胰腺移植的技术难点与挑战

摘要

本研究系统剖析了胰腺移植预后的关键决定因素及常见术后并发症. 我们通过综合分析糖尿病类型、性别匹配、受体身体质量指数(body mass index, BMI)、热缺血时间、灌洗液类型以及手术顺序等变量, 结果显示糖尿病类型对胰腺移植受者及移植物存活率无显著独立影响; 性别组合中, 供受双方均为男性时, 患者术后五年生存率似有优势; 而双方均为女性时, 则面临更高的早期开腹手术率及胰腺血栓风险. 此外, 优化BMI管理、缩短热缺血时间、选择Institut Georges Lopez-1(IGL-1)液作为灌洗液及调整手术顺序(如优先肾后胰腺移植)均为提升预后的有效策略. 术后主要并发症涵盖急性免疫排斥反应(发生率为15%-21%)、血管栓塞(7.07%)、腹腔出血及移植物胰腺炎, 需采取个性化措施加以应对, 包括强化免疫抑制治疗、优化抗凝方案、调整抗凝药物剂量及实施禁食与生长抑素治疗. 尤为重要的是, 术后新发恶性肿瘤与免疫抑制剂的长期应用密切相关, 故需实施长期随访监测. 本研究为胰腺移植技术的精细化改进及术后综合管理策略的制定提供了坚实的科学基础.

关键词: 胰腺移植; 糖尿病; 术后并发症; 预后因素

核心提要: 胰腺移植是治疗胰岛素依赖型糖尿病的最为有效的疗法, 但受糖尿病类型、性别匹配、身体质量指数、热缺血时间、灌洗液类型及手术顺序等因素影响, 且面临急性免疫排斥、血管栓塞等并发症挑战, 限制胰腺移植患者及移植物存活率. 合理干预这些因素可显著改善胰腺移植预后.

Technical dilemmas and challenges of pancreas transplantation

Zhi-Qiang Kang, Tang Zhao, Qiu Zhang, Mao-Lin Yu, Xin-Hao Zhao, Hong-Ji Yang, Shi-Kai Zhu

Zhi-Qiang Kang, Tang Zhao, Qiu Zhang, Mao-Lin Yu, Xin-Hao Zhao, Hong-Ji Yang, Shi-Kai Zhu, Organ Transplant Center, Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People's Hospital, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu 610072, Sichuan Province, China

Supported by: Natural Science Foundation of Sichuan Province, No. 2024NSFSC0744.

Corresponding author: Shi-Kai Zhu, Professor, Chief Physician, Doctoral Supervisor, Organ Transplant Center, Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People's Hospital, University of Electronic Science and Technology of China, No. 32 West Second Section of Yihuan Road, Qingyang District, Chengdu 610072, Sichuan Province, China. zhushikai@uestc.edu.cn

Received: August 28, 2024
Revised: September 24, 2024
Accepted: October 21, 2024
Published online: November 28, 2024

Abstract

This paper systematically analyzes the key prognostic determinants and common postoperative complications of pancreatic transplantation. A comprehensive analysis of variables such as diabetes type, gender matching, recipient body mass index, hot ischemia time, lavage fluid type, and surgical sequence shows that diabetes type has no significant independent effect on the survival rate of pancreatic transplantation recipients and grafts. In the gender combination, when both donors and recipients are male, the 5-year survival rate seems to be superior. When both partners are women, they face a higher rate of early laparotomy and a higher risk of pancreatic thrombosis. In addition, optimizing body mass index management, shortening the duration of hot ischemia, selecting Institut Georges Lopez-1 solution as lavage solution, and adjusting the surgical sequence (e.g., retrorenal pancreas transplantation is preferential) are all effective strategies to improve prognosis. The major postoperative complications include acute immune rejection (15%-21%), vascular embolism (7.07%), abdominal hemorrhage, and graft pancreatitis, which require individualized measures, including intensive immunosuppressive therapy, opti-mization of anticoagulant regimen, adjustment of antico-agulant dose, fasting, and somatostatin therapy. It is particularly important that postoperative newly developed malignant tumors are closely related to the long-term use of immunosuppressants, so long-term follow-up monitoring should be implemented. This article provides a solid scientific basis for the refinement and improvement of pancreatic transplantation techniques and the formulation of postoperative comprehensive management strategies.

Key Words: Pancreatic transplantation; Diabetes; Post-operative complications; Prognostic factors

0 引言

胰岛素依赖型糖尿病, 作为一类由自身免疫介导的胰腺β细胞损害所致慢性疾病, 尽管胰岛素替代疗法取得了显著进展, 但在维持患者接近生理水平的血糖稳态方面仍显不足. 胰腺移植作为治疗胰岛素依赖型糖尿病(特别是1型糖尿病)的前沿疗法, 不仅实现了患者长期的胰岛素非依赖状态, 还有效延缓了糖尿病并发症的进展, 为糖尿病患者开辟了更为积极的治疗途径[1]. 截至2020年底, 全球范围内胰腺移植手术总量已突破63000例, 而在中国, 尽管起步较晚, 年手术量亦稳步增长至约100例, 标志着我国在此领域的显著进步[2].

当前, 胰腺移植的常见术式包括单纯胰腺移植(pancreas transplantation alone, PTA)、胰肾联合移植(simultaneous pancreas-kidney transplantation, SPK)及肾移植后胰腺移植(pancreas after kidney transplantation, PAK). 其中, SPK因其在提高患者及移植物长期生存率方面的卓越表现, 成为1型糖尿病治疗的首选方案, 其5年生存率显著优于其他术式[3,4]. 在引流方式上, 门静脉回流结合胰液空肠引流因符合生理特性而被广泛采用, 占比高达约80%; 而体循环回流结合胰液膀胱引流虽应用较为局限, 但在特定情况下亦展现出独特价值[5].

尽管胰岛细胞移植在特定糖尿病患者群体中逐渐得到应用, 但受供体稀缺、免疫调控复杂及移植物存活率低等因素的制约, 使得胰腺移植仍是当前糖尿病治疗的主流选择[6,7]. 然而, 胰腺移植术后胰腺存活率与患者生存率仍面临多重挑战. 本文旨在深入剖析影响胰腺移植患者预后的关键因素及术后并发症管理的难题, 以期为提高胰腺移植成功率提供坚实的理论依据与实践指导.

1 影响胰腺移植预后的因素

1.1 糖尿病类型

近年来, 胰腺移植的应用范围已从传统的1型糖尿病(type 1 diabetes, T1D)患者扩展至部分2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)患者, 旨在更有效地调控糖尿病患者的血糖稳态. 据美国胰腺移植数据库统计, 在等待移植的糖尿病患者中, T1D患者占比超过78%, 而T2D患者仅占20%[8]. 为了探究糖尿病类型对移植预后的潜在影响, Wisconsin大学开展了一项涵盖2006-2017年间325例SPK案例的大型回顾性研究, 其中T1D与T2D患者分别为284例和39例[9]. 研究发现术后1年与5年, T2D患者的糖尿病无患率分别为94.7%和88.1%, 略高于T1D患者的92.3%和81.1%, 但差异未达到统计学意义, 表明糖尿病类型对移植后糖尿病控制状态的影响有限. 进一步分析移植胰的存活率, 结果显示T2D患者在术后1年的存活率为89.7%, 略低于T1D患者的90.4%; 然而, 随访至术后5年, 两者存活率分别维持在89.7%和81.2%, 同样未呈现统计学显著差异. Amara等[10]系统性分析亦支持此结论, 强调糖尿病类型对移植胰存活率无显著影响.

值得注意的是, 对于部分血糖控制不佳的T2D患者, 胰腺移植同样展现出积极的治疗前景. 尽管个体间存在差异, 但总体而言, 糖尿病类型并非影响移植术后糖尿病控制成效及移植胰长期存活率的决定性因素. 因此, 在临床决策中, 应全面考量患者的具体病情、治疗目标及整体健康状况, 以科学评估胰腺移植的适宜性与实施效果.

1.2 性别

关于性别对胰腺移植患者预后影响的探讨, 目前学术界仍存在争议. 近期有研究表明性别因素对胰腺移植患者及移植胰腺的存活率不构成显著影响[11]. 然而, 维克健康中心近期对2001-2020年间255例SPK案例的系统回顾性分析揭示了性别组合在预后中的潜在作用, 其中涉及男性供体170例与女性供体85例[12]. 该研究亮点在于发现在供受体均为男性的情况下, 胰腺移植患者5年术后存活率高达89%, 显著优于供体为女性且受体为男性的组合(75%). 此外, 分析结果还凸显了男性供体在移植肾存活率上的优势, 无论是与男性还是女性受体配对, 均显著优于女性供体的组合. 值得注意的是, 当供体与受体均为女性时, 该组患者在术后早期展现出更高的开腹手术需求及胰腺血栓风险, 这一发现提示了特定性别组合下并发症风险的增加. 然而, 在移植胰腺的长期存活率上, 性别因素并未展现出显著影响, 表明在评估移植效果时, 性别可能不是决定性的独立变量. 因此, 本研究深化了我们对性别在胰腺移植患者预后中角色的认知, 并强调了未来研究需更加细致地剖析性别相关因素, 探索其对胰腺移植预后的具体作用机制.

1.3 受体体重指数

在胰腺移植领域中, 身体质量指数(body mass index, BMI)作为一项独立的预后风险因素, 对受体手术成功率及术后康复进程具有显著影响. 研究明确指出, 高BMI(>30 kg/m²)受体在接受胰腺移植手术时, 手术持续时间显著长于BMI处于正常范围(18.6-24.9 kg/m²)的受体[13]. 尽管胰腺移植手术的平均失血量与BMI之间未直接相关, 但高BMI导致的腹腔脂肪积累加剧了手术操作的复杂性, 增加了解剖辨认的难度和技术挑战, 从而延长了手术时间. 此外, 高BMI受体术后更易遭遇感染、创口愈合不良及血栓形成等并发症, 这可能与其免疫功能减弱及脂肪过多所致的愈合延迟有关. 相反, 低BMI(≤18.5 kg/m²)受体则与特定并发症如需剖腹干预(尤其是出血)的风险增加密切相关[14].

值得注意的是, Owen等[15]揭示了BMI单独升高并不直接导致胰腺移植受者和移植胰腺存活率的显著变化, 提示BMI对预后的影响机制可能更为复杂多元. 鉴于当前研究尚未明确界定BMI影响预后的具体阈值, 对于BMI异常(过高或过低)的胰腺移植候选者, 实施个体化的术前体重管理计划或营养干预措施变得尤为关键. 这些措施旨在优化手术条件, 减少手术及术后并发症风险, 进而改善患者的整体预后效果.

1.4 心脏停搏时间

对于心脏死亡供体(donors after circulatory death, DCD)而言, 热缺血时间的长短成为影响胰腺移植失败的关键因素之一. 基于历史数据分析揭示DCD供体胰腺移植的失败率相较于脑死亡供体显著增高, 导致部分移植中心对此类供体的选择持谨慎态度[16]. Malik等[17]通过对2014-2022年间英国移植注册数据库中DCD供体胰腺移植案例的回顾性分析, 发现患者从死亡到手术的时间延长与移植物生存率无统计学显著关联(P = 0.901), 而心脏停搏时间的增加则显著降低了移植物生存率(P = 0.02). 此发现强调了DCD供体器官获取时, 缩短心脏停搏时间对于减轻胰腺热缺血损伤、优化移植效果的重要性. 因此, 在DCD供体胰腺移植实践中, 应将减少心脏停搏时间作为首要关注点, 以此作为缩短胰腺热缺血时间、提高移植物长期存活率的有效策略. 这一结论不仅强化了临床决策的数据基础, 也为未来DCD供体胰腺移植管理策略的优化提供了明确方向.

1.5 灌洗液种类

为确保移植胰腺在热缺血期间的良好保存, 低温灌洗液的应用在胰腺移植手术中占据核心地位. 当前, 常用的器官灌洗液种类包括威斯康星(University of Wisconsin, UW)灌洗液、Institut Georges Lopez-1(IGL-1)灌洗液、施尔生(Celsior, CS)灌洗液及康斯特(histidine-tryptophan-ketoglutarate, HTK)灌洗液. 为深入探究这些灌洗液对胰腺移植术后临床结局的具体影响, 西班牙某单中心回顾性分析了2000-2019年间380例胰腺移植患者的临床数据[18]. 研究结果表明, 在预防早期移植物失功(<30 d)方面, 不同类型的灌洗液表现出显著差异, 其中IGL-1液效果最佳, 随后依次为UW液、CS液和HTK液. 对于胰腺移植术后并发症, UW液的使用与较高的腹腔出血、移植后胰腺炎及血管栓塞风险相关, 且此风险随CS液、HTK液至IGL-1液的顺序逐步降低. 对于移植物存活率方面, UW液与IGL-1液在1年存活率上均表现优异, 但IGL-1液在3年和5年长期存活率上展现出更为突出的优势. 尽管UW液当前在临床实践中占据主导地位, 其低早期移植物失功率、较低的术后并发症率及较高的移植物存活率不容忽视. 然而, IGL-1液在多项关键指标上的显著优势提示, 未来在灌洗液的选择上应趋向于更加个性化和精细化的策略, 以期进一步提升胰腺移植的术后效果与预后.

1.6 手术顺序

在胰肾联合移植手术中, 关于胰腺与肾脏移植物植入顺序的标准化操作规范尚属空白, 此差异可能潜在地影响胰腺移植的术后成效. 为此, 一项源自德国某单中心的回顾性研究(1999-2005年)深入剖析了该问题[19]. 该研究纳入了103例胰肾联合移植患者的临床数据, 依据手术顺序将患者分为: 胰腺优先组(pancreas-first, PF)和肾脏优先组(kidney-first, KF), 研究结果显示, 相较于KF组, PF组的患者术后并发症发生率及移植物功能障碍风险显著增加. 特别是在术后3个月的随访期间, 移植物存活率展现出显著差异: KF组高达92.1%, 而PF组则降至77%. 这一发现强烈暗示, 在胰肾联合移植手术中, 优先进行肾脏移植可能对患者预后产生积极效应, 此优势可能源于肾脏先行移植后手术时机的优化调整及随之而来的血流动力学改善. 然而, 值得注意的是, 上述结论尚需通过更大规模、多中心的临床试验进一步验证, 为胰肾联合移植的手术策略提供更为坚实的循证医学依据.

2 胰腺移植术后并发症

2.1 急性免疫排斥反应

急性免疫排斥反应作为器官移植术后常见的严重并发症, 显著影响移植成效与患者预后, 尤在胰腺移植中表现突出, 其1年内发生率波动于15%至21%[20]. 不同胰腺移植类型(PAK、PTA、SPK)术后1年内急性排斥率存在差异, PTA患者尤为显著[8]. 因此, 早期诊断胰腺移植后的急性排斥反应至关重要. 血清学指标如膀胱引流液中淀粉酶水平下降及血清脂肪酶含量上升, 被视为胰腺移植术后免疫排斥发生的潜在预警信号. 尽管诊断方法多样, 胰腺组织活检因其能揭示以淋巴细胞为主的大量单核炎症细胞浸润的病理特征, 仍被视为确诊胰腺移植术后免疫排斥反应的金标准[21].

免疫排斥反应的治疗策略涵盖免疫诱导与维持两阶段. 诱导阶段常采用多克隆抗体(如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白)、单克隆抗体(如CD3单抗)及长效抗IL-2受体抗体(如舒莱)等药物; 而维持阶段则侧重于钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素/他克莫司)、抗代谢药物(如吗替麦考酚酯)与激素的联合应用. 其中, 他克莫司相较于环孢素, 在预防排斥、提升移植物及受体生存率方面展现出更优效能[22]. 当前, 他克莫司或西罗莫司联合吗替麦考酚酯已成为胰腺移植后免疫抑制治疗的主流方案, 其预防排斥反应的有效性广受认可. 然而, 此联合方案亦伴随恶心呕吐、腹泻、贫血、白细胞减少及巨细胞病毒感染等副作用风险增加, 需临床密切监测与管理[23].

2.2 血管栓塞

血管栓塞是胰腺移植术后面临的另一严峻挑战, 其高发性严重威胁移植胰腺的功能恢复与长期生存率, 尤在术后两周内显著, 是导致移植胰腺功能丧失的主要原因之一. 胰腺移植术后总体血栓发生率高达7.07%, 其中83.3%的移植胰腺丢失是由血栓形成所致[24]. 胰腺移植术后血栓高发性可能归因于移植后血流动力学急剧转变, 由低灌注迅速至高灌注状态, 加之移植部位(如右髂窝)易受体位变动影响, 加剧了血栓形成的风险. 此外, 血栓还可能作为急性排斥反应的继发性并发症, 严重急性排斥诱发的内皮损伤促进纤维素沉积, 进一步促进血栓形成. 血栓主要累及胰腺的脾静脉及脾动脉系统, 动脉血栓因进展迅猛, 常导致胰腺广泛缺血性坏死, 预后极差.

为有效预防血管栓塞, 术中精细操作与术后管理均至关重要. 术中需精确吻合供受体血管, 重建胰腺胃十二指肠动脉血供, 以增强血流稳定性. 同时, 维持术中血压略高于基础水平(约10 mmHg-20 mmHg), 确保移植器官获得充足灌注. 术后抗凝治疗是减少血栓形成的核心策略, 肝素联合阿司匹林的应用可将血栓发生率降低至4.0%[25]. 针对血栓形成的治疗, 需个体化决策, 依据血栓位置、范围、移植功能及患者状况综合考量. 非闭塞性、灌注良好的血栓可优先尝试阿司匹林、肝素等保守治疗[26]. 而对于完全闭塞性血管病变, 介入治疗如血栓取出术结合球囊血管成形术可望挽救胰腺功能[27]. 若临床症状恶化或血糖失控, 则应及时行剖腹探查术, 以全面评估并处理血管并发症.

2.3 腹腔出血

腹腔出血是胰腺移植术后不容忽视的并发症之一, 其发生与胰腺移植手术的复杂性、长时间操作对循环系统的显著干扰, 以及术后常规应用的抗凝与免疫抑制剂密切相关, 共同加剧了出血风险, 凸显了防控策略的重要性[28]. 据文献报道[29], SPK术后腹腔内出血的发生率约为8%, 其主要诱因涵盖血管及消化道吻合口出血、应激性溃疡形成, 以及凝血功能异常等. 此外, 虽不常见但值得警惕的是, 胰腺移植术后静脉曲张可能成为晚期或复发性胃肠道出血的潜在源头[30].

针对此并发症的不同病因, 应采取针对性的预防与干预措施. 对于吻合口出血, 可经胃肠减压管局部应用去甲肾上腺素、凝血酶等药物促进止血, 或辅以静脉给予生长抑素治疗. 对于凝血机制障碍导致的出血, 需严密监控抗凝药物使用情况, 适时调整剂量, 并在必要时考虑外源性凝血因子补充以纠正凝血障碍. 至于胰腺移植术后静脉曲张出血, 需依据个体情况评估, 考虑是否采用静脉曲张结扎术等外科干预手段. 综上所述, 通过精细的术前评估、术中的精准操作以及术后严密的监测与管理措施, 可显著降低胰腺移植术后腹腔出血的发生率, 进而提升胰腺移植手术的成功率与患者的生活质量.

2.4 移植物胰腺炎

移植物胰腺炎作为胰腺移植术后常见的并发症, 依据发病时间可分为早发型急性移植物胰腺炎(early acute graft pancreatitis, E-AGP)与迟发型急性移植物胰腺炎(late acute graft pancreatitis, L-AGP). E-AGP发生率约为35%至38%, 典型发作于术后3个月内, 特征性表现为疼痛、全身炎症反应及血尿(尤见于外分泌膀胱引流患者). L-AGP则于术后3个月后出现, 临床表现多样, 涵盖腹痛、发热、呕吐、腹泻及腹胀等症状[31]. E-AGP与L-AGP共性特征包括高淀粉酶血症、高血糖及炎症指标升高, CT检查显示胰腺浸润、水肿及胰周积液.

一旦确诊为移植物胰腺炎, 应立即实施禁食禁饮、补液治疗, 并应用生长抑素等胰酶分泌抑制剂以控制病情. 此外, 胰腺包膜切开减压术在移植术中的预防性应用被证实为预防移植物胰腺炎的有效策略. 对于L-AGP患者, 尤其是病情复杂者, 应采取更积极的干预, 如经皮或手术引流, 以减轻局部压力, 促进恢复. 值得注意的是, 在膀胱引流加剧L-AGP病情的情况下, 转变为肠内引流方式不仅能长期维持移植物功能, 还显著缓解患者症状, 为移植物胰腺炎治疗开辟了新的途径.

2.5 术后新发恶性肿瘤

胰腺移植术后新发恶性肿瘤虽属罕见, 但其潜在风险已获学术界高度重视, 尤其是其发生可能与术后长期免疫抑制剂的使用密切相关[32]. 澳大利亚一项涵盖348例的大规模回顾性研究发现术后恶性肿瘤确诊率为20.4%(71例), 中位确诊时间长达130个月; 还发现皮肤癌占主导地位(50.7%, 36例), 而实体器官(25例)与血液系统恶性肿瘤(10例)亦不容忽视[33]. 值得注意的是, 与皮肤癌相比, 实体器官及血液系统恶性肿瘤患者的死亡风险分别激增3倍和6倍; 研究还提示接受男性供体胰腺的移植患者面临更高的恶性肿瘤风险.

此外, Matar等[34]对明尼苏达大学1983至2023年间2353例成人胰腺移植的回顾分析显示, 移植后淋巴系统增生性疾病发生率为4.8%(110例), 且其特异性死亡率高达32.7%, 构成胰腺移植患者死亡的重要风险因素. 因此, 移植术后新发恶性肿瘤的发现为胰腺移植的供体筛选与术后管理策略提供了新的思考维度, 重申了长期随访的迫切需求, 并指出亟需研发针对移植后恶性肿瘤的早期检测手段及有效干预措施.

3 结论

胰腺移植作为糖尿病治疗的有效策略, 显著改善了患者的生活质量. 然而, 其成功率和移植物长期存活率受到多元因素的复杂影响, 包括供受体性别匹配、BMI水平、热缺血时间控制、灌洗液选择优化及手术操作流程等, 相比之下, 糖尿病类型对其影响较为有限. 术后需严密监测与管理免疫排斥反应、血管并发症及新发恶性肿瘤等潜在风险. 未来研究应聚焦于优化供体管理、创新免疫抑制治疗、探索新型灌洗液与手术技术, 并强化术后并发症的预测与干预策略, 以期提升胰腺移植的成功率与患者的生活质量, 为糖尿病治疗开辟更广阔的前景.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 四川省

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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