结直肠癌分子异质性与免疫治疗

表1 微卫星不稳定结直肠癌的分类比较

类别	Lynch综合征	Lynch样综合征	散发性MSI CRC	CMMRD
胚系突变	MMR基因的一个等位基因(MSH2、MLH1＞MSH6、PMS2、EPCAM＞MSH3)[37-41]	没有报道	没有报道	MMR基因的两个等位基因(PMS2、MSH6＞MSH2、MLH1、EPCAM)
体细胞突变	突变的MMR基因的2nd等位基因	MMR基因的两个等位基因(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)	BRAFV600E	没有报道
表观遗传突变	EPCAM 3'末端的胚系缺失导致组织中体细胞特异性MSH2甲基化	没有报道	没有报道	没有报道
MMR表型	MMR缺陷(MSI)	MMR缺陷(MSI)	MMR缺陷(MSI)	MMR缺陷(MSI)
终身筛检	是	否	否	否

MSI CRC: 微卫星不稳定结直肠癌; CMMRD: 构成性错配修复缺乏综合征; MMR: 错配修复.

表2 染色体不稳定结直肠癌表型的产生机制的简要总结

类别	机制	基因位点
非整倍体	有丝分裂检查点的异常表达	hRod、hZwilch、hZw10、Ding、Bub R1、CENP-E、MAD1、CENP-A、CENP-H、AURK和Plk等
DNA损伤途径	碱基切除修复的异常	XRCC1和OGG1、MUTYH等
	双链断裂修复的异常	MRE11
	MMR的异常	-
	核苷酸切除修复的异常	-
LOH	基因位点的丢失	1p、1 q 、4q、5 q、8 p、9 q、11 q、14 q、15 q、17 p、18 p和18 q等
突变类型	基因位点的突变	APC(5q21)、KRAS(12p12)、TP53(17q13)、PIK3CA(3q26)、TGF-β(3p22)、D4S3013(4p15.2)和D4S405(4p14)等

LOH: 杂合性丢失; MMR: 错配修复.

表3 免疫治疗方法的简要对比

类别	治疗方式	作用机制	效应细胞或载体因子	特点
被动免疫	抗体导向细胞毒性杀伤因子	将具有细胞毒性作用的杀伤因子转运到肿瘤病灶杀伤肿瘤细胞.	帕尼单抗、贝伐单抗、131I、阿霉素、氨甲喋呤、白喉毒素、蓖麻毒素等.	优点: 效应快; 缺点: 维持时间短, 且可能产生超敏反应.
	过继性细胞免疫治疗	回输在体外恢复的自身T细胞抗肿瘤活性, 在体内发挥抗肿瘤效应.	CTL细胞、NK细胞、巨噬细胞、和肿瘤浸润性淋巴细胞等.
	细胞因子疗法	激活免疫系统杀伤肿瘤细胞, 抑制肿瘤细胞转移.	IL-2、IL-4、IL-12、IFN-γ、IFN-α以及GM-CSF等.
	基因疗法	输送的基因可编码直接针对特定致癌蛋白的抗体	细胞因子基因、抗肿瘤原基因、MHC基因等
主动免疫	非特异性主动免疫	非特异的增强机体免疫功能, 激活抗肿瘤免疫应答.	卡介苗、短小棒状杆菌菌苗、免疫因子等.	优点: 维持时间长久, 甚至可终生保持; 缺点: 潜伏期长
	特异性主动免疫	具有抗原性的物质刺激机体抗肿瘤免疫机制	细胞、分子和病毒载体疫苗、mAb与多克隆抗体.

CIN CRC: 染色体不稳定结直肠癌; IL-2/-4/-12: 白介素-2/-4/-1; IFN-γ/-α: 干扰素-γ/-α; GM-CSF: 粒细胞-巨噬细胞刺激因子; CTL细胞: 细胞毒性淋巴细胞; NK细胞: 自然杀伤细胞; mAb: 单克隆抗体.

表4 经美国食品和药物管理局批准上市且适用于结直肠癌的单克隆抗体

mAb名称	作用靶点	作用机制	适应证	中国上市
西妥昔单抗(cetuximab)	EGFR	与EGFR结合抑制其信号转导通路	EGFR阳性转移性CRC(KRAS野生型)	已上市
贝伐单抗(bevacizumab)	VEGF-A	抑制VEGF与肿瘤血管内皮生长因子受体结合, 阻断肿瘤血管生长	转移性CRC癌(与细胞毒药物联合使用)	已上市
帕尼单抗(panitumumab)	EGFR	与西妥昔单抗相似, 但不诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒	EGFR阳性转移性CRC	未上市
阿柏西普 (aflibercept)	VEGF-A、VEGF-B、PGF	减少新生血管的生成并降低血管通透性	与5-Fu、亚叶酸、伊立替康联合用于的转移性CRC(奥沙利铂治疗后)	未上市
瑞戈非尼(regorafenib)	VEGFR2、TIE2	抑制肿瘤生成, 肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号转导	转移性CRC	未上市
雷莫芦单抗(ramucirumab)	VEGFR2	阻断VEGFR2与其配体结合, 抑制血管内皮细胞的增殖	与5-Fu、亚叶酸、伊立替康联合用于的转移性CRC	未上市

FDA: 美国食品和药物管理局; mAb: 单克隆抗体; EGFR: 表皮生长因子受体; VEGF-A/-B: 血管内皮生长因子-A/-B; PGF: 胎盘生长因子; VEGFR2: 血管内皮生长因子受体2; TIE2: 血管生成素受体2; 5-Fu: 5-氟尿嘧啶.