修回日期: 2025-05-08
接受日期: 2025-06-13
在线出版日期: 2025-06-28
给予伴甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)升高的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)及时有效的治疗对预防肝硬化和肝癌等具有重要意义. 双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗能改善肝功能, 抑制氧化应激, 提高疗效.
研究双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗AFP升高CHB肝旺脾虚证的效果.
将2021-07/2023-08我院收治的204例AFP升高CHB患者, 以随机数字表法分为对照组(常规治疗)、护肝片组(常规治疗+护肝片)、联合组(常规治疗+护肝片+双歧杆菌三联活菌), 各68例. 比较3组总有效率、AFP、乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸载量(hepatitis B virus deoxyribonucleic acid, HBV-DNA)、乙型肝炎核心相关抗原(hepatitis B core-associated antigen, HBcrAg)、乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)、乙型肝炎e抗原(hepatitis Be antigen, HBeAg)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、Ⅲ型前胶原(type Ⅲ procollagen, PC-Ⅲ)、透明质酸(hyaluronic acid, HA)、Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen, Ⅳ-C)、层黏蛋白(laminin, LN)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、总抗氧化能力(total antioxidant capacity, T-AOC)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、不良反应.
联合组总有效率为97.06%, 高于护肝片组86.76%和对照组73.53%(P<0.05), 且护肝片组高于对照组(P<0.05); 联合组治疗1、2 mo后AFP、HBV-DNA、HBcrAg、HBsAg、HBeAg低于护肝片组、对照组(P<0.05), 且护肝片组低于对照组(P<0.05); 联合组治疗1、2 mo后AST、ALT、TBIL低于护肝片组、对照组(P<0.05), 且护肝片组低于对照组(P<0.05); 联合组治疗1、2 mo后PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN低于护肝片组、对照组(P<0.05), 且护肝片组低于对照组(P<0.05); 联合组治疗1、2 mo后MDA低于护肝片组、对照组, T-AOC、SOD高于护肝片组、对照组(P<0.05); 护肝片组治疗1、2 mo后MDA低于对照组, T-AOC、SOD高于对照组(P<0.05); 3组均无不良反应发生.
双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗AFP升高CHB, 能降低AFP水平, 改善肝功能, 减轻氧化应激, 疗效高于基础治疗, 具有一定安全性.
核心提要: 伴甲胎蛋白升高慢性乙型肝炎是消化内科面临的一大挑战, 双歧杆菌三联活菌能抗炎、改善免疫、修复肠屏障等, 护肝片可理气疏肝、清热解毒, 两者合用能改善肝的炎性损伤和肝纤维化, 加快肝损伤的修复, 增强核苷类抗病毒的疗效.
引文著录: 董迪烽, 章国君, 汤军华. 双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗甲胎蛋白升高CHB肝旺脾虚证的临床研究. 世界华人消化杂志 2025; 33(6): 475-483
Revised: May 8, 2025
Accepted: June 13, 2025
Published online: June 28, 2025
Providing timely and effective treatment for chronic hepatitis B (CHB) patients with elevated alpha-fetoprotein (AFP) levels is of great significance for preventing liver cirrhosis and liver cancer. The combination of Bifidobacterium triple viable bacteria and Hugan tablets as a complementary therapy to nucleoside antiviral therapy can improve liver function, inhibit oxidative stress, and enhance therapeutic efficacy.
To evaluate the efficacy of Bifidobacterium triple viable bacteria combined with Hugan tablet as a complementary therapy to nucleoside antiviral therapy in the treatment of patients with elevated AFP and CHB with syndrome of liver exuberance and spleen deficiency.
A total of 204 patients with CHB with elevated AFP admitted to our hospital from July 2021 to August 2023 were divided into a control group (conventional treatment), a Hugan tablets group (conventional treatment + Hugan tablets), and a combination group (conventional treatment + Hugan tablets + Bifidobacterium triple viable bacteria) using the random number table method, with 68 cases in each group. The total response rate, AFP, hepatitis B virus deoxyribonucleic acid load (HBV-DNA), hepatitis B core-associated antigen (HBcrAg), hepatitis B virus surface antigen (HBsAg), hepatitis B e antigen (HBeAg), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBIL), type Ⅲ procollagen (PC-Ⅲ), hyaluronic acid (HA), type Ⅳ collagen (Ⅳ-C), laminin (LN), malondialdehyde (MDA), total antioxidant capacity (T-AOC), superoxide dismutase (SOD), and adverse reactions were compared among the three groups.
The total effective rate was higher in the combination group (97.06%) than in the Hugan tablet groups (86.76%) and control group (73.53%), and in the Hugan tablets group than in the control group (P < 0.05). After 1 and 2 months of treatment, AFP, HBV-DNA, HBcrAg, HBsAg, and HBeAg were lower in the combination group than in the Hugan tablets group and control group, and in the Hugan tablets group than in the control group (P < 0.05); AST, ALT, and TBIL were lower in the combination group than in the Hugan tablets group and control group, and in the Hugan tablets group than in the control group (P < 0.05); PC-Ⅲ, HA, Ⅳ-C, and LN were lower in the combination group than in the Hugan tablets group and control group, and in the Hugan tablets group than that in control group (P < 0.05); and MDA in the combination group was lower than that of the Hugan tablets group and control group, while T-AOC and SOD were higher than those of the Hugan tablets group and control group (P < 0.05). No adverse reactions occurred in the three groups.
The combination of Bifidobacterium triple viable bacteria and Hugan tablets as a complementary therapy to nucleoside antiviral treatment in patients with AFP elevation and CHB can reduce AFP levels, improve liver function, and alleviate oxidative stress, with superior efficacy to basic treatment and a good safety profile.
- Citation: Dong DF, Zhang GJ, Tang JH. Bifidobacterium triple viable bacteria combined with Hugan tablets as adjuvant therapy to augment efficacy of nucleoside antiviral therapy in patients with elevated alpha-fetoprotein and chronic hepatitis B with syndrome of liver exuberance and spleen deficiency. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2025; 33(6): 475-483
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v33/i6/475.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v33.i6.475
甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)系肝组织损伤修复指标和肝癌肿瘤标志物[1]. 根据既往资料[2], AFP升高慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者具有显著的肝纤维化和较高的肝炎症分级, 发生肝癌风险及不良预后风险增加. 且CHB已被证实是肝癌的独立相关危险因素, 因此伴AFP升高的CHB具有一定特殊意义, 需给予及时有效地治疗, 以预防肝硬化和肝癌[3,4]. 常规的核苷类抗病毒药物是临床治疗CHB的基础, 但对肝纤维化和高炎症分级的修复效果有限, 影响患者早期恢复[5,6]. 护肝片可用于慢性肝炎及早期肝硬化, 功在疏肝理气、健脾消食, 具有改善肝功能作用[7]. 双歧杆菌三联活菌是一种含有3种益生菌的生物制剂, 其中粪肠球菌可定植于整个消化道, 嗜酸乳杆菌主要栖息部位是人体小肠中段, 长双歧杆菌主要在结直肠定植, 形成了在不同肠道部位和条件下均能生长的联合菌群, 在腹泻、腹胀、Hp感染等消化疾病领域应用广泛, 并为患者带来实质益处[8-10]. 近年来研究发现[11], 双歧杆菌三联活菌能通过改善肠道菌群失调, 抑制内毒素升高引起的炎症反应, 发挥保肝护肝作用. 本研究探讨双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗AFP升高CHB肝旺脾虚证临床效果, 为临床治疗AFP升高CHB提供参考.
一般资料: (1)纳入标准: 西医满足CHB的诊断[12], 中医辨证为肝旺脾虚证, 症见胁肋胀痛或窜痛, 急躁易怒, 喜太息, 纳差, 或食后胃脘胀满, 乳房胀痛或结块, 嗳气, 口淡乏味, 便溏, 舌质淡红, 苔薄白或薄黄, 脉弦[13]; AFP升高; 18岁以上; 治疗依从性良好; 1 mo内无相关治疗史; (2)排除标准: 肝癌等恶性肿瘤; 合并甲肝等其他肝炎; 心肺肾功能衰竭; 伴有危及生命其他疾病; 有肝移植史; 认知、精神障碍, 难以配合研究; 药物性肝损伤、酒精性肝病; 对本研究所涉及药物过敏; 肝硬化失代偿; 妊娠、哺乳. 本研究获得杭州市富阳区第一人民医院伦理委员会审批, 批号: 2024-LW伦审第(099)号, 患者签署知情同意书.
本研究采用前瞻性、随机对照试验, 单盲原则, 按患者编号, 采用电脑随机数字表法, 在单盲设计中, 患者不知道分配给他们的治疗是哪个组别的. 采用SPSS 27.0确定样本量, 以总有效率作为首要终点, 按照多个样本率比较所需的样本含量, 样本个数(组别) = 3, 检验水准α = 0.05, 设置最小总体率(估算值)πmin = 0.84, 最大总体率(估算值)πmax = 0.99, 计算出每组所需最小样本量n = 65, 为避免脱落、失访、未遵医用药等影响样本量, 每组n取68. 将2021-07/2023-08我院收治的204例AFP升高CHB患者, 以随机数字表法分为对照组、护肝片组、联合组, 各68例. 3组基线资料见表1和表2, 各项差异均无统计学意义(均P>0.05).
| 组别 | 例数 | 年龄(岁) | 性别 | 病程(年) | 体质量指数(kg/m2) | 高血压 | |
| 男 | 女 | ||||||
| 联合组 | 68 | 42.51±10.73 | 30(44.12) | 38(55.88) | 8.98±2.52 | 23.79±1.15 | 3(4.41) |
| 护肝片组 | 68 | 40.98±12.56 | 35(51.47) | 33(48.53) | 9.04±3.00 | 23.90±1.22 | 1(1.47) |
| 对照组 | 68 | 41.00±14.07 | 32(47.06) | 36(52.94) | 8.76±2.65 | 23.84±1.08 | 4(5.88) |
| F/χ2 | 0.334 | 0.747 | 0.198 | 0.156 | 1.821 | ||
| P值 | 0.717 | 0.688 | 0.820 | 0.856 | 0.402 | ||
| 组别 | 例数 | 糖尿病 | 冠心病 | 高脂血症 | Child-Pugh肝功能分级 | 脂肪肝 | 肝硬化 | 中医证候积分(分) | |
| A级 | B级 | ||||||||
| 联合组 | 68 | 2(2.94) | 4(5.88) | 8(11.76) | 45(66.18) | 23(33.82) | 7(10.29) | 5(7.35) | 12.25±2.57 |
| 护肝片组 | 68 | 3(4.41) | 3(4.41) | 10(14.71) | 49(72.06) | 19(27.94) | 5(7.35) | 6(8.82) | 11.94±3.00 |
| 对照组 | 68 | 6(8.82) | 1(1.47) | 9(13.24) | 48(70.59) | 20(29.41) | 8(11.76) | 4(5.88) | 12.18±2.96 |
| χ2 | 2.498 | 1.821 | 0.256 | 0.603 | 0.776 | 0.432 | 0.221 | ||
| P值 | 0.287 | 0.402 | 0.880 | 0.740 | 0.678 | 0.806 | 0.802 | ||
对照组给予常规治疗, 包括戒烟戒酒、保持规律作息和饮食、保持良好休息、恩替卡韦抗病毒治疗.
护肝片组给予常规治疗(同对照组)+护肝片(国药准字Z23020674, 哈药集团世一堂制药厂, 基片重0.35 g), 护肝片口服, 4片/次, 3次/d.
联合组给予常规治疗(同对照组)+护肝片(同护肝片组)+双歧杆菌三联活菌(国药准字S10950032, 上海上药信谊药厂有限公司, 规格0.21 g), 双歧杆菌三联活菌口服, 3粒/次, 3次/d. 3组疗效观察期均为2 mo.
双歧杆菌三联活菌的储存于2 ℃-8 ℃环境下, 护肝片服用2 h后凉开水服用双歧杆菌三联活菌.
比较3组总有效率. 显效: 症状体征基本消失或完全消失, 血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸载量(hepatitis B virus deoxyribonucleic acid, HBV-DNA)阴转, 肝功能[核心5项天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素、间接胆红素均在参考值范围内]正常; 有效: 症状体征明显缓解, 血清HBV-DNA明显降低, 肝功能显著改善(核心5项肝功能指标较治疗前改善>40%); 无效: 症状体征无明显缓解或加重, 血清HBV-DNA和肝功能无明显改善或持续加重[12]. 显效、有效之和为总有效.
比较3组治疗前、治疗1、2 mo后AFP、HBV-DNA、乙型肝炎核心相关抗原(hepatitis B core-associated antigen, HBcrAg)、乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)、乙型肝炎e抗原(hepatitis Be antigen, HBeAg), 于以上3个时间点分别采集两组禁食8 h以上的静脉血, 以化学发光法检测血清AFP(上海透景生命科技股份有限公司, 货号CF053053)、HBcrAg(上海雅吉生物技术有限公司, 货号CL05339)、HBsAg(上海雅吉生物技术有限公司生产, 货号CL02190)、HBeAg(苏州长光华医, 货号AE-480Plus), 以荧光定量聚合酶链式反应法对HBV-DNA进行定量检测, 试剂盒购于泰普生物科学(中国)有限公司, 货号为00692.
比较3组治疗前、治疗1、2 mo后肝功能: AST、ALT、TBIL, 取上述3个时间点外周血标本, 以IFCC速率法对肝功能各指标进行检测, 试剂盒厂家为南京岚煜生物科技有限公司, 货号分别为21068#、21022#、21043#.
比较3组治疗前、治疗1、2 mo后肝纤维化指标: Ⅲ型前胶原(type Ⅲ procollagen, PC-Ⅲ)、透明质酸(hyaluronic acid, HA)、Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen, Ⅳ-C)、层黏蛋白(laminin, LN), 取上述3个时间点外周血标本, 以放射免疫分析法检测血清以上肝纤维化指标, 试剂盒均购于宜康达科技(广州)有限公司, 货号分别为11682、11683、11684、11685.
比较3组治疗前、治疗1、2 mo后氧化应激: 丙二醛(malondialdehyde, MDA)、总抗氧化能力(total antioxidant capacity, T-AOC)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD), 取上述3个时间点外周血标本, 以硫代巴比妥酸法检测血清MDA, 以比色法检测血清T-AOC, 以分光光度法检测血清SOD, 试剂盒均购于上海康朗生物科技有限公司, 货号分别为60854、60903、60877.
比较3组不良反应.
统计学处理 采用SPSS 27.0软件, 用n(%)表示计数资料, 以χ2检验; 以Bartlett方差齐性与Kolmogorov－Smirnov正态性检验计量资料, 均确认具备方差齐性且近似服从正态布, 以(mean±SD)表示, 多组间比较采用单因素方差分析, 进一步两两组间比较采用SNK-q检验, 两组间比较采用独立样本t检验, 以重复测量方差分析重复测量资料, 若满足Mauchly's球形假设检验则采用两因素方差分析, 若不符合球形假设检验, 则行Greenhouse-Geisser法校正, 在重复测量方差分析结果中, 若存在时间与处理因素的交互效应, 则通过单因素重复测量方差分析组内效应, 通过多变量方差分析组间效应; 若不存在交互效应, 则直接采用主效应检验来评价处理因素的效应; 不符合正态分布的计量资料用中位数(第一四分位数, 第三四分位数)[M(Q1, Q3)]表示, 两组间比较采用Mann-Whitney U检验. P<0.05为差异有统计学意义.
联合组总有效率为97.06%, 高于护肝片组86.76%和对照组73.53%(P<0.05); 护肝片组总有效率为86.76%, 高于对照组73.53%(P<0.05). 见表3.
3组治疗1、2个月后AFP、HBV-DNA、HBcrAg、HBsAg、HBeAg均呈降低趋势(P<0.05); 联合组治疗1、2 mo后AFP、HBV-DNA、HBcrAg、HBsAg、HBeAg低于护肝片组、对照组(P<0.05); 护肝片组治疗1、2 mo后AFP、HBV-DNA、HBcrAg、HBsAg、HBeAg低于对照组(P<0.05). 见表4.
| 组别 | 例数 | AFP(μg/L) | HBV-DNA(log10U/mL) | HBcrAg(log10U/mL) | HBsAg(log10U/mL) | HBeAg(log10 COI) |
| 联合组 | 68 | |||||
| 治疗前 | 31.26±4.33 | 7.15±1.36 | 8.24±1.07 | 3.50±0.92 | 2.60±0.77 | |
| 治疗1 mo后 | 20.71±3.44 | 4.30±0.55 | 4.32±0.56 | 2.23±0.39 | 1.31±0.39 | |
| 治疗2 mo后 | 13.40±2.69 | 2.74±0.43 | 3.25±0.51 | 1.84±0.26 | 1.01±0.16 | |
| 护肝片组 | 68 | |||||
| 治疗前 | 31.08±4.84 | 7.24±1.19 | 8.35±1.24 | 3.61±1.02 | 2.54±0.69 | |
| 治疗1 mo后 | 23.10±2.75 | 5.16±0.77 | 5.30±0.65 | 2.73±0.35 | 1.60±0.33 | |
| 治疗2 mo后 | 18.35±2.92 | 3.48±0.46 | 4.02±0.37 | 2.25±0.28 | 1.22±0.28 | |
| 对照组 | 68 | |||||
| 治疗前 | 30.99±5.17 | 7.33±1.75 | 8.29±1.15 | 3.57±0.98 | 2.62±0.73 | |
| 治疗1 mo后 | 26.48±3.22 | 6.00±0.84 | 6.44±0.79 | 3.11±0.47 | 1.94±0.45 | |
| 治疗2 mo后 | 22.76±2.80 | 4.66±0.59 | 5.13±0.48 | 2.60±0.31 | 1.58±0.36 | |
| F组间/F时间/F交互 | 25.156/17.024/ 32.786 | 18.003/21.786/ 15.843 | 12.656/16.782/ 23.084 | 14.785/12.036/ 17.113 | 15.904/18.362/ 22.735 | |
| P组间/P时间/P交互 | 均<0.001 | 均<0.001 | 均<0.001 | 均<0.001 | 均<0.001 |
3组治疗1、2 mo后AST、ALT、TBIL均呈降低趋势, 白蛋白均呈升高趋势(P<0.05); 联合组治疗1、2 mo后AST、ALT、TBIL低于护肝片组、对照组, 白蛋白高于护肝片组、对照组(P<0.05); 护肝片组治疗1、2 mo后AST、ALT、TBIL低于对照组, 白蛋白高于对照组(P<0.05). 见表5.
| 组别 | 例数 | AST(U/L) | ALT(U/L) | TBIL(μmol/L) | 白蛋白(g/L) |
| 联合组 | 68 | ||||
| 治疗前 | 272.56±45.63 | 142.99±17.04 | 55.66±9.40 | 31.28±3.40 | |
| 治疗1 mo后 | 90.82±22.75 | 63.45±10.28 | 15.05±6.38 | 40.03±3.88 | |
| 治疗2 mo后 | 48.73±9.81 | 40.01±6.39 | 9.73±2.26 | 42.02±3.25 | |
| 护肝片组 | 68 | ||||
| 治疗前 | 268.99±48.00 | 139.68±21.51 | 57.00±10.38 | 31.35±4.48 | |
| 治疗1 mo后 | 113.50±25.92 | 70.94±12.75 | 19.62±5.17 | 36.20±3.15 | |
| 治疗2 mo后 | 55.28±11.37 | 46.56±8.30 | 12.13±3.4 | 38.41±3.72 | |
| 对照组 | 68 | ||||
| 治疗前 | 270.14±50.73 | 140.73±19.82 | 56.48±9.75 | 30.94±4.29 | |
| 治疗1 mo后 | 142.66±19.54 | 81.05±11.33 | 23.57±6.36 | 33.17±3.60 | |
| 治疗2 mo后 | 69.30±14.81 | 54.48±7.20 | 17.00±4.58 | 34.66±3.58 | |
| F组间/F时间/F交互 | 24.903/18.211/21.045 | 15.826/19.357/14.592 | 12.618/23.534/17.055 | 19.202/17.335/13.615 | |
| P组间/P时间/P交互 | 均<0.001 | 均<0.001 | 均<0.001 | 均<0.001 |
3组治疗1、2 mo后PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN均呈降低趋势(P<0.05); 联合组治疗1、2 mo后PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN低于护肝片组、对照组(P<0.05); 护肝片组治疗1、2 mo后PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN低于对照组(P<0.05). 见表6.
| 组别 | 例数 | PC-Ⅲ(μg/mL) | HA(ng/mL) | Ⅳ-C(μg/mL) | LN(ng/mL) |
| 联合组 | 68 | ||||
| 治疗前 | 190.87±54.33 | 287.15±24.20 | 115.04±13.62 | 155.78±13.06 | |
| 治疗1 mo后 | 130.44±25.62 | 161.48±15.79 | 62.25±11.74 | 65.26±15.94 | |
| 治疗2 mo后 | 95.29±10.18 | 92.36±14.33 | 45.32±7.05 | 48.30±11.81 | |
| 护肝片组 | 68 | ||||
| 治疗前 | 188.46±51.72 | 290.99±26.57 | 116.87±12.95 | 157.42±15.11 | |
| 治疗1 mo后 | 145.89±29.30 | 173.61±19.00 | 70.24±9.40 | 78.66±11.53 | |
| 治疗2 mo后 | 107.32±14.57 | 103.59±16.34 | 51.93±6.81 | 57.56±12.27 | |
| 对照组 | 68 | ||||
| 治疗前 | 191.00±53.25 | 288.34±25.18 | 115.93±14.60 | 156.30±14.79 | |
| 治疗1 mo后 | 164.72±33.81 | 192.46±17.75 | 80.63±10.57 | 95.78±12.40 | |
| 治疗2 mo后 | 128.55±11.74 | 128.26±20.04 | 62.51±8.22 | 64.36±10.89 | |
| F组间/F时间/F交互 | 11.239/16.009/10.725 | 14.557/19.606/12.436 | 18.516/22.843/16.358 | 13.732/25.960/17.044 | |
| P组间/P时间/P交互 | 均<0.001 | 均<0.001 | 均<0.001 | 均<0.001 |
3组治疗1、2 mo后MDA均呈降低趋势, T-AOC、SOD均呈升高趋势(P<0.05); 联合组治疗1、2 mo后MDA低于护肝片组、对照组, T-AOC、SOD高于护肝片组、对照组(P<0.05); 护肝片组治疗1、2 mo后MDA低于对照组, T-AOC、SOD高于对照组(P<0.05). 见表7.
| 组别 | 例数 | MDA(nmol/mL) | T-AOC(U/mL) | SOD(U/L) |
| 联合组 | 68 | |||
| 治疗前 | 15.00±4.69 | 8.68±2.80 | 192.20±37.78 | |
| 治疗1 mo后 | 5.13±1.72 | 15.04±3.29 | 328.80±29.53 | |
| 治疗2 mo后 | 3.92±0.98 | 18.78±3.54 | 360.54±20.19 | |
| 护肝片组 | 68 | |||
| 治疗前 | 15.76±4.83 | 8.90±2.95 | 189.44±41.53 | |
| 治疗1 mo后 | 6.45±2.01 | 13.85±3.10 | 293.35±34.60 | |
| 治疗2 mo后 | 4.80±1.16 | 16.71±4.83 | 349.16±24.28 | |
| 对照组 | 68 | |||
| 治疗前 | 16.28±5.00 | 9.04±2.76 | 190.96±35.00 | |
| 治疗1 mo后 | 10.03±2.66 | 11.52±2.78 | 254.57±28.91 | |
| 治疗2 mo后 | 7.40±2.23 | 14.83±3.22 | 318.03±22.84 | |
| F组间/F时间/F交互 | - | - | - | |
| P组间/P时间/P交互 | 均<0.001 | 均<0.001 | 均<0.001 |
3组均无不良反应发生.
《难经·五十三难》指出"肝病传脾", 肝木气盛必侵脾土, 脾虚则受肝邪之侵, 水谷不化, 气血不生, 酿生浊邪, 不能濡养肝脏, 日久循环往复, 损伤肝脏, 肝血不足而引起气虚, 形成肝旺脾虚证. 在CHB患者中, 肝旺脾虚证是最常见的证型之一[14].
伴AFP升高CHB患者可能存在较严重的肝损伤和肝纤维化, 甚至已出现肝硬化, 与未伴AFP升高人群相比, 癌变风险进一步增加, 治疗难度增大, 是消化内科面临的一大挑战, 如何改善患者肝功能, 抑制肝纤维化和肝硬化进程, 加快肝损伤的修复成为临床普遍关注一个热点. 核苷类抗病毒治疗是CHB的基本治疗策略, 但疗效仍存在提升空间, 联合中药可能有助于提高疗效. 本研究结果显示, 护肝片组总有效率高于对照组, 治疗1、2 mo后AFP、HBV-DNA、HBcrAg、HBsAg、HBeAg及AST、ALT、TBIL低于对照组, 提示在常规治疗基础上给予护肝片, 能降低AFP水平, 改善肝纤维化和炎症损伤, 有利于预后的改善, 提高治疗效果. 且联合组总有效率高于护肝片, 治疗1、2 mo后AFP、HBV-DNA等低于护肝片组, 表明双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒能进一步降低AFP水平, 提升疗效. 且本研究发现, 联合组的HBV DNA下降幅度更大, 表明联合治疗可以提高口服抗病毒治疗药物抑制病毒复制的效果. 另外, 在两个月内患者的HBsAg有明显下降, 提示双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗AFP升高CHB, 有助于加快HBsAg的恢复, 这可能得益于两者能强化对病毒抑制效应, 另一方面两者减轻氧化应激的作用有助于肝细胞的修复和免疫功能的恢复, 免疫功能的恢复也有助于HBsAg的降低, 但本研究方向较新, 两者联合是否还有其他机制值得后续进一步的探究.
中医学认为, CHB病位在肝, 常涉及脾、肾等, 病机与湿、热、疫毒入侵, 气机阻滞, 肝失疏泄密切相关. 护肝片方中柴胡为君药, 能疏肝解郁, 绿豆、板蓝根、猪胆粉祛湿、清热解毒, 茵陈利胆退黄, 清利湿热, 共为君药, 佐以五味子养肝滋肾, 可共奏理气疏肝、清热解毒之功. 肠道微生态失调, 可减弱肠道屏障作用, 造成细菌移位和循环中内毒素增多, 诱发肝脏炎症[15]. 双歧杆菌三联活菌中粪肠球菌具有较强的定植能力, 能迅速繁殖, 并阻止有害菌的繁殖, 且在其快速繁殖过程中消耗氧气, 为长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌创造有利的生长环境; 嗜酸乳杆菌能产生酸性物质, 修复受损的肠屏障, 并为长双歧杆菌提供适宜其生长的弱酸性、厌氧环境; 长双歧杆菌可刺激肠道细胞释放抗炎因子, 并能抑制促炎因子的合成, 且还具有平衡肠道生态菌群、改善免疫等作用, 3种菌株通过协同机制, 共同发挥抗炎、抑制炎症反应、改善免疫、修复肠屏障的功能, 从而改善肝的炎性损伤和肝纤维化, 加快肝损伤的修复, 增强疗效[16,17]. 陈金玉等[18]以双歧杆菌三联活菌治疗非酒精性脂肪性肝病, 发现患者治疗后高敏C反应蛋白、白介素-6等炎症因子显著减少, 脂肪肝改善率从为68.6%提高至91.4%. 徐娟等[19]以双歧杆菌三联活菌辅助治疗老年乙肝肝硬化, 能提高HBV-DNA转阴率, 显著降低炎症因子水平, 改善肝功能, 本研究结论与之相似.
肝脏纤维化是连接肝慢性炎症与肝硬化的桥梁, 在纤维化阶段患者的病情尚可逆, 一旦进展至肝硬化, 则难以依赖药物改善病情转归, 故抑制或改善肝脏纤维化是防治AFP升高CHB患者病情进展的一个重要途径[20]. PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN均是肝脏纤维化因子, 在CHB患者中表达高于正常人群[21]. 随着肝炎症与纤维化分级的升高, PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN的表达水平依次升高[22]. 资料显示[23], 高水平的PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN可预测肝硬化与肝癌的风险. 本研究结果显示, 护肝片组治疗1、2 mo后PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN低于对照组, 且联合组低于护肝片组, 表明双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗AFP升高CHB, 能改善肝纤维化, 为肝损伤的修复创造时机与条件. 易默等[24]纳入了非酒精性脂肪性肝病患者, 发现给予双歧杆菌三联活菌能降低LN、转化生长因子-β1水平, 改善肝纤维化程度, 本研究发现了类似的结论, 考虑与双歧杆菌三联活菌纠正肠道微生态与肠屏障障碍, 改善了内毒素介导的炎症反应, 促进了肝损伤的恢复有关.
氧化应激是肝损伤及其他肝病发生发展的共享病理机制[25]. CHB使肝代谢、合成、排泄功能受损, 引起氧化应激, 氧化应激又会进一步加重肝损伤, 形成恶性循环, 若维持持续或高强度的氧化应激, 将增加肝细胞死亡的风险, 造成肝纤维化、肝硬化, 甚至肝癌[26]. 根据相关报道[27,28], 乙肝肝硬化患者机体氧化与抗氧化系统失衡, SOD、T-AOC被消耗而降低, MDA大量生成, 治疗后这一现象得到改善. 本研究结果显示, 联合组治疗1、2个月后MDA低于护肝片组、对照组, T-AOC、SOD高于护肝片组、对照组, 且护肝片组优于对照组, 说明双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗AFP升高CHB, 能改善氧化应激, 保护肝细胞, 有利于病情的改善. 同时3组均无不良反应发生, 说明两种药物联合安全可靠. 本研究未设置单用益生菌的对照组, 且3组均未发现不良反应, 但益生菌相关腹胀等不良反应容易被忽略, 这是本研究的局限之处, 下一步仍需加强质控, 以进一步提高研究结果的可靠性. 另CHB的治疗是长期过程, 本研究受限于实际情况, 未能观察更长期的疗效, 所研究药物对患者远期预后的影响尚无法明确, 这是本研究的一个局限之处, 有待后续延长观察时间, 进行进一步的统计分析.
综上所述, 双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗AFP升高CHB, 能降低AFP水平, 改善肝功能, 疗效高于基础治疗, 具有一定安全性.
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)是全球公共卫生的重要挑战, 出现伴甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)升高往往提示疾病进展. 核苷类抗病毒药物是一线治疗手段, 但部分患者仍存在病毒学应答不佳、肝纤维化进展及AFP持续升高等问题. 近年来, 肠道菌群失调与肝脏疾病的关联备受关注. 双歧杆菌等益生菌可通过"肠-肝轴"调节免疫和代谢, 而护肝片在中医"肝旺脾虚证"的调理中具有独特优势. 然而, 两者联合辅助抗病毒治疗对AFP升高CHB患者的效果尚不明确, 值得进一步探究.
AFP升高CHB患者存在肠道菌群异常和肝功能恶化的风险, 改善肠道菌群, 保护肝功能可能有助于促进病情的改善. 双歧杆菌三联活菌联合护肝片分别立足于肠道菌群异常和肝功能恶化的问题, 从理论上讲具有协同增效作用.
本研究旨在探究双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗AFP升高CHB肝旺脾虚证的增效作用, 结果显示两者联合能改善肝功能和氧化应激, 提高核苷类抗病毒治疗疗效, 为此类患者的治疗提供新策略.
以随机数字表法将204例AFP升高CHB患者分为对照组(常规治疗)、护肝片组(常规治疗+护肝片)、联合组(常规治疗+护肝片+双歧杆菌三联活菌), 比较各组疗效指标及安全性.
与对照组相比, 护肝片组、联合疗效显著提高, 且联合组高于护肝片组, 并能显著改善肝功能、肝纤维化因子、氧化应激, 具有一定安全性.
双歧杆菌三联活菌联合护肝片辅助核苷类抗病毒治疗AFP升高CHB肝旺脾虚证具有增效作用.
肠道菌群调节与传统护肝治疗的协同效应为AFP升高CHB患者提供了新的个体化治疗选择, 这种整体调节与靶向干预的结合, 能未来深入解析中药-菌群-宿主的互作网络, 开发更高效的复方制剂提供一种新思路.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:郑晓梅
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