述评 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2024. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2024-11-28; 32(11): 793-796
在线出版日期: 2024-11-28. doi: 10.11569/wcjd.v32.i11.793
基于肠-肝轴理论探讨肝硬化患者肝性脑病的发生机制及营养治疗策略的研究进展
成杰, 孙国欣, 蔡丽颖, 唐启群
成杰, 孙国欣, 蔡丽颖, 华北理工大学附属医院胃肠外科 河北省唐山市 063000
成杰, 教授, 主要从事神经重症临床护理、护理管理等研究.
唐启群, 华北理工大学 河北省唐山市 063210
ORCID number: 唐启群 (0009-0005-9384-4249).
基金项目: 河北省教育厅2023年省级研究生专业学位精品教学案例(库)立项建设项目, No. KCJPZ2023031.
作者贡献分布: 本文的撰写由成杰完成; 孙国欣、蔡丽颖协助文献搜集整理; 唐启群指导修改.
通讯作者: 唐启群, 教授, 硕士生导师, 063210, 河北省唐山市曹妃甸新城渤海大道21号, 华北理工大学. jwctang2008@163.com
收稿日期: 2024-08-29
修回日期: 2024-10-24
接受日期: 2024-10-30
在线出版日期: 2024-11-28

肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)作为慢性肝病患者的常见严重并发症, 发病机制复杂且治疗手段有限. 目前, 治疗策略主要侧重于预防和营养支持, 但HE患者的代谢需求与营养治疗之间存在一定的矛盾. 特别是平衡氨的摄入与组织代谢需求成为控制HE发病和避免恶性循环的关键. 肠-肝轴理论的提出揭示了肠道微生物群与肝脏之间的双向交互作用, 为HE的预防和治疗提供了新的视角. 本文综合分析肠-肝循环中微生物群的信号传导和相关生物标志物, 探讨通过调节肠道微生物群、增强肠屏障功能以及优化营养物质的吸收与代谢, 以期减少HE的发生, 为HE的临床管理提供新的治疗方向.

关键词: 肝性脑病; 肠-肝轴; 肠道微生物群; 营养治疗; 研究进展

核心提要: 肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是一种与肝功能衰竭或肝硬化相关的严重并发症, 其发病机制涉及多种因素, 包括氨中毒和肠道微生物群的异常. 高氨血症是HE发展的核心, 而肠道微生物群的失衡通过肠-肝轴影响中枢神经系统, 导致功能障碍. 因此, 调节肠道微生物群可能成为治疗肝病及其并发症的新策略.
引文著录: 成杰, 孙国欣, 蔡丽颖, 唐启群. 基于肠-肝轴理论探讨肝硬化患者肝性脑病的发生机制及营养治疗策略的研究进展. 世界华人消化杂志 2024; 32(11): 793-796
Exploring pathogenic mechanism and nutritional treatment strategies for hepatic encephalopathy based on the gut-liver axis theory
Jie Cheng, Guo-Xin Sun, Li-Ying Cai, Qi-Qun Tang
Jie Cheng, Guo-Xin Sun, Li-Ying Cai, Department of Gastrointestinal Surgery, Affiliated Hospital of North China University of Technology, Tangshan 063000, Hebei Province, China
Qi-Qun Tang, North China University of Science and Technology, Tangshan 063210, Hebei Province, China
Supported by: 2023 Provincial Graduate Professional Degree Excellent Teaching Case (Library) Project Approved By Hebei Provincial Department of Education, No. KCJPZ2023031.
Corresponding author: Qi-Qun Tang, Professor, Master Supervisor, North China University of Science and Technology, No. 21 Bohai Avenue, Caofeidian New City, Tangshan 063210, Hebei Province, China. jwctang2008@163.com
Received: August 29, 2024
Revised: October 24, 2024
Accepted: October 30, 2024
Published online: November 28, 2024

Hepatic encephalopathy (HE) is a common and serious complication of chronic liver disease patients with complex pathogenesis and limited treatment methods. At present, the treatment strategy mainly focuses on prevention and nutritional support, but there exists certain contradiction between the metabolic needs of HE patients and nutritional treatment. In particular, the balance of ammonia intake and tissue metabolism needs has become the key to controlling the onset of HE and avoiding the vicious cycle. The gut-liver axis theory reveals the two-way interaction between the intestinal microbiota and the liver, providing a new perspective for the prevention and treatment of HE. This paper comprehensively analyses the signal transduction and related biomarkers of the microbiota in the intestinal-liver circulation, and discusses the regulation of the intestinal microbiota, the enhancement of intestinal barrier function, and the optimisation of the absorption and metabolism of nutrients, in order to reduce the occurrence of HE and provide a new treatment direction for the clinical management of HE.

Key Words: Hepatic encephalopathy; Gut-liver axis; Intestinal microbiota; Nutrition therapy; Research progress
0 引言

肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是一种因肝功能衰竭或肝硬化导致的门静脉系统分流而引发的严重并发症[1]. HE的确切发病机制尚未完全阐明, 目前研究较多的包括氨中毒、锰中毒、神经元细胞死亡以及全身炎症反应综合征等[2]. 其中高氨血症被普遍认为是HE发展的核心过程. 肠道微生物群包含超过10万亿个微生物, 对免疫系统和生长等基本生理过程至关重要[3]. 随着肝硬化的进展, 有害的肠道细菌分泌物通过肠-肝-脑轴影响中枢神经系统(central nervous system, CNS)导致功能障碍[4]. 因此调节肠道微生物组可能成为治疗肝病及其并发症的有效策略. 通过深入理解肠道微生物群与HE之间的联系, 可以更好地开发针对肠道微生物组的干预措施, 减缓肝硬化的进展并改善HE患者的症状.

1 氨的来源

氨是人体新陈代谢过程中的关键产物, 其主要来源包括食物中的蛋白质以及体内组织的蛋白质分解. 食物在小肠中被消化后, 蛋白质被分解成氨基酸, 这些氨基酸在肠黏膜细胞中进一步分解释放出氨[5]. 同时结肠中的肠道细菌利用脲酶将尿素分解产生氨, 使得肠道成为氨生成的主要场所. 同时, 在近端肾小管细胞中谷氨酰胺被水解为谷氨酸和氨, 其中大约70%的氨被肾静脉重新吸收进入血液循环. 氨的生成并不局限于肠道和肾脏, 还可以在身体的其他组织中通过氨基酸的脱氨作用和胺类的分解产生[6-8].

2 氨的代谢

在人体的正常生理状态下肝脏是氨代谢的关键器官, 负责将氨转化为尿素或合成谷氨酰胺. 尿素循环是氨转化为尿素的主要途径, 尿素进入血液后通过肾脏排出体外, 部分也可以通过汗液排出. 未参与尿素循环的氨被肝细胞中的谷氨酰胺合成酶吸收转化为谷氨酰胺[9]. 谷氨酰胺合成酶不仅在肝脏中发挥作用, 还广泛存在于骨骼肌、大脑、心脏和肺等组织, 促进氨和谷氨酸的结合形成谷氨酰胺[10]. 肾脏通过谷氨酰胺酶分解各组织的谷氨酰胺, 释放出少量氨, 随后与尿液中的氢离子结合形成铵盐排出. 然而在严重肝病或肝硬化的情况下, 肝脏的尿素合成能力下降, 导致其去除氨的能力降低. 由于氨对大脑具有特殊毒性作用, 可对大脑健康形成潜在威胁. 在肝病进展过程中, 肝脏的尿素合成能力进一步减弱, 加剧了肾脏排泄氨的负担, 导致血氨值上升对大脑功能产生不利影响.

3 高氨代谢

正常血氨水平通常在10 μmol/L-50 μmol/L之间[11], 肝功能不全或肝硬化可能导致血氨升高, 进而引发HE. 大脑对氨的浓度变化非常敏感, 在高血氨状态下, 氨能自由通过血脑屏障. 星形胶质细胞利用谷氨酰胺合成酶将氨转化为谷氨酰胺[12]. 此外, 氨可以干扰脑细胞的三羧酸循环, 减少能量供应, 并可能通过抑制关键酶来干扰细胞代谢. 当患者同时存在全身炎症反应综合征时, 高氨血症更可能诱发HE. 这种炎症反应不仅会损害中性粒细胞的功能, 还可能导致神经炎症, 从而加剧对大脑的损害[13]. 星形胶质细胞作为血脑屏障的重要组成部分, 其肿胀可能促进了大脑炎症的发生, 这表明了它们在氨代谢异常和炎症反应中的重要作用.

4 肝硬化的肠道微生物群特征

人体肠道内含有大量微生物, 它们与宿主形成了一种稳定的共生关系. 这些微生物不仅帮助维持肠道内环境的平衡, 还参与到必需维生素和氨基酸的合成过程中, 并促进矿物质的吸收[14]. 肠道微生物群的组成变化与多种疾病有关联, 特别是在肝硬化及其并发症中. 在这些情况下, 有益的微生物群多样性降低, 而潜在的致病性菌群则可能过度增长. Chen等 [15]的研究表明, 肝硬化患者的肠道微生物群落组成在不同分类水平上发生变化, 如拟杆菌减少而变形杆菌和梭杆菌增多. 尽管不同病因的肝硬化患者粪便中的微生物群落具有相似性, 但在科水平上却存在差异. 其他研究也观察到肝硬化患者肠道微生物群的特定变化, 如乳酸菌和双歧杆菌的减少. 这些发现凸显了肠道微生物群在肝病发展过程中的重要性, 并为未来的治疗和诊断方法提供了新的视角.

5 肠道微生态学通过肠-肝-脑轴促进HE的发生和发展

肠-肝-脑轴是一个多方面的沟通网络, 它错综复杂地连接着肠道、肝脏和中枢神经系统. 这个轴涉及到肠道微生物组、肠屏障以及相关免疫功能障碍, 这些因素被证实为影响肠-肝、肠-脑和脑-肝通信的关键机制. 临床研究和动物模型均已证明, 肝硬化患者肠道菌群显著失调, 这种现象会影响患者认知、情绪及行为等. 肠-肝-脑轴的相互作用对健康和疾病状态都有重要影响, 它涉及到屏障通透性、肠道激素、肠道微生物代谢物、迷走神经、神经递质、免疫、脑毒性代谢物、β-淀粉样蛋白(Aβ)代谢和肠-肝-脑轴的表观遗传调控.

HE是失代偿性肝硬化患者常见的并发症, 主要表现为认知和运动功能障碍[16]. 随着肝硬化的发展, 肠道微生物群的平衡遭到破坏有益菌减少而潜在致病菌增多, 导致肠道内稳态发生显著变化. 这种微生物组的组成和代谢变化通过肠肝脑轴影响全身健康[17]. 肠道微生物群失衡会使有益菌减少, 如毛螺菌和瘤胃球菌, 这些菌能合成短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs), SCFAs对维持肠道健康发挥着重要作用, 它们能减少炎症、为上皮细胞提供能量、调节pH值、改善肠道屏障功能[18]. 当SCFAs减少时会引起肠道pH值升高, 促进产生脲酶的细菌生长, 从而产生更多的氨和内毒素, 导致高氨血症和全身炎症. 其中丁酸盐不仅可以维持肠道屏障的完整性, 还能穿过血脑屏障改善认知功能.

肝硬化患者的肠道内潜在致病菌增加, 导致细菌代谢物如脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)和其他毒性代谢物增加, 引发内毒素血症和神经炎症增加血脑屏障的通透性促进HE的发生[19]. 肝硬化患者肝脏清除氨的能力下降, 导致血氨水平升高进一步加剧神经毒性. 肝脏与肠道之间通过门静脉循环和胆汁分泌进行双向交流形成肠-肝轴. 肝硬化患者由于肝损伤, 进入肠道的原发性胆汁酸减少, 不能有效抑制细菌过度生长. 为了维持健康的肠-肝轴, 肠上皮屏障、正常的肝功能和血脑屏障都至关重要.

6 基于肠-肝轴的HE治疗策略

治疗HE的策略包括益生菌、益生元和抗生素、粪便微生物移植等方法, 它们共同的目标是降低肠道内氨的产生和吸收, 从而减少血清氨水平和肠源性神经毒性物质[20]. 益生菌是指给予足够数量、能够为宿主带来健康益处的活微生物. 它们通过口服进入肠道, 直接增加有益细菌的数量调节肠道菌群, 降低脲酶活性和pH值减少氨的产生, 保护肠道屏障减少氨的吸收. 研究显示与未接受治疗的患者相比, 接受益生菌治疗的患者发生HE的风险较低[21]. 益生元则是指那些宿主微生物能够选择性利用并带来健康益处的物质. 它们通常是不易被消化的纤维化合物, 能够促进消化系统中有益细菌的生长, 调节宿主微生物群. 益生元通过促进有益代谢物如SCFAs的产生维护肠道屏障, 防止肠道通透性增加, 同时促进营养素吸收和增强宿主免疫功能. 抗生素治疗HE的机制在于减少肠道中潜在致病菌的数量改善肠道环境[22]. 特定的抗生素如利福昔明, 通过选择性地抑制致病菌, 同时保留有益细菌, 对HE治疗具有明显效果. 治疗后患者的认知能力得到改善, 内毒素血症降低, 血清中的长链脂肪酸水平升高, 表明其作用机制可能与改变肠道菌群的代谢功能有关[23]. 益生菌、益生元和抗生素治疗通过不同机制共同作用于肠道微生物群调节其组成和代谢, 为HE的治疗提供了多方位的策略. 考虑到药物副作用和耐药性问题, 合理使用这些治疗方法对提高疗效和患者依从性至关重要.

粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)是一种新兴的治疗方法, 通过将健康供体的粪便微生物转移到患者体内, 改变肠道微生物组的组成, 从而影响代谢物对身体的影响[24]. 这种方法已用于治疗溃疡性结肠炎和难辨梭菌感染. FMT可能通过恢复肠道菌群的多样性, 改善HE患者的认知功能和减少HE的复发. FMT提供了一种新的治疗策略, 然而在实施这一治疗方法时, 需要严格供体筛查以预防病原体的传播.

7 结论

肠道微生物群对于维持人体健康至关重要, 其平衡状态的失调与多种疾病有关, 包括胃肠道、神经系统、心血管问题及癌症等. 因此, 调节肠道微生物群的平衡已成为预防和治疗这些疾病的新兴策略. 特别是在HE的治疗中, 针对微生物组的靶向治疗策略正逐渐受到重视. 然而, 肝硬化患者在治疗过程中使用的抗生素可能会破坏肠道中有益菌群. 因此, 将药物治疗与肠道健康干预相结合, 对于维护肠道微生物群的平衡至关重要. 鉴于肝硬化和HE的复杂性, 目前迫切需要更多的研究来确定FMT的安全性、效果的持久性、最佳给药时机以及理想的供体特征. 此外, 除了已知的有益代谢产物, 如短链脂肪酸和胆汁酸, 还需要进一步探索可能对肠道菌群有益的其他未知因素. 这些研究将有助于我们更深入地理解肠道微生物群与健康之间的联系, 并为开发新的治疗策略提供科学依据.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 河北省

同行评议报告学术质量分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C

D级 (一般): D, D

E级 (差): 0

科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

1.  Häussinger D, Dhiman RK, Felipo V, Görg B, Jalan R, Kircheis G, Merli M, Montagnese S, Romero-Gomez M, Schnitzler A, Taylor-Robinson SD, Vilstrup H. Hepatic encephalopathy. Nat Rev Dis Primers. 2022;8:43.  [PubMed]  [DOI]
2.  Häussinger D, Butz M, Schnitzler A, Görg B. Pathomechanisms in hepatic encephalopathy. Biol Chem. 2021;402:1087-1102.  [PubMed]  [DOI]
3.  Strasser B, Ticinesi A. Intestinal microbiome in normal ageing, frailty and cognition decline. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2023;26:8-16.  [PubMed]  [DOI]
4.  Won SM, Oh KK, Gupta H, Ganesan R, Sharma SP, Jeong JJ, Yoon SJ, Jeong MK, Min BH, Hyun JY, Park HJ, Eom JA, Lee SB, Cha MG, Kwon GH, Choi MR, Kim DJ, Suk KT. The Link between Gut Microbiota and Hepatic Encephalopathy. Int J Mol Sci. 2022;23.  [PubMed]  [DOI]
5.  Tranah TH, Ballester MP, Carbonell-Asins JA, Ampuero J, Alexandrino G, Caracostea A, Sánchez-Torrijos Y, Thomsen KL, Kerbert AJC, Capilla-Lozano M, Romero-Gómez M, Escudero-García D, Montoliu C, Jalan R, Shawcross DL. Plasma ammonia levels predict hospitalisation with liver-related complications and mortality in clinically stable outpatients with cirrhosis. J Hepatol. 2022;77:1554-1563.  [PubMed]  [DOI]
6.  Katayama K, Kakita N. Possible pathogenetic role of ammonia in liver cirrhosis without hyperammonemia of venous blood: The so-called latency period of abnormal ammonia metabolism. Hepatol Res. 2024;54:235-243.  [PubMed]  [DOI]
7.  Weiner ID. Roles of renal ammonia metabolism other than in acid-base homeostasis. Pediatr Nephrol. 2017;32:933-942.  [PubMed]  [DOI]
8.  Ballester MP, Durmazer EN, Qi T, Jalan R. The Value of Ammonia as a Biomarker in Patients with Cirrhosis. Semin Liver Dis. 2024;44:356-368.  [PubMed]  [DOI]
9.  Shawcross DL, Thabut D, Amodio P. Ammonia - an enduring foe - What evaluating whole body ammonia metabolism can teach us about cirrhosis and therapies treating hepatic encephalopathy. J Hepatol. 2023;79:266-268.  [PubMed]  [DOI]
10.  Hadi R, Shin K, Reder N, Alpert L, Koch L, Choi WT, Swanson PE, Hart J, Westerhoff M. Utility of glutamine synthetase immunohistochemistry in identifying features of regressed cirrhosis. Mod Pathol. 2020;33:448-455.  [PubMed]  [DOI]
11.  胡 建良, 张 思泉, 赵 曦. 成人肝硬化感染性休克患者血氨水平变化分析. 全科医学临床与教育. 2024;22:501-505.  [PubMed]  [DOI]
12.  Rose CF, Amodio P, Bajaj JS, Dhiman RK, Montagnese S, Taylor-Robinson SD, Vilstrup H, Jalan R. Hepatic encephalopathy: Novel insights into classification, pathophysiology and therapy. J Hepatol. 2020;73:1526-1547.  [PubMed]  [DOI]
13.  Bleibel W, Al-Osaimi AM. Hepatic encephalopathy. Saudi J Gastroenterol. 2012;18:301-309.  [PubMed]  [DOI]
14.  Zhou B, Yuan Y, Zhang S, Guo C, Li X, Li G, Xiong W, Zeng Z. Intestinal Flora and Disease Mutually Shape the Regional Immune System in the Intestinal Tract. Front Immunol. 2020;11:575.  [PubMed]  [DOI]
15.  Chen Y, Yang F, Lu H, Wang B, Chen Y, Lei D, Wang Y, Zhu B, Li L. Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis. Hepatology. 2011;54:562-572.  [PubMed]  [DOI]
16.  Butterworth RF. Hepatic Encephalopathy in Cirrhosis: Pathology and Pathophysiology. Drugs. 2019;79:17-21.  [PubMed]  [DOI]
17.  Bajaj JS, Khoruts A. Microbiota changes and intestinal microbiota transplantation in liver diseases and cirrhosis. J Hepatol. 2020;72:1003-1027.  [PubMed]  [DOI]
18.  Morrison DJ, Preston T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes. 2016;7:189-200.  [PubMed]  [DOI]
19.  Jaffe A, Lim JK, Jakab SS. Pathophysiology of Hepatic Encephalopathy. Clin Liver Dis. 2020;24:175-188.  [PubMed]  [DOI]
20.  European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatic encephalopathy. J Hepatol. 2022;77:807-824.  [PubMed]  [DOI]
21.  Bosques-Padilla FJ, Flores-Rendón AR. [Treatment of hepatic encephalopathy with probiotics and prebiotics]. Rev Gastroenterol Mex. 2005;70:372-374.  [PubMed]  [DOI]
22.  Bongaerts G, Severijnen R, Timmerman H. Effect of antibiotics, prebiotics and probiotics in treatment for hepatic encephalopathy. Med Hypotheses. 2005;64:64-68.  [PubMed]  [DOI]
23.  Huang CH, Amodio P. Can rifaximin for hepatic encephalopathy be discontinued during broad-spectrum antibiotic treatment? World J Hepatol. 2024;16:115-119.  [PubMed]  [DOI]
24.  Li J, Wang D, Sun J. Application of fecal microbial transplantation in hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Medicine (Baltimore). 2022;101:e28584.  [PubMed]  [DOI]