慢性胰腺炎胰酶替代治疗的研究进展

摘要

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是一种胰腺的进行性炎症性疾病. 胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency, PEI)是其主要全身并发症之一. PEI常表现为腹痛、腹胀、脂肪泻、营养不良等症状, 国内外指南均推荐胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)作为PEI的首选疗法. 部分指南建议CP患者通过胰腺外分泌功能检测确诊PEI后即开始PERT治疗, 但大多数CP患者病程中都会出现PEI, 且目前PEI的诊断效能低, 因此部分指南推荐患者一旦确诊CP即开始PERT治疗. PERT的疗效受剂量、服药时机等多种因素影响, 监测疗效和调整PERT策略对于改善CP患者PEI具有重要意义.

关键词: 慢性胰腺炎; 胰腺外分泌功能不全; 胰酶替代治疗; 胰酶

核心提要: 胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency, PEI)是慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)主要全身并发症之一. 国内外指南均推荐胰酶替代治疗作为CP患者PEI的首选疗法. 本文汇总了近十几年来国内外指南CP胰酶替代治疗方法并形成规范化表格, 详细阐述了胰酶替代治疗的开始时间、服用时机和方法等, 旨在为CP继发PEI患者提供治疗指导.

Advances in pancreatic enzyme replacement therapy for chronic pancreatitis

Ling-Ying Jiang, Miao Liu, Liang-Hao Hu

Ling-Ying Jiang, Miao Liu, Liang-Hao Hu, Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 82270679.

Corresponding author: Liang-Hao Hu, Associate Professor, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Naval Medical University, No. 168 Changhai Road, Yangpu District, Shanghai 200433, China. lianghao-hu@smmu.edu.cn

Received: December 26, 2025
Revised: January 15, 2026
Accepted: January 21, 2026
Published online: January 28, 2026

Abstract

Chronic pancreatitis (CP) is a progressive inflammatory disease of the pancreas. Pancreatic exocrine insufficiency (PEI) is one of its primary systemic complications. PEI often presents with symptoms such as abdominal pain, bloating, fat diarrhea, and malnutrition. Both domestic and international guidelines recommend pancreatic enzyme replacement therapy (PERT) as the preferred treatment for PEI. Some guidelines recommend initiating PERT treatment in CP patients immediately upon confirmation of PEI through pancreatic exocrine function testing. However, given the high prevalence of PEI among CP patients and the current lack of reliable diagnostic tools, several guidelines advocate commencing PERT treatment upon initial CP diagnosis. Low compliance of CP patients is the main problem faced by PERT application. Effective methods to enhance patient adherence to PERT medication must be identified.

Key Words: Chronic pancreatitis; Pancreatic exocrine dysfunction; Pancreatic enzyme replacement therapy; Trypsin

0 引言

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是指各种病因引起的胰腺慢性进行性炎症性纤维化疾病, 最常见的临床症状为上腹部疼痛, 特征性影像学表现包括胰腺实质萎缩和钙化、胰管结石等. 胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency, PEI)是CP的主要全身并发症之一. 据统计, 42%-99%的CP患者伴发PEI[1]. CP是PEI最常见的病因之一, CP引起PEI的原因主要包括胰腺实质萎缩或损失, 胰酶合成能力下降; 餐后不同步性, 对酶生成刺激减弱; 胰管阻塞影响胰酶分泌至十二指肠等[2-4]. 多部指南推荐胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)为PEI的标准疗法[5-7]. 本文简要概括了PEI的危害及诊断, 着重阐述了PERT的应用、疗效、监测等, 以期为CP继发PEI患者的治疗提供指导参考.

1 PEI的危害及诊断

PEI是指由于各种原因引起的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步, 而导致患者出现营养消化吸收不良等症状. PEI的临床症状主要包括腹痛、腹胀、体重减轻、脂肪泻、营养不良等. PEI不仅会导致脂溶性维生素(A、D、E、K)和必需脂肪酸的吸收障碍, 还会影响钙、镁、锌等血清微量元素以及维生素B1和叶酸的吸收[8]. PEI患者还容易出现肠道菌群失调[9]. 轻中度PEI患者仅存在腹胀等不典型症状, 重度PEI患者可能出现脂肪泻、体重减轻和因消化不良导致的营养相关并发症(如骨质疏松、骨质减少等), 严重影响生活质量[10,11]. 据统计, 26%的CP患者存在体重减轻的症状, 46.4%的CP患者患有营养不良[12,13]. 研究发现[14,15]11%-14%合并PEI等并发症的CP患者会发生心血管事件. 如今, PEI已被确定为影响CP患者身心健康和生活质量的重要因素之一[16,17].

PEI的诊断一般通过患者临床症状、基础疾病、营养状况等综合评估判断. 胰腺外分泌功能检测主要包括直接检测法和间接检测法. 直接检测法准确率高, 但因其侵入性和费用高, 尚未能在临床普及. 粪便脂肪定量被认为是间接检测法中的首选方法, 精确度较高, 但患者需要住院全方位管理, 实际操作烦琐、耗时较长, 临床难以展开[6,18]. 目前指南推荐粪弹性蛋白酶1检测(faecal pancreatic elastase, FE-1)检测为PEI的一线诊断方法[4,17,19]. 但FE-1检测准确性较低, 诊断轻中度PEI的特异性仅为79%, 对于重度PEI的敏感性(72%)高于轻中度PEI的敏感性(54%)[20,21]. 其他间接检测法如¹³C呼气试验、H₂呼气试验等也由于检测率低临床应用较少. 美国一项研究显示[22]只有6.5%的CP患者接受了胰腺外分泌功能检测. 这可能是因为目前尚无一种准确、经济、可广泛应用的检测方法. 由于CP患者胰腺外分泌功能的低检测率, 许多患者未能充分认识到自身胰腺功能的损伤程度, 这可能直接导致其PERT依从性降低, 从而影响临床疗效. 部分指南建议CP患者通过胰腺外分泌功能检测确诊PEI后即开始PERT治疗[6,18], 但大多数CP患者病程中都会出现不同程度的PEI, 且目前PEI的诊断效能低, 因此也有部分指南推荐确诊CP时即可开始PERT治疗[7,23].

2 PERT的应用

2.1 胰酶制剂

猪源性胰酶是胰酶最常见的来源, 目前非猪源性产品正在开发中[17]. 美国食品药品监督管理局已批准六种猪源性胰酶: Creon(得每通)、Pancreaz(胰脂肪酶胶囊)、Pertzye(胰脂肪酶控释胶囊)、Ultrase(胰酶缓释胶囊)、Viokas(胰脂肪酶片)和 Zenpep(胰脂肪酶缓释胶囊). 我国现有的胰酶药品共有批准文号103个, 其中有5个进口药品, 剂型包括肠溶胶囊、片剂以及复方制剂[24]. 胰酶的颗粒大小、肠溶包衣特性及pH变化都会影响PERT的疗效. 研究表明[23], 直径为1.0-1.2 mm的微球, 其疗效比直径为1.8-2.0 mm的微球高25%. 已有试验证实pH敏感的肠溶制剂比传统的非肠溶制剂疗效更显著[25]. 我们认为理想的胰酶制剂应是有肠溶包衣的微球或超微球, 充分混合食物残渣进入十二指肠后, pH敏感的肠溶包衣溶解于碱性肠液中, 确保胰酶在肠道中释放.

目前我国临床应用的胰酶制剂主要有胰酶肠溶胶囊(得每通)、米曲菌胰酶片(慷彼申)等. 得每通含有脂肪酶、蛋白酶等多种消化酶, 特别是脂肪酶的含量, 高达1万个单位, 能促进脂肪的消化及吸收, 有效减少肠道内未消化食物的蓄积, 降低肠道菌群产物, 进而对排便和排气情况有显著的改善作用[2]. 米曲菌胰酶片为双层糖衣片, 确保了不同的酶在胃及肠道内分段释放从而起到各种消化酶间的协同序贯作用. 国内一项研究证实[26], 米曲菌胰酶片可以有效缓解早期CP患者消化不良症状, 总有效率达91.6%.

2.2 PERT的有效性和安全性

PERT可以显著减轻PEI的症状、增重、促进脂肪吸收和预防消化不良. 一项纳入27例CP患者的多中心随机对照试验显示, 接受PERT的患者较使用安慰剂的患者脂肪吸收率明显升高, 脂肪泻频率减少, 粪便性状改善[27]. 另一项在印度开展的研究[28]也证实了PERT有助于改善CP患者的症状和脂肪吸收系数. 一项剂量反应交叉研究[29]发现接受PERT的CP患者体重增加, 体重指数增高, 高密度脂蛋白胆固醇水平上升, 但低密度脂蛋白胆固醇和脂溶性维生素(A、E和K)在研究期间保持不变. 2020美国胃肠病学会(American College of Gastroenterology, ACG)指南认为PERT是治疗PEI的一种安全有效的方法[7]. 但有证据表明, 长期使用高剂量的PERT可能与儿童纤维化结肠病相关[30]. 最近Diéguez-Castillo等[31]在一项关于CP患者胰腺功能的研究中发现, 接受PERT的患者发生糖尿病的风险更高. 但该研究样本量较小, 关于PERT的不良事件仍需要大规模临床试验进一步验证.

近年来, PERT对疼痛和生活质量的影响也备受关注. 一项长达51 wk的多中心随机对照研究通过SF-36评估了长期PERT对CP患者生活质量的影响, 结果显示PERT治疗后患者的体重指数显著改善, SF-36评分明显提高, 证明PERT有助于提高生活质量[32]. 另一项为期一年的多中心前瞻性研究纳入了294例CP继发PEI的患者, 发现PERT组生活质量评分改善显著, 且与CP的病因和严重程度无关[33]. 2016年和2017年的两项Meta分析显示, PERT可以改善CP患者的营养状况, 但二者在PERT对CP的疼痛治疗方面却得出了相反的结论[34,35]. 2020版ACG指南指出, 不建议使用PERT作为缓解CP疼痛的主要方法[7]. PERT理论上可通过抑制胆囊收缩素介导的胰腺刺激来缓解CP疼痛, 但尚未有研究证实该机制的有效性[36,37]. 关于PERT是否可以缓解CP患者疼痛仍需进一步验证.

研究人员也尝试从其他角度评价PERT的疗效. 俄罗斯莫斯科国立大学研究团队从肠道菌群角度出发, 建立前瞻性队列以探究PERT对CP患者肠道菌群构成的影响(NCT05132309). 美国斯坦福大学、佛罗里达大学和约翰霍普金斯大学等研究团队联合开展了一项前瞻性观察性临床研究来评估口服胰酶对CP患者的胰腺外分泌功能和精神心理的影响(CisCP研究, NCT04949828). 上述两项研究已于2024-02-03初步完成, 但尚未公布研究结果.

2.3 应用现状

尽管PERT是PEI的标准疗法, 但其应用现状并不乐观. 本中心一项关于CP患者PERT依从性的调查显示: 药物依从性良好的患者只有12.8%, 一般和较差的患者分别为39.2%和48.0%. 通过与24例患者访谈得知, 依从性较差的主要原因是对药物认识不够[38]. 欧洲一项横断面观察性研究发现[39], 在合并PEI的CP患者中, 25%的患者完全没有服用胰酶, 20%的患者PERT剂量不足. Forsmark等[22]也在研究中发现, 在接受PERT治疗的CP患者中, 91.5%的患者服用剂量不足. 另一项回顾性研究[40]也显示仅69.9%的CP患者接受了足量的PERT. 目前PEI的诊断方法尚不完善, 胰酶制剂种类较少, 单片制剂胰酶含量低, 导致重度PEI患者每餐要服用多片胰酶才能达到最低补充剂量, 这会使患者依从性降低, 补充胰酶剂量不足. 另外, 美国一项研究显示[41]经济困难也可能是患者PERT依从性差的原因之一. 国内外尚无提高CP患者PERT药物依从性有效方法的报道, 亟需通过加强宣传教育、优化胰酶制剂或寻找其他措施以改善患者PERT依从性的有效性.

3 服药剂量、时机和饮食

患者对PERT缺乏认识是依从性低的原因之一, 目前已有中国、美国、英国等多部国内外指南为PERT的开始时间、服用时机和剂量等提供指导(表1)[5-7,17,23,42-45]. 关于何时开始PERT治疗, 各指南建议略有不同. PEI是PERT的主要适应征. 部分指南建议CP患者出现腹胀、腹泻等临床症状, 或通过胰腺外分泌功能检测确诊PEI后开始PERT治疗[6,17]. 研究显示[46]CP发病后94%的患者在10年内出现PEI. 由于目前临床对于诊断轻中度PEI不敏感, 而CP患者PEI发生概率高, 且PERT临床疗效显著, 因此也有指南推荐一旦确诊CP时即开始PERT[7,23].

表1 指南中关于慢性胰腺炎胰酶替代治疗方法总结.

指南	PERT指征(开始吃)	服用时机(何时吃)	初始剂量(IU)		饮食习惯	辅助用药
			正餐	零食
2025欧洲联合胃肠病学会-PEI指南[42]	出现临床症状或实验室检查异常	用餐或进食零食, 餐中服用	40000-50000	20000-25000	不限制脂肪摄入	PPI
2023AGA-PEI指南[17]	确诊PEI	用餐或进食零食, 餐中服用	40000	20000	少食多餐, 低至中等脂肪摄入, 补充脂溶性维生素	PPI
2021英国胰腺学会-PEI指南[6]	出现临床症状或实验室检查异常	用餐或进食零食, 餐中服用	50000	25000	不限制脂肪摄入, 避免高纤维饮食	PPI
2020 ACG-CP指南[7]	确诊CP时, 即开始服用, 或确诊PEI	用餐或进食零食, 餐中服用	40000-50000	20000-25000	少食多餐, 不限制脂肪摄入	PPI
2018中国医师协会-CP指南[5]	确诊或疑诊PEI	用餐或进食零食, 餐中服用	25000-40000	12500-20000	少食多餐, 每天至少进食一餐正常脂肪饮食	PPI
2018波兰胃肠病学会-CP指南[23]	确诊CP时, 即开始服用, 或出现脂肪泻	用餐或进食零食, 餐中服用	30000-40000	15000-20000	仅在持续性严重腹泻的情况下限制脂肪摄入	PPI
2017 HaPanEU-CP指南[43]	出现临床症状或实验室检查异常	用餐或进食零食, 餐中服用	40000-50000	20000-25000	正常摄入脂肪	PPI
2017澳大利亚胰腺联盟-PEI指南[44]	出现临床症状或实验室检查异常	用餐或进食零食, 餐中服用	25000-40000	12500-20000	少食多餐, 正常摄入脂肪, 并补充脂溶性维生素	PPI
2014罗马尼亚胰腺学会-PEI指南[45]	出现临床症状或实验室检查异常	用餐或进食零食, 餐中服用	25000-40000	10000-25000	正常摄入脂肪, 补充微量营养素	PPI

ACG: 美国胃肠病学会; AGA: 美国胃肠病协会; CP: 慢性胰腺炎; HaPanEU: 欧洲慢性胰腺炎协作组; PEI: 胰腺外分泌功能不全; PERT: 胰酶替代治疗; PPI: 质子泵抑制剂.

各指南推荐的胰酶初始服用剂量略有不同(表1). 成人没有最大剂量限制, 但当剂量超过100000 IU时需考虑排除其他疾病[6]. 对于患有PEI的儿童来说, 指南推荐按体重调整胰酶剂量: 1岁以下的婴儿每120 mL奶粉或母乳2000-4000 IU/kg胰酶, 1岁以上的儿童调整为每餐1000-2500 IU/kg, 每日总剂量上限为10000 IU/kg[47]. 所有指南均支持如果初始剂量无效, 应逐步增加剂量. 对于重度PEI患者, 如十二指肠切除术或全胰切除术后, 推荐较高初始剂量的PERT[42]. 应确保患者每餐服用充足剂量的胰酶. 研究显示[48,49], PERT剂量不足会导致持续消化不良、微量营养素缺乏、生活质量下降和死亡率增加等. 目前关于PERT的初始剂量尚未统一, 尚缺乏高质量临床研究提供证据支撑, 但指南支持PERT的初始剂量应取决于患者的年龄(成人或儿童)、PEI的严重程度以及餐食中的脂肪含量.

CP患者应在进食正餐或零食时服用胰酶, 餐中服用效果更佳. 需要服用1片以上的胰酶制剂时, 应将服用胰酶的时机在餐中均匀分配. 近期美国一项研究显示[50], 只有59%的患者被告知PERT终身治疗的必要性, 超过一半的患者表示在摄入时间上存在误区. 一项针对24名CP患者的随机试验探究了餐前、餐中、餐后服用胰酶的效果(每餐40000 IU胰酶), 结果显示餐中服用胰酶的患者脂肪正常消化的比例(63%)高于餐前(50%)和餐后(54%)服用的患者[51]. 因此, 多数指南推荐CP患者餐中服用胰酶, 效果优于餐前或餐后服用[6,7,43]. 服用胰酶时应注意不要咀嚼, 保持胶囊的完整性, 以防止肠溶包衣受损使胰酶提前激活, 影响疗效. 如果患者无法吞咽胶囊, 可以打开胶囊, 将内容物与酸性食物(如苹果酱、果酱或水果酸奶)一同服用, 并立即吞咽, 随后用凉水漱口以免引起溃疡.

饮食习惯也与PERT的疗效有关. 部分指南推荐少食多餐, 正常摄入脂肪, 适当补充脂溶性维生素. 有研究证明[52]高脂饮食与CP的严重程度和并发症无关[53,54], 但是几乎一半的CP患者会主动限制脂肪摄入. 限制脂肪摄入不仅与内源性胰液分泌减少有关, 还可能导致必需脂肪酸和脂溶性维生素缺乏, 甚至掩盖PEI相关的临床症状, 导致临床医师对其PERT指导出现偏差[10,55,56]. 英国指南还指出, 高膳食纤维饮食(>25 g/d)会阻碍营养吸收, 进食过多也可能导致PERT疗效欠佳[6]. 因此, CP并发PEI的患者应关注自身营养状况并注意营养摄入, 正常摄入脂肪, 适当补充维生素, 预防营养不良以及营养相关并发症.

4 PERT疗效监测和疗效不佳时的应对措施

监测PERT的疗效是至关重要的, 应根据患者的个体情况调整用药, 评估是否需要加用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)[6,57]. 患者的症状和体重等参数可以在一定程度上反应PERT的疗效, 对于缺乏典型临床表现的患者, 可以通过监测脂溶性维生素、视黄醇结合蛋白、白蛋白、和微量元素等血清营养物质和胰腺功能测试来全面评估疗效[58]. 多项研究表明[59-61], 使用¹³C呼气试验可以较好地衡量脂肪消化和粪便中脂肪的排泄情况. 2023年美国胃肠病协会指南建议病情稳定的CP患者每年应监测脂溶性维生素、微量元素及营养不良标志物, 同时筛查糖尿病并评估炎症指标, 必要时进行骨代谢评估[17]. 一项关于CP继发PEI的国际专家调查发现, 92%的医生将消化不良症状缓解作为PERT疗效评估的首要指标; 17%的医生通过粪便脂肪定量、¹³C呼气试验等方法验证疗效; 23%的医生根据患者的FE-1水平调整PERT剂量[62]. 胰腺外分泌功能检测可以协助评估PERT疗效, 但FE-1检查只能测定自身胰酶分泌情况, 因此不用于PERT疗效监测[5]. PERT的剂量调整应基于患者的临床症状和每日脂肪摄入量[17]. 提高医务人员对PERT监测的重视程度, 科学监测, 是治疗CP患者PEI的重要一环.

若患者接受PERT后消化不良相关症状仍未缓解, 应注意检查患者胰酶服用方式是否正确、服用剂量是否合适及饮食结构是否合理. 若是因为患者对PERT认识不足或依从性差所致, 应加强宣教, 充分告知患者PEI的危害和PERT的必要性, 推荐患者将服用胰酶的时机在餐中均匀分配, 正常摄入脂肪, 保证每餐摄入胰酶剂量充足. 还需要注意胰酶是否失活或是否服用其他引起腹部症状的药物. 重度PEI患者因碳酸氢盐缺乏常导致肠腔酸化, 使胰酶在酸性环境中失活. 因此, 指南建议PERT反应不佳时可增加剂量或添加PPI[43]. 当以上措施均不能缓解时, 应考虑是否存在其他引起消化不良的原因等[6].

5 困境

目前, 关于CP患者的PERT治疗仍存在一些问题需要未来大量临床试验提供证据支持. 国际专家调查显示尽管已经发表了多篇指南, 目前还有很多医护人员在CP患者PEI管理方面存在差异并缺乏共识[62]. 首先, 指南中关于PERT剂量的差异和PEI诊断的复杂性等可能是导致医护人员管理不统一的原因之一. 其次, 指南缺乏高质量的证据支持. 例如, Phillips等[6]制定的英国PEI管理指南, 虽然48名胰腺专家对该指南建议的一致性达到90%以上, 但证据质量较为薄弱; 欧洲慢性胰腺炎协作组提出的HaPanEU指南中大多数关于诊治PEI的建议也都基于中等水平的证据[63]. 另外, 目前关于PERT相关研究大多数都基于有小肠包衣的猪源性胰酶, 仍需探索和开发其他来源的新型胰酶制剂. 不同病程的CP或不同程度的PEI中最佳的胰酶剂量, 不同胰酶剂量与临床疗效之间的关系等, 这些问题还需要大规模的临床研究提供高质量、高水平的证据支持.

因此, 关于如何进一步提高PERT疗效, 未来还需患者和医护人员共同努力. 加强宣传教育, 寻找有效提升患者依从性的方法, 同时加强医护人员培训; 开展大规模、高质量的临床研究, 为指南提供强有力证据; 积极探索新型胰酶制剂, 提升疗效与安全性; 推动规范诊疗实践、个性化治疗, 最终实现CP并发PEI患者的精准管理.

6 结论

综上所述, CP继发PEI严重影响患者的生活质量. 国内外指南均推荐PERT为治疗CP患者PEI的标准疗法. 部分指南建议CP患者通过胰腺外分泌功能检测确诊PEI后即开始PERT治疗, 但大多数CP患者病程中都会出现PEI, 且目前PEI的诊断效能低, 因此部分指南推荐患者一旦确诊CP即开始PERT治疗. CP患者依从性低是PERT应用面临的主要问题, 还需寻找提高患者PERT药物依从性的有效方法. PERT的疗效受剂量、服药时机等多种因素影响, 过程中应注意疗效监测, 随时调整治疗方案, 实现个体化治疗. 目前指南缺乏高质量证据支持, 未来还需要大规模临床研究, 以优化PERT策略, 提高CP继发PEI患者的管理水平.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 上海市

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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁

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