁移率组A2/mTOR/P-GP轴, EV分泌的miR-107显著增加耐药GC细胞对化疗药物的敏感性[91]. 这些发现意味着EV来源的miRNA对耐药性的发展至关重要. 最后, 在紫杉醇耐药的GC细胞中, 外泌体给药miR-155-5p可促进化疗耐药表型和EMT, 这可能是通过抑制TP53INP1和GATA3介导的[92].
癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)作为实体瘤TME的主要细胞, 受免疫细胞或肿瘤细胞释放的多种因子控制. CAFs表达多种促炎分子, 包括趋化因子、白细胞介素和ECM成分, 最终通过调节与肿瘤相关的炎症或指导细胞间通讯来刺激肿瘤生长[93]. 在TME中, miRNA参与了CAF生成及其功能执行的整个过程, 通过分泌ECM蛋白、炎症配体和生长因子促进癌细胞增殖、耐药和免疫抑制[94].
已证实, CAFs可上调miR-106b水平, 靶向PTEN促进细胞侵袭和迁移. Zhang等[95]证实异质核核糖核蛋白A1轴和泛素特异性蛋白酶7被紫杉醇和DDP激活, 使得miR-522更容易通过去泛素化途径从CAFs中分泌出来. 此外, miR-522靶向花生四烯酸脂氧合酶15, 这也可以阻止ROS的积累. 这抑制了GC细胞的铁下垂, 导致GC细胞对化疗产生耐药性. 此外, 通过靶向STAT4/Wnt/β-catenin轴, miR-141-3p抑制正常成纤维细胞向CAFs的转化, 从而抑制GC的侵袭和迁移[96].
TME由各种基质细胞组成, 如巨噬细胞、T细胞、MDSCs、Treg和ECM; 此外, 血管、淋巴管、细胞因子、介质和其他非细胞成分在保护人体免受病原体侵袭方面至关重要. 巨噬细胞是先天免疫系统和适应性免疫系统的重要组成部分, 在病原体防御和机体稳态调节中发挥关键作用[97]. 巨噬细胞的极化受PI3K/AKT和JAK/STAT通路以及STAT家族、过氧化物酶体增殖激活受体G和干扰素调节剂等关键调控因子的影响. 这个过程可以导致TAM的发展, 以响应肿瘤细胞分泌的趋化因子、细胞因子和其他生长因子, 以及肿瘤相关的条件. TAM可能采用具有抗肿瘤活性的M1表型, 也可能采用支持肿瘤生长的M2表型[98]. TAM主要与M2表型一致, 更有可能促进肿瘤进展. 在GC组织和腹水中, TAM含量丰富, 可能通过EV的分泌增强GC细胞的迁移和侵袭. 此外, 肿瘤中miRNA的失调促进了巨噬细胞从M1向M2极化的转变, 对TAM表型产生不利影响并抑制免疫反应. TAM在GC中的参与强调了它们的复杂作用, 表明基于miRNA的TAM极化重编程可以促进肿瘤免疫治疗[99].
此外, 来自M2巨噬细胞的EV可能将miR-487a转移到GC细胞中, 可能通过下调T细胞内抗原促进GC进展[100]. 此外, EV miR-21直接从TAM易位到GC细胞, 并通过靶向PTEN、抑制凋亡和激活PI3K/AKT信号通路调节GC对DDP的耐药性.
MDSCs是一组异质性的髓源性细胞, 通过多种机制促进肿瘤的侵袭和转移, 肿瘤miRNA直接控制MDSCs的募集和功能. 值得注意的是, 以骨髓分化因子schlafen4+(一种骨髓分化调节剂)表达为特征的MDSCs已在GC中被发现, 特别是在感染H. pylori的肿瘤前病变中[101]. miRNA也可以直接影响免疫抑制信号, 从而改变TME. 同时, miR-4510通过下调glypican-3, 改变TME中的免疫抑制信号, 从而抑制GC细胞转移[102]. miR-148b-5p缺乏通过CSF1和miR-148b-5p/ATPIF1/TNFa+IL6轴导致免疫耐受和GC发展[103]. 此外, MDSCs是一组异质性的髓源性细胞, 通过多种机制促进肿瘤的侵袭和转移, 肿瘤miRNA直接控制MDSCs的募集和功能. 值得注意的是, 以骨髓分化因子schlafen4+(一种骨髓分化调节剂)表达为特征的MDSCs已在GC中被发现, 特别是在感染H. pylori的肿瘤前病变中[104]. miRNA也可以直接影响免疫抑制信号, 从而改变TME. 同时, miR-4510通过下调glypican-3, 改变TME中的免疫抑制信号, 从而抑制胃癌细胞转移[105]. miR-148b-5p缺乏通过CSF1和miR-148b-5p/ATPIF1/TNFa+IL6轴导致免疫耐受和GC发展[106].
腹膜是晚期GC最常见的转移部位, 间皮-间充质转变在GC腹膜转移(peritoneal metastasis of gastric cancer, GCPM)的进展中发挥着至关重要的作用. 在当前的研究中, 数据证实GC衍生的EV可以显著促进腹膜转移[107]. 近1/3的GC患者在诊断时发生GCPM, 占远处转移的一半以上. 尽管过去二十年来GCPM的治疗取得了重大进展, 包括姑息性全身化疗、细胞减灭手术和多种腹膜内化疗, 但GCPM患者的预后仍然惨淡, 中位OS不到一年[108]. 与此同时, 内窥镜超声检查、计算机断层扫描、磁共振成像和18F-氟去氧葡萄糖正电子发射断层扫描等传统成像技术存在局限性, 无法准确检测或测量GCPM, 尤其是用于诊断隐性腹膜转移. GCPM的隐蔽性和复杂性给临床诊断和治疗带来了重大挑战. 因此, 迫切需要探索GCPM的分子机制并建立可靠的诊断指标或治疗靶点.
腹膜转移(peritoneal metastasis, PM)是一个复杂的过程. 从原始肿瘤部位到PM的分子步骤包括: (1)由于表皮连接和细胞骨架的变化, 癌细胞原位脱落; (2)脱落的癌细胞通过对失巢细胞的抵抗和免疫监视来适应腹膜微环境; (3)癌细胞粘附于间皮细胞或进入"乳斑"; 和(4)肿瘤细胞侵入间质并形成微转移[109]. 腹膜由一层薄薄的间皮细胞组成, 所述间皮细胞位于结缔组织中, 所述结缔组织包括脂肪细胞、免疫细胞、成纤维细胞和毛细血管. 传统上, 具有表皮特征的腹膜间皮细胞(peritoneal mesothelial cells, PMCs)被认为是肿瘤腹膜内植入和转移的重要屏障. 然而, 最近的证据表明, PMCs可以通过间皮-间充质转化转化为CAF, 并积极促进肿瘤进展. 这种APT也可以被认为是腹膜癌病期间的一种腹膜特异性的EMT过程[110,111]. 在GC中, 接受间皮-间充质转化治疗的PMCs可以为转移性肿瘤细胞提供有利的环境. 然而, 这些研究是有限的, 而且在GCPM中的MET机制在很大程度上仍然未知.
与其他腹内肿瘤相比, GC更容易发生腹膜转移, 腹膜免疫微环境对GC的进展至关重要[109]. 值得注意的是, GC恶性腹水中的TAM表现出明显的M2样表型, 促进GC腹膜转移. 微阵列分析显示, 在GC组织中miR-210的表达与CD204+M2样TAM浸润之间存在显著联系. CD204+M2样TAM释放TNF-α, 通过NF-κB/HIF-1α信号上调miR-210, 促进GC进展[110]. 经过抗原刺激后, 初始CD4+ T细胞分化为多个具有不同表型的效应Th亚群, 如Th1、Th2、Treg和产生IL-17的Th17. 某些miRNA已被证明可以调节T细胞分化, 有利于GC进展和转移的免疫抑制微环境. 此外, miR-192-5p/Rb1/NF-κBp65信号轴通过调节GC中IL-10的产生来刺激Treg分化, 同时也促进肿瘤细胞的EMT[111].
环形RNA(circular RNAs, circRNA)是一种具有单股共键闭环的非编码RNA, 其不编码蛋白质, 但已知可以调节肿瘤的发生和进展, 在GC中, 新兴的circRNA候选物也被证明在各种生物过程中发挥着至关重要的作用, 影响肿瘤的发生、进展、诊断和治疗耐药性[112]. 此外, 这些circRNA可以通过外来体转移, 从而促进GC细胞和肿瘤微环境之间的通讯. 例如, cSTAU 2可以包装在exosome中并递送到受体细胞, 充当mRNA-589的海绵来抑制GC进展. 已发现血浆EV hsa_circ_0079439在GC患者中上调, 并作为早期和晚期GC诊断的潜在生物标志物[113]. 同样, 已经鉴定出了差异表达的外来体circRNA, 例如circKIAAA 1797、circGMPS、cATP 8A 1和circSTRIP[114,115]. 然而, 人们对GCPM中circRNA的调节及其在MET中的具体机制仍然知之甚少.
Dong等[104]证明GC衍生的EV在体内和体外通过间皮-间充质转化依赖性的方式显著促进GCPM. EV环PTPB 3是促进GC细胞和PMCs之间相互关系的关键媒介, 并且是诊断GCPM的一个有希望的生物标志物.
circPTBP 3衍生自9号染色体上PTBP 3基因座的NM_001163793.2转录本, 主要从第3、4和5号位点反向拼接. 其双亲基因PTPB 3是一种重要的RNA结合蛋白, 在RNA拼接、3 '末端加工和翻译中发挥作用. PTPB 3可能在GC进展中充当致癌或转移基因. 其他证据还表明, PTPB 3在GC分化的调节中发挥着关键作用. 例如, 2020年, 人们发现PTPB 3通过选择性拼接调节Id 1a和Id 1b同工型的表达, 这可能部分解释了其在GC细胞分化中的抑制作用[116]. 但到目前为止, circPTPB 3(PTPB 3)的拼接副产物在癌症中的作用仍然显得神秘.
组织和血浆EV circPTBP 3在GCPM患者中主要过表达. 与组织circ PTBP 3的表达相比, 血浆EV circ PTBP 3的表达对于诊断GCPM更具特异性. 与此同时, EV circ PTBP 3的上调与一些转移相关的临床病理特征密切相关, 包括肿瘤分化、侵袭深度、淋巴侵袭、腹膜转移和TNI分期. 最近一项涉及13, 447例病例的大规模回顾性队列研究发现, 在GC患者中, Borrmann Ⅳ型、肿瘤侵袭T3-4和淋巴结转移与腹膜灌洗细胞学阳性显著相关[117]. 血浆EV circ PTBP 3水平成为GCPM患者的独立预后因素.
在过去的十年中, 许多circRNA异常表达并通过不同的机制发挥生物学功能. circRNA主要充当GC中的mRNA海绵、转录调节物或蛋白质模板[118]. 根据其定位, 核环RNA主要参与基因转录调节[119]. 例如, 2019年, circ DONSON在GC组织中高表达, 并与TNU分期晚期和不良预后呈正相关. 发现circ DONSON在细胞核中的位置, 将QUALF复合物招募到SOX 4启动子并激活其转录. Circ SLC 22 A23也定位于GC细胞的核中. Wu等[120]最近的一项研究调查了circSLC 22 A23对GC进展的影响, 发现circSLC 22 A23能够通过激活HNRNPU来启动表皮生长因子受体转录. 由于circPTPB 3在间皮细胞中的细胞内位置, 我们推测circPTBP 3可能通过RBP驱动的机制影响血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1(serum and glucocorticoid kinase 1, SGK 1)的转录来调节SGK 1的表达.
总之, GC衍生的外来体可以通过在体内和体外同时引起腹膜纤维化来显著促进GCPM. circ PTPB 3可以有效地将转录因子AP-2β招募到SGK 1启动子位点, 并启动其在间皮细胞中的转录. 此外, 体内还证实了circ PTBP 3通过诱导腹膜纤维化来促进GCPM.
最近的研究表明[121,122], TME中癌细胞和免疫细胞之间的介导的串扰会影响免疫治疗的结果[121]. 基于γδ T细胞的免疫疗法在各种癌症患者中显示出良好的安全性和临床反应[122]. 事实上, GC细胞EV中的血栓反应蛋白1(thrombospondin 1, THBS1)调节Vγ-9V-δ2T细胞中的m6A修饰, 激活视黄酸诱导基因1(retinoic acid-inducible gene-Ⅰ, RIG-Ⅰ)受体信号通路, 导致Vγ-9V-δ2T细胞对GC细胞的细胞毒性增加. 因此, 靶向EV THBS1/m6A/RIG-Ⅰ轴可能对基于Vγ-9v-δ 2t细胞的GC免疫治疗具有重要意义.
巨噬细胞来源的EV携带ncRNAs和免疫因子, 可通过调节B细胞、T细胞和NK细胞来促进免疫激活[123]. Song等[124]研究发现来自M1巨噬细胞的EV含有miR-16-5p, 可以通过降低PD-L1的表达来启动T细胞免疫反应并阻碍GC肿瘤的形成. 此外, GC细胞释放的EV circ0017252可以通过隔离miR-17-5p有效抑制M2样极化巨噬细胞, 抑制GC细胞的侵袭和恶性进展[121].
最近的研究表明[125], 将治疗剂装载到专门针对GC设计的纳米颗粒中可以改善治疗效果并大大减少不良反应. 一些研究已经研究了肿瘤靶向纳米系统与化疗和免疫治疗相结合对GC治疗和预后的影响. 基于修饰的iPSC和DC EV的融合载体DOX@aiPS-DCexo, 开发了一个肿瘤靶向系统, 并用抗PD-1抗体进行了修饰. 此外, 当化疗药物多柔比星(doxorubicin, DOX)被加载到DOX@aiPS-DCexo融合系统中时, 它能够特异性靶向和消除肿瘤组织. 该系统还具有激活和增强一系列局部免疫反应和减轻肿瘤相关免疫抑制的能力, 突出了化疗和免疫治疗联合治疗的有效性[126]. 用肿瘤来源的EV在肿瘤联合治疗的背景下共同递送聚集诱导发光光致变色剂和质子泵抑制剂. 该系统可以抑制细胞谷氨酰胺代谢, 抑制肿瘤细胞中GSH和ATP的生成, 提高AIEgen Ⅰ光动力疗法的效果, 促进免疫原性肿瘤死亡[127]. 此外, 脂质载体蛋白前列腺素D2合成酶(lipid carrier protein prostaglandin D2 synthase, L-PGDS)已被证明可以抑制GC的生长. L-PGDS负载EV(EV-L-PGDS)是用编码L-PGDS的腺病毒转导MSCs制备的. 这些EV-l-PGDs降低了Oct4、Nanog和Sox2等干细胞标志物的表达, 并阻断了STAT3的磷酸化, 抑制了GC肿瘤的发展, 这表明MSC衍生的EV可以作为高效的纳米胶囊[128].
此外, EV介导的RNA递送已显示出显著的癌症治疗潜力. 事实上, EV介导的siRNA、miRNA和抗miRNA寡核苷酸递送已被广泛研究用于治疗各种癌症; 通过工程修饰这些EV可以进一步提高它们的靶向能力和治疗效果. circDIDO1通过调控miR-1307-3p/SOSC2轴抑制GC进展, 使用工程化的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸修饰的EV与circDIDO1(RGD-Exo-circDIDO1)可以减少GC的发生和侵袭. 这些结果表明RGD Exo-circDIDO1可能是一种可行的气相色谱治疗纳米药物[129]. 此外, EV作为纳米颗粒通过运输肝细胞生长因子siRNA阻碍GC肿瘤进展和血管生成. Kimura等[130]在研究中发现转移前患者腹膜EV中miR-29b的数量明显减少. 用编码miR-29b的整合重组慢病毒载体转导人MSCs证实, MSCs是miR-29的有效载体, 可以抑制GC中转移前的发展. Wu等[131]使用电穿孔将miR-13896插入人脐带MSC-EV中. 这些工程化的EV被有效地转运到miR-13896特异性靶向并下调自噬相关蛋白同源物A介导的自噬通路的肿瘤部位, 从而显著抑制GC细胞的生长和转移. 此外, 还利用EV递送抗miR-214, 旨在逆转GC中基于DDP的化疗耐药性, 并成功抑制了肿瘤生长.
目前, 化疗仍被认为是治疗GC的有效方法, 尤其是晚期GC. 然而, 化疗耐药的出现严重阻碍了其治疗GC的有效性[132]. EV作为细胞间通讯的重要传播者, 参与耐药传递. 值得注意的是, EV蛋白在肿瘤抗性转移中发挥重要作用. 氯细胞内通道1(chlorine intracellular channel 1, CLIC1), 一个241个氨基酸的离子通道蛋白, 已经涉及到各种细胞病理生理活动和肿瘤进展, 包括化疗耐药. EV CLIC1水平与供体GC细胞一致, EV CLIC1可通过上调糖蛋白(P-gp)和Bcl-2诱导GC产生长春新碱耐药. DDP被广泛用作GC的一线化疗药物, 但化疗耐药限制了化疗的有效性, 并导致大多数病例治疗失败[133,134]. 通过液相色谱-质谱联用(LC-MS)/MS分析, 鉴定核糖体蛋白S3(ribosomal protein S3, RPS3)在DDP耐药SGC7901细胞的EV中高表达. EV RPS3通过激活PI3K-Akt-cofilin-1信号通路, 增强DDP敏感GC细胞的化疗耐药. 对另一种化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的耐药是GC治疗的重大挑战[135]. 总之, 研究表明EV在传递耐药机制中的重要性, 并强调了它们作为解决GC化疗耐药靶点的潜力.
CAFs是驱动GC进展和化疗耐药的TME的关键组成部分. EV人T-复合蛋白1亚基ζ(EV CCT6A)是含伴侣蛋白TCP1复合物是一个分子伴侣蛋白家族, 由两个堆叠的相同环组成的分泌蛋白. CCT6A是一种CAF衍生因子, 其高表达与GC进展呈正相关, 并在干细胞、化疗耐药和葡萄糖代谢中发挥关键调节作用. 在CAFs和癌细胞的共培养系统中, 发现CCT6A主要通过EV运输从CAFs转移到肿瘤细胞, 从而增强干细胞性、化疗耐药和糖酵解[136].
EV CCT6A作为细胞生长的关键调节剂, 通过抑制TCAB1/TERT相互作用降低端粒酶活性, 下调cyclin D, 抑制Akt通路激活, 激活TGF-β/Smad/c-Myc通路[137,138]. CAFs是驱动GC进展和化疗耐药的肿瘤微环境的关键组成部分. CCT6A广泛参与癌细胞内葡萄糖代谢重塑相关的信号通路, 如TCAB1/TERT/HK2轴和STAT1/HK2轴[139], 并通过激活Notch和Wnt通路增强癌症的发生.
一种涉及C-Myc介导的CCT6A和CCT6P1转录激活的核表观遗传机制. C-Myc在超过50%的人类癌症中被异常激活, 是肿瘤发生过程的主要调节因子, 包括干细胞维持、化疗耐药和代谢重编程[140]. 为了确定c-Myc特异性募集哪些转录复合物来精细调节CCT6P1和CCT6A的表达, 还需要进一步的研究来确定在特定环境下(如缺乏CCT6P1和CCT6A的细胞中)与C-Myc相互作用的复合物. 虽然C-Myc作为治疗靶点已被广泛研究, 但其直接药理抑制仍然具有挑战性.
CCT6A作为化疗耐药和代谢调节剂的发现使其成为一种有前途的诊断生物标志物和GC的潜在治疗靶点. 未来针对CCT6A/β-catenin/c-Myc轴的研究可能会提供新的策略来增强GC治疗的疗效并改善患者的预后.
化疗和放疗被认为是手术后GC最有效且最广泛使用的治疗方法[141]. 然而, 它们的临床有效性通常受到内在和获得性耐药性的限制, 这可能导致GC患者发生远处转移[142]. 除了这些治疗之外, 靶向疗法和免疫检查点抑制剂也已成为GC的有前途的选择. 令人信服的证据还表明, 各种环RNA在调节GC的治疗耐药性方面发挥着重要作用[143].
7.3.1 CircRNA和对铂类药物的耐药性: circCUL 2(circbase ID: HSA_circ_0000234)源自CUL 2 mRNA的反向拼接(从第2号到第4号), 长度为339 nt. 它抑制GC细胞的繁殖、迁移和侵袭. circCUL 2的表达在DDP(CDDP)耐药GC细胞系中下调, 并在CDDP敏感性中发挥调节作用. 通过海绵状结构, circCUL 2调节RHO相关的螺旋状螺旋, 含有蛋白酶2介导的GC细胞自噬激活, 从而有助于肿瘤抑制和提高CDDP敏感性[144]. circCCDC 66也与GC的CDDP耐药性有关. 通过靶向miR-618并上调B细胞淋巴瘤-2的表达, crocCCDC 66抑制了GC细胞的细胞死亡并促进了耐药性[145].
癌细胞释放的EV在化学耐药中起着关键作用, 而在GC中也是如此. 已在GC细胞及其EV中检测到了circ_009147的上调表达. circ_0091741由GC细胞衍生的EV传播, 在GC细胞中诱导自噬和奥沙利铂(oxaliplatin, OXA)抗性 circ_0091741将miR-330-3p与TRIM14绑定, 从而增加TRIM14表达式. TRIM14可能通过稳定分裂的分段极性蛋白2来激活Wnt/β-caenin信号通路, 从而增强GC细胞中的自噬和OXA抗性[146].
EV与多种癌症的化学耐受有关. circPVT1海绵miR-30a-5p以促进GC细胞自噬, 从而产生CDDP抗性. 此外, 巨噬细胞极化在化学耐药性中起着关键作用[147]. circSOD2在M1衍生的巨噬细胞中具有高度表达. 巨噬细胞中循环SOD2的过度表达增强了CDDP对GC细胞的效应. 作为miR-1296的海绵, circSOD2调节其靶基因STAT1的上调, 促进M1巨噬细胞的偏振, 从而增强CDDP对GC的效应[148]. 此外, m6A-修饰的circRNA可在GC中引起CDDP耐药性. Hsa_circ_0030632(circUGGT2)是甲基转移酶样14(methyltransferase-like 14, METTL14)的主要m6A靶点, 而METL14的敲除降低了circUGGT2 m6A水平, 但增加了其mRNA水平. circUGGT2的METT14依赖性m6A修饰通过调节miR-186-3p/MAP3K9轴, 抑制GC进展和CDDP抗性[149].
7.3.2 CircRNA和GC中的其他耐药性: PTX是另一种有效的GC一线化疗药物. circ PVT 1通过海绵化mRNA-124-3p来调节E-钙粘蛋白的关键转录抑制因子ZEB 1, 从而促进NSX耐药性并促进GC细胞侵袭[150]. 5-FU也是临床治疗GC的一线药物, circ CPM在5-FU耐药GC细胞系和组织中上调. 此外, 高cCPM表达与生存率正相关. circ CPM结合于miR-21-3p, 从而增加PRKA 2的表达, 从而促进GC细胞中的自噬和5-FU耐药性[151]. CircNRIP 1可以通过调节GC中的mRNA-138-5p/HIF-1轴来促进缺氧诱导的5-FU耐药性[152].
PTX是另一种有效的GC一线化疗药物. circPVT 1通过海绵化mRNA-124-3p来调节E-钙粘蛋白的关键转录抑制因子ZEB 1, 从而促进NSX耐药性并促进GC细胞侵袭[153]. 5-FU也是临床治疗GC的一线药物, circ CPM在5-FU耐药GC细胞系和组织中上调. 此外, 高circ CPM表达与生存率正相关. circ CPM结合于miR-21-3p, 从而增加PRKA 2的表达, 促进GC细胞中的自噬和5-FU耐药性. 研究发现[154], circRNA hsa_circ_0000520在GC细胞中的表达水平显著降低; 通过抑制PI3K/AKT信号通路, 该circRNA能够有效逆转GC细胞的赫赛汀耐药性.
EV及其蛋白在GC的诊断、发生、发展和治疗过程中已成为很有前景的生物标志物和治疗靶点. 尽管治疗努力, GC仍然是最致命的肿瘤之一. 近年来, 越来越多的研究表明TME在GC的发生、发展、侵袭和转移中起着重要作用. 近年来的研究表明, GC与miRNA失调有很强的相关性, 这对TME相关活动有显著影响, 并为TME免疫细胞、间充质基质细胞、恶性细胞和非细胞成分之间的关系提供了新的见解, 促进了肿瘤的增殖、血管生成和转移.
尽管EV在GC的诊断和预后方面具有优势, 但EV蛋白应用的障碍也不容忽视. 首先, EV缺乏标准化的提取方法, 难以消除异源蛋白污染, 这对EV蛋白的研究产生了负面影响. 其次, 尽管GC标记物的潜力已被证实, 且有报道称其具有良好的稳定性和敏感性, 但潜在EV蛋白标记物如TRIM3在GC诊断和预后中的特异性、敏感性和应用方面缺乏深入的基础研究, 不利于其临床应用. 因此对EV蛋白的研究还需要进一步深入. 在这些障碍中, EV的提取和纯化是后续研究的基础, 亟待改进.
EV介导的癌症进展的复杂机制目前仍不完全清楚. GC相关EV的作用机制主要取决于其复杂的载体. 此外, GC细胞与肿瘤微环境之间的通讯, 以及许多未知的机制和分子, 增加了整体的复杂性和不确定性. 当然, 机遇与挑战并存. 复杂载体强调作用机制的复杂性, 各种分子的主导作用和综合作用的机制尚不清楚. 由于技术不成熟、检测方法和结果的多样性以及检测成本高, 迄今为止很少进行大样本、多中心的研究. 此外, 东西方之间、国家之间甚至地区之间的遗传差异可能会挑战现有研究的普遍性. 因此, 在科学成果临床应用之前, 迫切需要进一步评价EV的安全性、有效性和稳定性, 需要临床医生、药剂师和其他专业科学家共同努力.
EV是很有前景的靶向药物传递载体, 在GC免疫治疗中具有很大的应用潜力. 为了深入了解EV在免疫GC微环境中被细胞释放的调控机制, 进一步探索EV在增强免疫治疗中的作用, 还需要进行更广泛的研究. 总之, 这项工作将促进新的诊断、预后和治疗策略和靶点的发展.
人类基因组测序的数据表明, 超过98%的人类基因组由非编码基因组成. 这些基因的转录本缺乏编码蛋白质的能力, 被认为是ncRNA. 其在GC的诊治中具有不可替代的作用. 因其在GC进展中的作用而受到广泛关注, 包括免疫逃逸、血管生成、代谢、耐药性、增殖和转移.
免疫疗法的成功旨在恢复正常的抗肿瘤免疫反应, 重新启动抗肿瘤免疫, 并进一步消除肿瘤细胞, 这表明免疫逃逸对肿瘤的发展和生长至关重要. 近年来, GC的免疫治疗有了很大的进步, 但仍然缺乏可靠地激发抗肿瘤免疫的靶点, 并且在实现精确和个性化的GC免疫治疗结果方面仍然存在挑战.
来自GC细胞的EV携带反映肿瘤细胞特征的物质, 使其成为GC的潜在诊断生物标志物. EV的蛋白表达谱在不同类型和分期的GC中往往存在显著差异, 表明它们与癌症的发生和进展密切相关. EV及其蛋白GC发展的各个阶段也发挥着重要作用, 包括免疫调节、TME、血管生成、EMT、侵袭和转移. EV在GC治疗中作为药物传递载体或免疫调节剂具有潜在的应用前景. 此外, EV蛋白作为GC的治疗靶点也逐渐显示出独特的优势.
EV蛋白作为诊断和治疗工具的临床应用今后需要监管机构进一步的验证和批准. 研究EV介导的GC发生和发展的机制, 并开发针对EV的有效治疗策略. 开发新的基于EV的药物传递系统, 以更有效地治疗癌症. 同时探索蛋白作为预后生物标志物和治疗反应监测工具的潜力. 解决与临床实践中EV使用相关的伦理和监管挑战. 在更大的患者队列验证EV蛋白为基础的诊断和治疗的临床效用. EV的不同提取方法可能会对其携带的蛋白质含量产生影响. 此外, 使用不同的蛋白质检测方法检测EV携带蛋白作为GC的诊断生物标志物可能存在显着差异. 因此, 在未来的临床应用中, 我们需要确保EV分离和蛋白质检测方法的可重复性和稳健性.
EV分离和检测方法的差异可能导致数据不可重复. 建议建立国际共识指南并开发商业检测试剂盒, 以促进临床实施. 当EV被用作治疗载体时, 必须解决大规模生产和安全问题. 可以探讨"合成EV"是否比天然EV具有临床优势.
总之, EV及其蛋白在改善GC的诊断、过程和治疗方面具有很大的前景. 随着研究和技术的不断进步, EV蛋白可能会给GC的治疗带来革命性的变化.
目前, GC的治疗靶点和药物选择仍然有限. 要求对调控GC发育和进展的关键分子的作用机制进行深入调查, 以深入探索其作为预测GC风险和生存率指标的潜在指标, 以及作为针对GC的治疗靶点. 此类研究对于加快制定更有效的GC预防和治疗策略至关重要. 可以预见的是, 由于其独特的生物学特性, 在不久的将来, EV将成为肿瘤准确早期诊断和个性化高效治疗的重要工具, 为战胜癌症提供无限的力量.
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学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 山东省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁