醛酮还原酶家族1成员B10(AKR1B10)作为一种重要的代谢调控酶, 在原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发生发展中扮演关键角色. 本综述系统阐述了AKR1B10在HCC中的分子调控机制, 重点分析了其通过调控信号通路活化、细胞代谢重编程及化疗药物耐药调控等相关机制促进肝癌进展的多维度作用网络, 并详细评述了AKR1B10作为HCC候选诊断标志物和预后指标的临床转化价值. 此外, 本文还讨论了当前研究的局限性与未来发展方向. AKR1B10相关研究可能为肝癌精准诊疗提供了新视角、新思路, 其从基础到临床的转化研究为肝癌精准诊疗提供新思路.
关键词: 醛酮还原酶1B10; 原发性肝细胞癌; 调控机制; 诊断标志物
核心提要: 本综述系统阐述了醛酮还原酶家族1成员B10(AKR1B10)在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中的分子调控机制, 重点分析了其通过调控信号通路活化、细胞代谢重编程及化疗药物耐药调控等相关机制促进肝癌进展的多维度作用网络, 并详细评述了AKR1B10作为HCC诊断标志物和预后指标的临床转化价值.
引文著录: 李乐, 张靓, 唐斌, 崔林, 费书珂. 醛酮还原酶1B10在原发性肝细胞癌中的研究进展. 世界华人消化杂志 2026; 34(8): 630-636
Progress in understanding the role of aldo-keto reductase 1B10 in primary hepatocellular carcinoma
Le Li, Liang Zhang, Bin Tang, Lin Cui, Shu-Ke Fei
Le Li, Bin Tang, Lin Cui, Shu-Ke Fei, Department of Hepatobiliary, Pancreatic, and Splenic Surgery, The Second Affiliated Hospital, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang 421001, Hunan Province, China
Liang Zhang, Department of Nephrology, Rheumatology, and Immunology, The Second Affiliated Hospital, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang 421001, Hunan Province, China
Supported by: Hunan Provincial Natural Science Foundation-Departmental Joint Fund Project, No. 2025JJ81025; Horizontal Cooperative Research Project, No. 20230208-1001; and Hunan Provincial Clinical Medical Technology Innovation Guidance Project, No. 2021SK51701.
Corresponding author: Shu-Ke Fei, PhD, Associate Professor, Associate Chief Physician, Department of Hepatobiliary, Pancreatic, and Splenic Surgery, The Second Affiliated Hospital, No. 35 Jiefang Avenue, Huaxing Sub-district, Zhengxiang District, Hengyang 421001, Hunan Province, China. pretender8129@hotmail.com
Received: May 12, 2026
Revised: June 26, 2026
Accepted: July 24, 2026
Published online: August 28, 2026
核心提要: 本综述系统阐述了醛酮还原酶家族1成员B10(AKR1B10)在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中的分子调控机制, 重点分析了其通过调控信号通路活化、细胞代谢重编程及化疗药物耐药调控等相关机制促进肝癌进展的多维度作用网络, 并详细评述了AKR1B10作为HCC诊断标志物和预后指标的临床转化价值.
0 引言
醛酮还原酶(aldo-keto reductase, AKRs)是一类依赖还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)的酶, 负责催化内源性和外源性化合物中羰基与醇基的相互转化. AKR超家族包含16个家族, 这些家族依据氨基酸序列相似性超过60%进一步细分为亚家族. 在人类AKR1B亚家族中, 存在三个成员: 醛酮还原酶1B1(aldo-keto reductase family 1 member B1, AKR1B1)、醛酮还原酶1B1(aldo-keto reductase family 1 member B10, AKR1B10)和醛酮还原酶1B15(aldo-keto reductase family 1 member B15, AKR1B15),其基因簇定位于7q33染色体. AKR1B1、AKR1B10以及AKR1B15均为36kDa的可溶性单体蛋白, 由316个氨基酸组成, 氨基酸序列相似性超过68%, 其中AKR1B10与AKR1B15的相似性更是高达91.5%[1]. 这三种AKR均为NADPH依赖性还原酶, 对芳香醛和脂肪醛底物展现出重叠的特异性, 但催化效率存在差异, 特别是AKR1B10对视黄醛的催化效率更高[2].
AKR1B10主要表达于人类的胃和肠道组织中, 其mRNA可在多种其他组织中检测到. AKR1B10是一种NADPH依赖性氧化还原酶, 能够高效催化还原细胞内各类细胞毒性羰基化合物, 包括氧化应激产物及化疗药物, 通过将高活性羰基转化为毒性较低的羟基, 从而保护细胞免受羰基毒性损伤[3]. 在结肠和胃的癌变病灶、结肠癌前病变、克罗恩病以及腺瘤性息肉中, AKR1B10表达显著下调或无法检出[2]. 然而, AKR1B10在多种恶性肿瘤中的异常表达与肿瘤发展密切相关, 其表达下降低促进了胃肠道恶性肿瘤细胞的增殖和迁移能力[4-6]. 在乳腺癌RAO-3细胞中, AKR1B10表达上调通过激活ERK信号通路(包括刺激下游整合素α5/δ-连环蛋白介导的FAK/Src/Rac1信号通路)促进肿瘤转移[7]. 在非小细胞肺癌中, AKR1B10过表达增强了化疗后肿瘤细胞的增殖和侵袭能力, 而口服AKR1B10抑制剂Epalrestat可下调患者对标准化疗的耐药性[8,9]. AKR1B10在胰腺腺癌、上皮内瘤变及黏液性囊性胰腺肿瘤中均呈现过表达状态, 其上调通过调控Kras蛋白的异戊二烯化激活ERK信号通路, 进而促进癌细胞生长[10]. 而异种移植小鼠肝细胞癌的生长因AKR1B10沉默而受到抑制[11]. 上述研究表明, AKR1B10对肿瘤发展具有关键作用, 有望作为某些肿瘤的诊断生物标志物, 且抑制该酶可能成为一种理想的治疗策略.
原发性肝癌, 尤其是原发性肝细胞(hepatocellular carcinoma, HCC), 作为全球发病率较高的恶性肿瘤之一, 其发病率逐年上升, HCC是导致全球癌症相关死亡的第四大原因[12]. HCC的血清学诊断指标中, 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)、甲胎蛋白同工酶L3、γ-谷氨酰转移酶以及脱γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxyprothrombin, DCP)等已被广泛应用. 然而, 传统肝癌标志物AFP在早期肝癌和AFP阴性肝癌中灵敏度不足. 研究探索HCC新的诊断、筛查、治疗及预测预后的生物学靶点显得尤为重要. HCC的发生和发展涉及细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡以及组织微环境的改变等多种过程. AKR1B10最初于1998年由曹德良等人从人类原发性肝癌组织中克隆并鉴定, 是一种通过溶酶体介导的非经典途径分泌到细胞外的分泌蛋白[5]. 大量关于HCC的临床研究发现[13-16], AKR1B10可能是HCC诊断、预后和危险分层的潜在标志物. 目前, 有研究[17]认为AKR1B10是一种新型且有效的血清标记物, 可作为诊断HCC的候选血清标志物和辅助诊断指标, 尤其是早期HCC, 其敏感性和特异性甚至超过传统的AFP, 能够检出大部分AFP阴性的HCC患者. 这些研究结果表明, AKR1B10在HCC诊断中具有广阔的应用前景. 然而, 关于AKR1B10在HCC中的具体作用机制信息仍有限且分散. 因此, 在进一步探究AKR1B10的功能及其机制的基础上, 通过系统性总结其在原发性肝细胞癌中的研究现状, 有望在临床工作中更深入地认识AKR1B10的潜在应用价值, 从而助力个性化临床诊治与精确医疗的发展.
1 醛酮还原酶1B10促进原发性肝细胞癌进展机制
1.1 醛酮还原酶1B10激活信号通路促进原发性肝细胞癌增殖、侵袭
AKR1B10在体内调控多种信号通路, 该酶催化特定醛酮类化合物转化为相应醇类, 促进游离脂肪酸合成; 激活Toll样受体4; 进而激活核因子κB(nuclear factor kappaB, NF-κB)信号通路. 激活的NF-κB通路进一步调控下游靶基因(如炎症细胞因子白介素1α抗体、白介素-6等)的表达, 参与结肠肿瘤炎症反应与免疫逃逸[18]. 而在肝癌细胞中中NF-κB通路的激活能够抑制癌细胞的凋亡[19]. AKR1B10还可激活Wnt/β-catenin通路, 促进下游细胞周期蛋白D1(cyclin D1)、c-Myc及存活素(survivin)的表达, 从而驱动乳腺恶性肿瘤细胞增殖[20], 研究表明[21]Wnt/β-catenin信号通路可以调节原发性肝细胞癌的代谢重编程、癌症干性和耐药性进而促进肿瘤进展和转移. AKR1B10在多种恶性肿瘤中能够通过MAPK信号通路促进恶性肿瘤进展[22,23], AKR1B10蛋白定位于细胞膜邻近区域, 可能通过其还原酶活性影响膜脂代谢[如降低磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)水平], 间接调节磷脂酶C活化, 参与调控二酰基甘油和三磷酸肌醇的生成[24]. MAPK激酶级联反应, 整合脂质代谢与细胞增殖/存活信号, 促进恶性肿瘤细胞的克隆形成、增殖、侵袭及干细胞特性维持, 而在肝细胞癌中约半数患者存在MAPK通路异常激活现象, 通过抑制MAPK信号通路能抑制肿瘤进展、促进对化疗药物的敏感性. 综上, AKR1B10通过多通路交互作用影响肿瘤进程.
然而在原发性肝细胞癌中, AKR1B10促进肿瘤发展的分子机制研究仍较为有限. 目前研究较明确的调控通路为磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidyl-inositol-3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路. 该通路在多种癌症中异常激活, 调控细胞生存、增殖、生长、代谢、血管生成及转移等生物学过程. PI3K/AKT介导的上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)已被证实促进肝癌进展. 研究表明, AKR1B10通过调节癌细胞中PI3K底物合成影响该通路活性. 在原发性肝细胞癌中, AKR1B10通过激活PI3K/AKT通路促进细胞周期蛋白D1及EMT相关基因的表达, 从而驱动肿瘤细胞增殖与迁移[25].
1.2 醛酮还原酶1B10影响原发性肝细胞癌的代谢重编程
代谢重编程是癌细胞通过重构代谢通路适应微环境变化的生物学过程, 核心机制包括增强糖酵解流量、激活脂肪酸从头合成及重塑氨基酸代谢网络, 以满足肿瘤细胞对能量与生物合成前体的高需求. 作为癌症核心特征, 该过程支撑肿瘤快速增殖并赋予低氧/营养匮乏微环境中的存活优势, 通过调控关键代谢节点影响肿瘤发生、演进及转移进程, 使癌细胞获得生存适应性、增强治疗抵抗性并促进转移扩散. 近年研究表明, AKR1B10在原发性HCC代谢重编程中的作用机制逐渐明晰, 尤其在糖代谢与脂质代谢核心通路的调控中. AKR1B10通过与己糖激酶2相互作用调控乳酸脱氢酶表达及乳酸生成, 进而促进糖酵解进程; 同时可诱导组蛋白乳酸化修饰, 激活细胞周期蛋白B1基因转录, 加速DNA复制与细胞周期进程. 此外, AKR1B10通过调节乙酰辅酶A羧化酶α稳定性及脂肪酸合成, 介导脂质代谢重编程, 最终驱动肿瘤增殖、迁移、侵袭及EMT[26]. AKR1B10通过调控PPAR信号通路, 增强肿瘤细胞葡萄糖摄取并提升细胞内甘油三酯水平, 从而促进非酒精性脂肪性肝病进展[27], 并可能诱发HCC发生. 醛酮还原酶抑制剂Fidarestat可特异性抑制NK细胞中AKR1B10表达, 进而增强NK细胞糖酵解能力, 促进肿瘤浸润NK细胞数量扩增及其细胞因子分泌, 在体内模型中有效抑制肝癌细胞迁移、侵袭及肺转移[28]. 因此, 精准调控AKR1B10表达可能作为延缓HCC恶性进展、改善临床预后的潜在治疗策略.
1.3 醛酮还原酶1B10促进原发性肝细胞癌化疗耐药
长期抗癌药物暴露可诱导肿瘤细胞中耐药性亚群的选择性增殖, 该亚群相较于母代细胞对特定化疗药物的敏感性显著降低, 并伴随侵袭能力的增强. 由于HCC的早期症状不明显, 大多数患者在就诊时已经发展到晚期, 尽管索拉非尼等靶向药物的临床应用显著延长了晚期原发性肝细胞癌患者的生存周期, 但肿瘤细胞耐药性的产生严重制约了抗癌药物的治疗效能, 已成为影响肝癌治疗预后的核心瓶颈[29,30]. 研究揭示, AKR1B10在肿瘤细胞获得性耐药机制中扮演着关键角色, 其作用范围涉及蒽环类、铂类复合物、环磷酰胺、丝裂霉素-C等多种抗癌药物. AKR1B10通过与AKR1B1、AKR1C家族成员(特别是AKR1C3)以及羰基还原酶1等化疗耐药相关酶的多种协同作用机制[31-35], 实现其耐药性功能.
具体而言, AKR1B10通过代谢柔红霉素和伊达比星(用于治疗肝癌的蒽环类药物)的C13-酮基侧链, 将化疗药物转化为低毒形式, 从而导致原发性肝细胞癌对这些药物的获得性耐药[33]. 此外, AKR1B10过表达可抑制4-羟基-2-壬烯醛的蓄积及其细胞毒性, 通过阻断药物诱导的氧化应激引发顺铂耐药[35]. 相应的AKR1B10抑制实验显示, 肿瘤细胞对柔红霉素、伊达比星和顺铂的敏感性显著增强. AKR1B10能够增强HCC的干细胞特性, 促进肿瘤细胞的自我更新、致瘤性、迁移及侵袭能力; 通过抑制该酶可显著增强肿瘤细胞对索拉非尼或多柔比星的敏感性, 并诱导细胞凋亡[36]. 相应的醛酮还原酶1B10抑制剂可提高肿瘤细胞药物敏感性, 例如依帕司他通过抑制AKR1B10阻断mTOR信号通路, 增强索拉非尼的抗癌效果, 诱导细胞周期阻滞、凋亡及自噬[37]. AKR1B10能够与乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A, LDHA)产生相互作用, 推动其磷酸化进程, 并加快乳酸的生成. 所增加的乳酸进而促使组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化, 以此上调LDHA的转录水平, 维持糖酵解的持续高活性. 故而, AKR1B10抑制剂依帕司他与仑伐替尼联合应用可有效克服仑伐替尼耐药性[38].
1.4 醛酮还原酶1B10促进原发性肝细胞癌进展的其他相关机制
研究结果表明[39], AKR1B10在HCC诊断中具有广阔的应用前景. 然而, 关于AKR1B10在HCC中的具体作用机制信息仍有限, 通过AKR1B10相关功能及基因表达分析, AKR1B10高效催化视黄醛还原为视黄醇, 后者代谢生成视黄酸(全反式视黄酸, atRA). 视黄酸通过结合视黄酸受体或类视黄醇X受体, 调节视黄酸信号通路, 调节细胞的增殖、分化及形态发生. 我们发现AKR1B10能还原活性羰基物质, 沉默AKR1B10基因会导致癌症中α,β-不饱和羰基化合物的增加, 在癌症典型的促氧化环境可诱导AKR1B10的过表达, 这反过来在抵抗氧化/羰基损伤以及维持脂肪酸氧化作为肿瘤细胞主要燃料来源方面发挥着重要作用, 从而促进肿瘤生长[24]. 沉默AKR1B10增加活性氧生成并降低线粒体细胞色素c水平; 释放的细胞色素c激活caspase-3, 诱导细胞凋亡[40]. 过表达的AKR1B10会增加细胞内谷胱甘肽过氧化物酶4表达, 抑制了肿瘤细胞对铁死亡的敏感性[41]. 此外, 对相关肿瘤数据库进行分析, AKR1B10与原发性肝细胞癌中微环境中巨噬细胞M0和Treg浸润水平升高相关[42,43], 提示AKR1B10参与了HCC肿瘤微环境形成中的重要过程.
2 醛酮还原酶1B10是原发性肝细胞癌诊断和预后的新型标志物
2.1 醛酮还原酶1B10是原发性肝细胞癌的新型诊断标志物
HCC的诊断传统上依赖于影像学及血清学检测技术. 然而, 传统肝癌标志物AFP在临床应用中存在明显局限性, 尤其在早期肝癌和AFP阴性肝癌中灵敏度不足. AKR1B10作为分泌蛋白, 其血清检测为肝癌早期诊断提供了新选择. 一项纳入2747例HCC患者及2053例对照者的系统综述与荟萃分析表明[13], AKR1B10对HCC(尤其是早期HCC)的诊断具有显著临床价值. AKR1B10诊断HCC的特异性为0.78(95%CI: 0.69-0.85), 敏感性为0.85(95%CI: 0.77-0.90); 其在早期HCC诊断中的敏感性为0.85(95%CI: 0.62-0.95), 特异性为0.88(95%CI: 0.81-0.93), 而AFP在诊断早期HCC时的敏感性和特异性分别为66%和82%. 以上研究表明AKRR1B10在原发性肝细胞癌中的诊断优势, 临床多中心队列研究同样证实, AKR1B10在早期HCC及AFP阴性HCC中具有良好的诊断效能. 联合检测AKR1B10与AFP可显著提高HCC诊断准确率[14]. 综上, AKR1B10作为高效血清标志物, 在某些研究中显示其诊断性能优于AFP, 提示其对HCC的临床筛查具有重要价值.
2.2 醛酮还原酶1B10有助于原发性肝细胞癌的动态监测与预后评估
除早期诊断外, AKR1B10在肝癌疗效评估和复发监测中同样展现出重要价值. 临床数据显示[15], 接受根治性肝切除术的HCC患者中, AKR1B10高表达与无门静脉侵犯、无肝内转移、较低肿瘤分期、AFP水平降低及无早期复发显著相关. 肝切除术后HCC患者血清AKR1B10表达水平显著降低. 血清AKR1B10高水平(≥267.9 pg/mL)患者的中位生存期为25 mo, 显著低于水平正常者的34 mo. Oncomine数据库Kaplan-Meier分析显示, 肿瘤组织AKR1B10高表达与HCC患者不良总生存(overall survival, OS)显著相关(P<0.05). 亚组分析表明, AKR1B10过表达与1年、3年及5年OS降低均显著相关(均P<0.05). 值得注意的是, 在无肝炎病毒感染(P = 0.001)、白种人(P = 0.003)及无酒精相关因素(P = 0.013)的HCC患者中, 肿瘤组织AKR1B10上调对不良OS的预测价值更为显著[16]. AKR1B10在肿瘤组织中的上调及其与HCC患者不良预后的相关性, 为原发性肝细胞癌的预后评估提供了重要依据.
总之, AKR1B10在高危复发人群监测方面, AKR1B10可提前预警恶性转化风险. 在治疗反应评估方面, 血清AKR1B10水平的动态变化可早于影像学发现提示治疗响应或耐药发生, 评估HCC患者的治疗预后, 可作为诊断HCC的候选血清标志物和预后评估的辅助指标.
3 结论
HCC作为肝脏最为常见的恶性肿瘤, 是导致癌症相关死亡的主要因素, 具有较高的病死率与较差的预后. 过去二十年间, 有关AKR1B10病理生理作用的研究进展显示[2], 该酶在原发性肝细胞癌的致癌进程以及抗癌药物耐药性方面均发挥着关键作用. 在多种非胃肠道恶性肿瘤的最早期阶段以及特定癌前病变状态下, 均可观察到AKR1B10的过表达现象[2,3,6-11], 这一结果证实了该酶在癌症的发生与发展进程中发挥着重要作用.
实际上, 肿瘤的氧化微环境以及持续暴露于化疗药物均可诱导AKR1B10过表达. 这种过表达通过多种机制促进癌症进展并导致多种抗肿瘤药物耐药性, 包括PI3K的底物合成[25]、激活PPAR通路[27]、催化药物代谢以及减轻细胞内氧化应激[31-35](图1). 部分研究人员已对AKR1B10在其他恶性肿瘤中的作用展开研究, 推测其在原发性肝细胞癌中可能通过其他机制发挥作用, 如调控NF-κB[18]、MAPK[24]、Wnt/β-catenin信号通路[20], 以及调节乙酰辅酶A羧化酶α的稳定性与脂肪酸合成[26]. 对肿瘤发生发挥影响. 因此, AKR1B10的失调可能是连接致癌过程与肿瘤化疗耐药的关键核心环节, 这凸显了该酶作为新型药物靶点的潜力-既可单独使用, 也可与其他抗肿瘤药物协同作用, 同步阻断癌症发展和耐药性形成. 多项实验表明, 在体外和体内模型中, 沉默或抑制AKR1B10能显著抑制肿瘤增殖和侵袭能力, 并增强肿瘤对多种抗癌药物的敏感性[44]. 对AKR1B10在原发性肝细胞癌组织与血清中变化的研究揭示, 该分子可作为候选的诊断及预后指标用于早期诊断并监测肿瘤发展进程, 其灵敏度和特异性总体上显著优于AFP, 联合应用时效果更佳[13-16], 有望成为新一代原发性肝细胞癌的肿瘤标志物.
图1 醛酮还原酶1B10促进原发性肝细胞癌进展机制.
Created with BioGDP.com[45]. AKR1B10: 醛酮还原酶家族1成员B10; HCC: 原发性肝细胞癌; PI3K: 磷脂酰肌醇3-激酶; AKT: 蛋白激酶B; PPARα: 过氧化物酶体增殖物激活受体α; PPARγ: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ; ACC1: 乙酰辅酶A羧化酶-1; LDHA: 乳酸脱氢酶A; Kla: 赖氨酸乳酸化; ROS: 活性氧; Glycolysis: 糖酵解; NK细胞: 自然杀伤细胞; NAFLD: 非酒精性脂肪性肝病; CD36: 血小板糖蛋白Ⅳ; CPT-1: 肉碱棕榈酰转移酶1; GLUT2: 葡萄糖转运蛋白2; GSK3β: 糖原合成酶激酶-3β; PEPCK: 磷酸烯醇式丙酮酸碳羧化酶; IL-2: 白细胞介素-2; IFN-γ: 干扰素-γ; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; PIP2: 磷脂酰肌醇二磷酸; PIP3: 磷脂酰肌醇三磷酸.
综上所述, AKR1B10是一种原发性肝细胞癌的新型肿瘤标志物, 在原发性肝细胞癌血清及组织中, AKR1B10蛋白的表达可能增加, 其增加程度与临床分期、微血管侵犯、远处转移等因素相关, 有可能成为原发性肝细胞癌新的早期候选诊断血清标志物. 尽管AKR1B10研究取得显著进展, 仍存在多方面局限. 样本量不足是多项研究的共性问题. 机制研究深度也有待加强, 特别是AKR1B10如何精确调控下游信号网络尚不完全清楚. 需要开展多中心大样本前瞻性研究, 联合DCP、AFP等相关指标对肝癌治疗后的早期复发及预后进行研究, 进一步验证AKR1B10的诊断和预后价值, 建立统一检测标准. 其次, 深入探索AKR1B10的表观遗传调控网络, 特别是其与肿瘤代谢的关系, 为早期干预提供靶点. 随着多学科协作和技术创新, AKR1B10有望成为肝癌全周期管理的核心靶点, 最终改善肝癌患者预后. AKR1B10研究的进展深化了对肝癌发生发展过程的认识, 为肝癌精准诊疗提供新思路.
