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世界华人消化杂志. 2025-03-28; 33(3): 169-177
在线出版日期: 2025-03-28. doi: 10.11569/wcjd.v33.i3.169
嘌呤能P2X7受体与结-直肠癌相关性研究进展与前景
池肇春
池肇春, 青岛市市立医院消化内科 山东省青岛市 266011
池肇春, 教授, 主任医师, 主要从事肝病与胃肠病的临床研究.
ORCID number: 池肇春 (0000-0003-2875-1204).
作者贡献分布: 本文由池肇春单独完成.
通讯作者: 池肇春, 教授, 主任医师, 266011, 山东省青岛市胶州路1号, 青岛市市立医院消化内科. czchow123@163.com
收稿日期: 2025-02-08
修回日期: 2025-03-10
接受日期: 2025-03-16
在线出版日期: 2025-03-28

嘌呤能P2X7受体(purinergic P2X7 receptor, P2X7R)是一种细胞跨膜蛋白. P2XR的激活导致细胞因子的释放, 引起癌症细胞的迁移和侵袭, P2X7R表达与结-直肠癌(colorectal cancer, CRC)肿瘤炎症、生存、增殖、血管生成和转移相关. 证据表明P2X7R表达似乎受DNA甲基化和miRNA调控的表观遗传学调控. 随着对P2X7R的深入研究, 已经陆续探讨应用P2X7R拮抗剂治疗CRC. 本文综述P2X7R与CRC的相关性, 重点讨论P2X7R与CRC诊治上的研究进展与前景.

关键词: P2X7R; 结-直肠癌; 肿瘤微环境; 信号传导; 肠道菌群; 先天免疫异常; 治疗靶点

核心提要: 结-直肠癌是全球第三大常见癌症. 研究显示嘌呤能P2X7受体(purinergic P2X7 receptor, P2X7R)与结-直肠癌(colorectal cancer, CRC)的发生、进展、转移和预后相关. 尽管人们努力开发有效的结直肠癌治疗方法, 但转移性结直肠癌患者的5年相对生存率仅为14%. 动物实验研究显示, P2X7R拮抗剂治疗CRC可降低抗癌药物的耐药性、降低癌细胞的增殖和转移, 有望成为CRC治疗的新策略.


引文著录: 池肇春. 嘌呤能P2X7受体与结-直肠癌相关性研究进展与前景. 世界华人消化杂志 2025; 33(3): 169-177
Relationship between purinergic P2X7 receptor and colorectal cancer: Research progress and future prospect
Zhao-Chun Chi
Zhao-Chun Chi, Department of Gastroenterology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266011, Shandong Province, China
Corresponding author: Zhao-Chun Chi, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Qingdao Municipal Hospital, No. 1 Jiaozhou Road, Qingdao 266011, Shandong Province, China. czchow123@163.com
Received: February 8, 2025
Revised: March 10, 2025
Accepted: March 16, 2025
Published online: March 28, 2025

Purinergic P2X7 receptor (P2X7R) is a cellular transmembrane protein. Its activation leads to the release of cytokines, causing the migration and invasion of cancer cells. The expression of P2X7R is associated with tumor inflammation, survival, proliferation, angiogenesis, and metastasis in colorectal cancer (CRC). Evidence suggests that P2X7R expression appears to be epigenetically regulated by DNA methylation and miRNA regulation. With the in-depth study of P2X7R, the application of P2X7R agonists and antagonists has been discussed in the treatment of CRC. This article reviews the relationship between P2X7R and CRC, focusing on the research progress and future prospects of P2X7R in CRC diagnosis and treat-ment.

Key Words: P2X7R; Colorectal cancer; Tumor microenvironment; Signal transduction; Intestinal flora; Innate immune abnor-malities; Therapeutic targets


0 引言

嘌呤能P2X7受体(purinergic P2X7 receptor, P2X7R)是一种细胞跨膜蛋白, 其表达与多种细胞过程有关, 而其失调与炎症和癌症有关. P2X7R在癌症和免疫系统细胞表面表达. 由于三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)在肿瘤微环境中的丰富性, ATP在许多代谢过程中起着关键作用. P2X7R通过与ATP相互作用在癌症中发挥重要作用. P2X7R的不寻常特性是, 低剂量ATP的刺激导致钠、钾和钙离子的渗透通道打开, 而高剂量ATP的持续刺激有利于非选择性孔的形成. 后一种效应导致细胞内稳态的改变, 从而导致细胞死亡. 该证据表明P2X7R具有促肿瘤和抗肿瘤特性[1].

P2X7R家族成员代表了一个关键的ATP靶点. 这些受体是三聚ATP激活的离子通道, 可渗透Na+、K+和Ca2+, 当与细胞外ATP(eATP)相互作用时打开. 非选择性孔的打开导致细胞稳态失调, 从而导致细胞死亡[2]. P2X7R表达与肿瘤炎症、生存、增殖、血管生成和转移相关[3].

在肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中的低ATP浓度条件下, 范围为0.1-0.5 mM(mmol/L), P2X7R激活促进肿瘤生长, 这是由于Ca2+通过通道的有限进入. 相反, 高ATP浓度导致P2X7R激活, 当通过孔输入的高Ca2+变得有毒时, P2X7R会诱导细胞死亡[4]. P2X7R及其配体在多种癌症的发生、发展和转移中起着关键作用.

P2X7R的过度表达导致肿瘤生长、转移、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的产生和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)的释放增加, 基质金属蛋白酶是降解细胞外基质蛋白的蛋白水解酶, 在转移中起关键作用. P2X7R相关肿瘤也显示细胞内Ca2+稳态的改变和线粒体代谢的刺激. 同时, NF-κB在细胞核中积累, 并通过维持P2X7R的高表达和诱导MMP-3和MMP-9的合成, 有助于细胞的侵袭和生存[5].

癌症动物模型表明, P2X7R抑制导致移植瘤细胞向免疫功能低下小鼠迁移的显著减少. 药物受体阻断降低乳腺癌症细胞的侵袭性, 而ATP通过增加降解细胞外基质的蛋白水解酶的释放, 诱导细胞迁移和转移增加, 从而促进肿瘤侵袭性[4].

随着对P2X7R的深入研究, 已经陆续探讨应用P2X7R拮抗剂治疗癌症, 然而直至目前尚未开始任何临床试验来测试拮抗剂用于癌症, 有待进一步研究.

据统计2020年有190万CRC新发病例和93万例死亡. 对2040年的预测表明, 新增病例将增至320万, 死亡人数将增至160万, 凸显了其作为一个公共卫生问题的重要性[6,7]. CRC是最常见的胃肠道肿瘤, 其发病率在全球范围内的上升, 主要归因于工业化和经济发展相关的生活方式改变, 伴随着饮食改变、污染、久坐不动、吸烟、糖尿病和肥胖等[8].

尽管人们努力开发有效的CRC治疗方法, 但远处转移是该患者群体最常见的死亡原因. 转移性CRC患者的5年相对生存率为14%. 由于肿瘤的高度分子异质性, TNM分期可导致CRC治疗过度或治疗不足[9]. 因此, Marks等[10]提出纳入具有组织学特征的CRC新的细胞和分子标志物, 以帮助癌症预后和治疗期间的患者随访.

对CRC细胞标记物需求的增加凸显了免疫细胞参与CRC进展的重要性. 免疫细胞可能在CRC的发展中发挥作用, 因为与胃肠道相关的慢性炎症性疾病, 如克罗恩病和溃疡性结肠炎, 增加了发生结直肠癌的风险. 有利于癌症进展的免疫抑制环境可以通过非转化微环境细胞和癌细胞之间的动态交流来创造[11].

嘌呤能信号是上述通信的一个例子, 可以驱动癌症进展, 因为它将免疫/炎症反应与肿瘤增殖/迁移事件结合在一起. 嘌呤能系统的特点是细胞外空间嘌呤基核苷酸和核苷介导的信号级联. 这些细胞外核苷酸和核苷, 如ATP和腺苷, 通过嘌呤受体致敏调节基本的免疫细胞活性[12]. 具体来说, 嘌呤能信号辅助的免疫功能包括迁移、极化、克隆扩增和细胞因子的产生.

1 炎症性肠病和结直肠癌中的嘌呤能信号传导

损伤相关分子模式(damage related molecular models, DAMPs)由于细胞或组织损伤而释放, 被认为是促炎介质, 与急性和慢性炎症性疾病有关, 包括炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD). 高浓度的细胞外ATP被释放到细胞外介质中, 在大多数炎症条件下激活P2X7R[13]. P2X7R被细胞外ATP激活, 细胞外ATP在炎症期间细胞损伤后充当DAMP, 导致细胞外信号调节蛋白激酶1和2和NLR家族Pyrin(是一种高分子量蛋白质, 主要存在于免疫细胞中, 包括中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞)域蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活, 最终产生促炎介质和细胞因子, 如IL-1b. 在肠道中, 炎症和生态失调导致膜完整性丧失和细胞死亡, 导致ATP释放, 而ATP在细胞外高浓度时激活P2X7R[14].

ATP激活P2X7R可诱导人上皮细胞凋亡和自噬, 可能是通过活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生. 自噬是炎症反应和应激条件下细胞代谢负担的标志, P2X7R诱导的ROS产生可导致其激活. P2X7R的刺激触发ROS的产生, 这两个过程都导致NLRP3炎性小体活化, 提高炎症细胞因子水平, 促进炎症[15]. 在小鼠实验模型中, 研究发现P2X7R通过触发肠系膜淋巴结中调节性T细胞的死亡和滞留, 在炎症过程中起着至关重要的作用, 预防性全身性P2X7R阻断可有效预防实验性结肠炎发生. 此外, P2X7R缺陷动物没有发生化学诱导的结肠炎. 此外, IBD患者炎症粘膜中P2X7R的过表达与嘌呤受体参与细胞死亡和炎症是一致的. 此外, IBD潜在的慢性炎症过程可能引起突变, 并建立再生环境, 决定有利于结肠炎相关结-直肠癌(colitis-associated colorectal cancer, CA-CRC)发展的选择压力[16]. 在CA-CRC实验模型中, ATP/P2X7R通路参与炎性体激活和结肠炎和结肠肿瘤的发展. 目前的机制和概念理解支持嘌呤能信号参与肠道炎症和肿瘤发生的发病机制.

P2X7R已被确定为CRC可能的独立预后生物标志物. CRC患者样本的免疫组织化学分析显示, 与肿瘤周围部位相比, 肿瘤组织中P2X7R的表达较高. P2X7R高表达与较高的TNM分期(Ⅲ期和Ⅳ期)、远距离转移和淋巴结浸润相关, 主要见于这些患者. 其他不良预后, 也在该受体高表达的患者中被观察到,如高级别肿瘤发育不良和高血清癌胚抗原水平, 在所有研究中, P2X7R高表达与低总生存率和不良预后相关, 证明了其作为预后生物标志物的潜力[17]. 最近的研究表明, 在接受辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者中, P2X7R多态性E496A的功能丧失与较小的5年无病生存率相关.

体内实验表明, 注射CT26(小鼠结肠癌细胞)的P2X7R缺陷小鼠的肿瘤比P2X7R野生型小鼠更大. 这提示P2X7R可能在肿瘤负荷和瘤周组织中有不同的作用. 此外, 在偶氮氧甲烷和葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)的结肠炎相关方案中, P2X7R-/-小鼠更容易发生肿瘤发展, 导致更多数量的更大、更具侵袭性的肿瘤. 其他体内分析表明, P2X7R过表达的肿瘤存在更多的免疫组化染色显示肿瘤Ki67+细胞和裂解半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cleaved caspase-3)表达[18].

在体外实验中, P2X7R过表达的小鼠结肠癌细胞CT26、HCT-116和RKO细胞分别通过伤口愈合和侵袭实验证明了迁移率和侵袭能力的增加. 此外, P2X7R过表达的细胞降低了E-钙粘蛋白(E-cadherin)水平, 增加波形蛋白和N-钙粘蛋白(N-cadherin)的表达, 表明了上皮到间质细胞的转化过程和促转移表型. 相反, P2X7R敲低降低了CT26的迁移和侵袭能力, 增加了E-cadherin的表达. 在另一项研究中, 用ATP和三乙基铵盐(BzATP)处理SW480细胞, 可以显著促进波形蛋白、抗纤维化长链非编码RNA(lncRNA-sail)、纤连蛋白和mRNA的表达, 同时降低E-cadherin蛋白和mRNA的表达. 一种有效的, 选择性的P2X7受体拮抗剂A438079和AZD9056对P2X7R的竞争性抑制降低了SW620和HCT-116细胞的增殖、迁移、侵袭、集落形成和糖原含量水平, 并降低了ATP和BzATP的诱导. 此外, P2X7R抑制可降低Bcl-2, 诱导Bax和切割caspases 3和9, 提示促凋亡作用[19]. 因此, 由于炎症根据分期双重影响癌症的发展, P2X7R可能对肿瘤的发生、促进和进展有不同的作用. 此外, 泛联蛋白1(PANX1)-P2X7R轴似乎在治疗反应中起着至关重要的作用. 用肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)α和化疗药物(奥沙利铂和5-氟尿嘧啶)治疗结直肠癌细胞系可促进 PANX1的裂解和ATP向细胞外空间的释放. 联合治疗后, 人单核细胞性白血病细胞(THP1)和未成熟树突状细胞(DC)共培养促进DC成熟标志物[抗原提呈细胞CD86、人类白细胞抗原-基因位点A(HLA-A)、β-2-微球蛋白(B2M)和CD80]和促炎细胞因子[白细胞介素(interleukin, IL)-6、IL-1β和IL-18]的产生, 而PANX1的敲除逆转了这一作用. 体内实验结果显示, 肿瘤细胞中PANX1的敲低降低了它们对奥沙利铂的反应, 从而降低了抗肿瘤免疫和肿瘤浸润细胞[20].

尽管P2X7受体激活在癌症发展中发挥作用, 但其双重功能尚未完全了解, 可能是由于免疫和非免疫细胞中的表达谱不同. 最近的研究强调了该受体在前列腺癌中的双重作用, 表明其通过外泌体/微泡、miRNA和缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)的机制具有促转移和增殖作用, 通过提高VEGF水平促进侵袭性和血管生成[21]. 相反, P2X7表达降低会降低缺氧HIF-1α和VEGF水平, 从而抑制血管生成, 而P2X7激活细胞外调节蛋白激酶1/2可能促进细胞凋亡[22].

2 P2X7R与肠道菌群

IBD病理生理的基本机制之一是上皮屏障完整性的缺陷, 导致肠道微生物成分的摄取增加, 最终导致过度的免疫细胞激活[23]. 在这种上皮屏障功能障碍和免疫细胞激活的情况下, 坏死和凋亡细胞释放的ATP导致ATP-P2X7R通路的激活, 同时产生IL-1β和IL-18等促炎细胞因子, 从而产生有利于肿瘤发展的炎症微环境[24]. 其他细胞因子, 如IL-17A、TNF-α和IL-6, 激活NF-kappa β和转录信号换能器及激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3), 诱导肿瘤生长. 转录因子NF-kappa β本身可导致促IL-1β和促IL-18的产生, 维持促炎环境, 并参与人类肿瘤的发生. P2X7R激活也至少间接参与了IL-17A、TNF-α和IL-6的产生, 因为在CA-CRC模型的P2X7R-/-小鼠的外植体上清液中检测到的这些分子水平较低[24].

在这种情况下, 右旋糖酐硫酸钠是一种公认的通过增加肠道通透性来诱导小鼠结肠炎的分子, 它会导致微生物群组成的变化, 使肠杆菌科、拟杆菌科和梭状芽孢杆菌的丰度增加[25]. 通过CA-CRC模型, 研究发现偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(Azoxymethane, AOM/dextran sulphate sodium, DSS)诱导的P2X7R+/+组的微生物群多样性降低[24]. 此外, 与对照组相比, AOM/DSS处理的P2X7R+/+小鼠显示出更高的厚壁菌门、软壁菌门(Phylum Tenericutes)又称柔壁菌门和梭杆菌门的相对丰度, 特别是支原体和粘螺旋体属. 与人类相似, 支原体属与结直肠癌相关[26]. 因此, AOM/DSS小鼠模型对于研究肠癌及其微生物群相关性具有重要意义.

关于嘌呤能对微生物群组成的影响, 研究显示P2X7-/-小鼠与它们的野生型同伴相比, 蓝藻和螺旋体门的相对丰度更高, 这可能是解释它们抗肿瘤发生的因素之一[24]. 然而, 另一项Hofman等[27]研究报道了相反的结果, P2X7-/-小鼠比野生型小鼠更容易发生肿瘤. 这些数据强化了肠道微生物群在肿瘤发展中的重要性, 两个研究结果不同可能与两项研究中动物的住房和护理以及微生物群组成不同有关, 有待进一步研究.

IBD患者结肠和粪便中的硫酸盐还原菌(sulfate-reducing bacteria, SRB)水平高于健康人[28]. 然而, 这种情况究竟是原因还是结果还有待确定. SRB代谢产物硫化氢在IBD患者的粪便中也会升高. Figliuolo等[29]的一项研究中, 我们证明了印尼Desulfovibrio indonesia和人类SRB联合体可以在无菌小鼠中诱导结肠炎, 并加重三硝基苯磺酸治疗动物的结肠炎症. 这些数据证实了SRB在疾病发病机制中的重要作用, 并且可能是潜在的治疗靶点.

进一步研究证实了嘌呤能受体在DAMP识别和反应形成中具有重要作用. 如上所述, 根据微环境、组成和当地微生物群的多样性, 这种反应可能具有更强的促炎或抗炎特征[30]. 类似地, 如前所述这种反应可以控制和调节微生物群. 因此, 肿瘤的发生过程可能受到嘌呤能活性的影响, 因为嘌呤能通路导致参与肿瘤生长的转录因子(NF-kappa β和STAT3)的激活. 此外, 嘌呤能通路的激活最终导致促炎细胞因子的产生, 如IL-1β和IL-18, 这些细胞因子有助于炎症微环境的形成, 易导致肿瘤的发生. 因此, 肠道肿瘤发生的发展也依赖于来自益生菌群的信号的存在, 并部分由ATP-P2X7R通路的作用控制. 在慢性炎症期间调节这些微生物的组成和多样性[31].

DSS诱导的结肠炎已被证明有利于肠杆菌科、拟杆菌科和梭状芽孢杆菌的丰度增加. 大多数AOM/DSS模型研究发现变形菌门、铁杆菌门、疣微菌门(Verrucomicrobia)和拟杆菌门的相对丰度增加, 而普雷沃特菌门的丰度降低[32]. 在先前的一项研究中, P2X7R的化学阻断逆转了乙醇喂养小鼠中拟杆菌门(Bacteroidetes)和Verrucomicrobia以及嗜粘蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia)的分类改变[33]. 至少在一定程度上表明, P2X7受体选择性抑制剂a740003治疗和未治疗的AOM/DSSs诱导的P2X7R+/+小鼠以及P2X7R+/+和P2X7-/-对照组之间的肠道微生物群存在差异. 此外, 在AOM/DSS诱导的P2X7R+/+组中, 分枝原体(Mycoplasma)和粘螺旋体(Mucispirillum)属细菌的相对丰度更高, 而梭杆菌(Fusobacterium)只在P2X7R+/+组中发现. 与Lee等[34]研究结果相似, 在AOM/DSS实验模型中, Tenericutes门与CA-CRC发病率和肿瘤负荷呈正相关. 在支原体中, 支原体属最近也与CRC相关, 提示其在结肠肿瘤发生中的潜在作用. 证实Mucispirillum也与CA-CRC的发展有关[35]. 首次发现P2X7R-/-样品中蓝藻菌和螺旋体菌的相对丰度较高, 这表明它们可能对CA-CRC的发展有保护作用. 肿瘤抑制基因的启动子区域选择性高甲基化与肿瘤基因组的低甲基化之前已被报道为CRC中常见的表观遗传修饰. 此外, 参与CRC发病机制的突变通常被认为与CA-CRC的潜在突变相似, 但它们发生的顺序却大不相同[36].

综上所述, 这些发现支持ATP-P2X7R通路参与建立有利于CA-CRC发展的炎症微环境. 这些在P2X7R下游激活的调节机制, 结合来自益生菌群的信号, 可能有助于维持和放大由细胞内信号通路和炎性小体的串扰引起的炎症反应. 此外, P2X7R激活传递的这些机制可能参与破坏对肿瘤细胞的免疫监视. 因此, 推测在IBD中靶向P2X7R可能不仅是预防和治疗炎症的潜在新途径, 而且可以预防甚至有助于治疗CA-CRC.

3 炎性肠病和结直肠癌的先天免疫异常

先天免疫对于启动和指导适应性免疫以及无缝整合癌症和免疫至关重要. 当检测到肿瘤时, 先天免疫细胞被激活, 增强其执行某些功能并摧毁癌细胞的能力. 肿瘤细胞的破坏会产生额外的信号, 进一步放大免疫反应. 特定的细胞亚群, 特别是细胞毒性T细胞, 在致瘤环境中对转化细胞有反应. 先天免疫细胞, 如树突状细胞和巨噬细胞, 也能感知到肿瘤细胞被修饰和激活, 从而启动炎症反应. 高度氧化的自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)和抗体反应在这种情况下至关重要. 先天免疫系统的激活产生细胞因子和炎症介质, 并形成适应性反应和效率.

然而, 取决于部位和炎症介质, 先天免疫反应可能促进肿瘤生长. 在炎症反应被抑制的成熟肿瘤中, 来自先天免疫系统的相同细胞通过产生抗炎细胞因子和基质重塑来维持肿瘤生态位、血管生成和转移[37]. 在肿瘤微环境中, 细胞因子和炎症介质起决定性作用并指导应答, 一方面促进肿瘤细胞死亡和清除, 另一方面促进血管生成、转移等细胞过程参与疾病的发生. 分泌的细胞因子可诱导表型改变, 使免疫细胞极化[38]. 慢性肠道炎症是CRC的一个众所周知的危险因素, 一些CRC的动物模型依赖于肠道炎症来发展肿瘤. 尽管散发性和结肠炎相关肿瘤的途径和机制不同, 但它们的进展都依赖于细胞因子[39].

氧化应激与炎症反应密切相关, 并与胃肠道炎症性疾病有关, 包括IBD, 它是一种主要影响小肠和大肠的慢性疾病[40]. 这些情况是由免疫系统过度反应引起的, 在一些患者中可导致肿瘤转化. 研究表明[41], 氧化应激在CRC的发生发展中起着重要作用. 多因素影响CRC; 然而, 确切原因尚不清楚. 除了饮食、吸烟、压力、酒精和毒素等生活方式因素的影响外, 氧化应激在慢性炎症和癌症发展中也起着重要作用, 引起表观遗传变化, 影响遗传易感性, 改变免疫反应, 并导致生态失调, 这是肠道微生物群的失衡, 是结直肠癌发展所不可或缺的[42].

P2X7R的激活导致ROS的产生, 当低水平刺激时, P2X7R通过促进氧化磷酸化和有氧糖酵解来加速肿瘤的发展, 从而增加细胞ATP水平并提供生长益处. P2X7R激活还触发关键的生长途径, 刺激VEGF和MMPs等因子的释放, 促进肿瘤进展、血管生成和转移[43].

巨噬细胞是肿瘤的重要组成部分, 对调节先天免疫系统、维持组织平衡和控制炎症至关重要. 这些细胞被吸引到肿瘤中, 在那里它们分化成肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages, TAM), 它们可以发展成两种主要类型: M1和M2. M1巨噬细胞, 也被称为促炎巨噬细胞, 产生IL-1β和TNF-α等细胞因子, 并被脂多糖和干扰素-γ激活. 另一方面, M2巨噬细胞具有抗炎、分泌IL-10、TGF-β、精氨酸酶1(Arg1)等因子, 并受IL-4、IL-13的刺激. 最初, 巨噬细胞采用有助于破坏肿瘤的M1样表型. 然而, 随着癌症的进展, 它们经常转变为促进肿瘤生长的M2样表型, 而分化良好的TAM与较差的预后和较低的生存率相关[44].

在TME中, 巨噬细胞与癌细胞相互作用, 影响肿瘤生长和扩散. P2X7R在巨噬细胞上高表达, 促进M2免疫抑制表型, 阻碍对肿瘤细胞的免疫攻击. 此外, 它的缺失会降低肿瘤生长并增强T细胞活性[45]. 胞外三磷酸腺苷(extracellular adenosine triphosphate, eATP)激活P2X7还通过cGAMP转移和STING激活增强抗肿瘤作用, eATP-P2X7-炎性体-IL-18轴减少肿瘤中的巨噬细胞数量, 同时改善T细胞应答[46]. P2X7基因敲除小鼠的肿瘤比野生型小鼠生长更快, 巨噬细胞更少, 这表明将P2X7靶向巨噬细胞可以增强抗肿瘤免疫[47].

中性粒细胞是血液中最常见的白细胞, 在迁移到肿瘤时转化为肿瘤相关中性粒细胞. 肿瘤环境中的TGF-β驱动其分化为N1型或N2型. 中性粒细胞可以抑制和促进癌症, 它们的消耗导致肿瘤生长、增殖和侵袭性增加[48]. P2X7R的激活削弱了它们攻击肿瘤的能力, 促进了肿瘤的生长和转移, 在p2x7基因敲除小鼠中观察到中性粒细胞减少[47].

NK细胞来源于骨髓, 通过其激活或抑制受体对对抗肿瘤和调节免疫反应至关重要. 它们通过自然杀伤和抗体依赖性细胞毒性途径杀死癌细胞. P2X7受体激活会阻碍NK细胞的活性, 降低其消灭癌细胞的能力, 促进肿瘤的扩张和扩散, 因为P2X7基因敲除小鼠的肿瘤表现为生长增加和NK细胞浸润减少[47].

树突状细胞(dendritic cells, DC)是一种特殊的抗原呈递细胞, 它连接适应性免疫系统和先天免疫系统, 对于启动和维持T细胞介导的抗肿瘤反应至关重要. 肿瘤中DC数量越多, 通常预后越好[49]. 在TME中, DCs使用P2X7受体激活来触发NLRP3炎性体和IL-1β释放, 特别是在放疗和化疗后, 增强CD8+和CD4+ T细胞反应.

髓源性抑制细胞(myeloid suppressor cells, MDSCs)以其免疫抑制特性和调节各种疾病免疫反应的能力而闻名. MDSCs, 包括粒细胞/多形核细胞MDSCs(PMN-MDSCs)和单核细胞MDSCs(M-MDSCs), 由于其抑制免疫功能的能力, 与不良临床结果相关[50]. MDSCs受P2X7受体调控, 影响其免疫抑制作用. P2X7在MDSCs中的激活导致抑制免疫系统对抗肿瘤能力的因子的分泌, 从而促进肿瘤的进展和转移[51].

4 P2X7R拮抗剂作为癌症治疗靶点治疗CRC
4.1 TNF-ATP-P2X7R在CRC化疗中的作用

在化疗诱导的免疫原性细胞死亡过程中, ATP及其受体P2RX7在抗肿瘤免疫中发挥关键作用. TNFα介导的泛连接蛋白1(Pannexin 1, PANX1)切割对于CRC化疗反应中ATP释放至关重要. TNFα通过caspase 8/3依赖性途径促进PANX1切割, 增强癌细胞免疫原性, 导致树突状细胞成熟和T细胞活化. 通过全身给药小分子阻断ATP受体P2RX7显著降低化疗的治疗效果, 减少免疫细胞的浸润. 相比之下, ATP模拟物的施用显著提高了化疗的治疗效果, 并增强了体内免疫细胞的浸润. PANX1的高表达与肿瘤微环境中DC和T细胞的募集呈正相关, 并与接受辅助化疗的CRC患者良好的生存结果相关. 此外, P2RX7突变的功能丧失与CD8+免疫细胞浸润减少和患者生存预后差有关. 综上所述[20], 这些结果表明TNFα介导的PANX1切割促进ATP-P2RX7信号传导, 是化疗诱导的抗肿瘤免疫的关键决定因素.

ATP作为一种DAMP, 越来越被认为是通过NF-κB信号通路、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1, RIPK)介导的NLRP炎性体信号通路和caspase-3门控PANX1通道介导的信号通路促进死亡细胞吞噬[52]、肿瘤抗原向T细胞交叉呈递和肿瘤浸润淋巴细胞募集的重要因子[53]. 当被完全组装的NLRP3炎性小体激活时, caspase-1依次将促炎细胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18切割成活性IL-1β和IL-18, 然后释放到细胞外空间招募中性粒细胞. PANX11调节的ATP分泌与化疗的良好反应有关[54]. 在化疗药物的反应中, 通过caspase 3-门控PANX1通道释放癌症相关ATP也增强了白细胞募集, 并通过P2X7R促进DC在危险信号下的运动[54]. 最近的研究表明, 缺乏P2X7R的小鼠的肿瘤生长对化疗没有反应. 同样, 携带P2X7R(Glu496Ala/rs3751143,1513a/C)功能缺失等位基因的患者对辅助化疗的反应降低. P2X7R-e496a限制了P2X7R对ATP的亲和力, 导致分枝杆菌感染的巨噬细胞对ATP诱导的细胞死亡产生抗性, 证实了这种多态性在免疫应答中的功能作用. 此外, 纯合子或杂合子携带P2X7R-E496A(rs3751143)的患者比携带野生型等位基因的患者复发更快. 这些发现表明PANX1-ATP-P2X7R通道在控制炎性小体激活、炎症细胞因子释放和炎症细胞募集中的重要性[55]. 然而, 这种PANX1-ATP-P2RX7轴在结直肠癌中的作用机制尚未被描述,有待研究发现.

TNF介导的细胞死亡可增强化疗药物诱导的CRC细胞死亡[56]. 临床试验结果表明, TNFα与DNA损伤药物联合使用可能具有治疗优势, 提示TNFα可能在诱导DNA损伤后发挥潜在作用. 此外, TNFα还通过细胞毒性淋巴细胞参与免疫监视[57]. 肿瘤免疫逃避可通过tTNF-α敏感性的丧失而产生, 独立于穿孔素介导的杀伤机制. 因此, TNFα介导的细胞杀伤可能是增强肿瘤细胞根除的有效机制. 当caspase介导的细胞凋亡被抑制时, 一系列必需的信号分子, 如受体相互作用丝氨酸苏氨酸激酶(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase, RIPK)1、RIPK3和混合谱系激酶结构域样(mixed lineage kinase domain-like, MLKL), 会激活坏死凋亡. RIPK3磷酸化MLKL, 使其寡聚并插入细胞膜, 随后质膜对ATP的致命渗透, 进而靶向嘌呤能受体P2X7R介导免疫刺激信号. 此外, PANX1是TNFα信号通路的直接靶点[58]. 然而, TNFα介导的ATP释放增强结直肠癌抗肿瘤免疫的具体分子机制目前尚不完全明了.

4.2 正在研究或应用的P2X7R拮抗剂

氧化ATP是一种有效的不可逆的竞争性P2X7R拮抗剂, 也是最早和最广泛应用于外源性环境的拮抗剂之一. 在癌症环境中, 氧化ATP处理在小鼠CT26结肠癌小鼠模型(CT26细胞转染P2X7R)中使用组织学技术进行测量显示出肿瘤生长和大小的显著减少. 在人间皮瘤细胞系中, 它也被证明可以减少细胞增殖并增加LDH释放[59]. 虽然这些都是有希望的抗癌结果, 但由于已证明的脱靶效应以及强调其潜在心血管毒性的研究, 氧化ATP不再被视为特异性P2X7R拮抗剂. 现在应用的新的更具选择性的P2X7R拮抗剂, 尽管由于其氧化ATP的效力仍然可以用于各种体外试验, 其中正在研究受体功能. 然而, 它在体内环境和未来人体临床试验中的应用仍然有限.

AZ10606120是一种P2X7R拮抗剂, 最近在许多不同的癌症环境中作为一种潜在的治疗方法进行了研究, 临床前数据显示在体内没有毒性迹象. 与大多数先前描述的拮抗剂类似, 它通过一个变构结合袋与P2X7R结合, 限制受体诱导ATP结合时发生的结构变化[60]. AZ10606120已被用于多种体内和体外癌症治疗. 在体内胰腺癌小鼠模型中, 随着时间的推移, 它也降低了肿瘤的生长速度, 尽管在终点肿瘤体积上没有差异. 它在阻止转移方面也无效[61]. 最新的一篇报道AZ10606120对P2X7受体的拮抗作用显著耗尽体外胶质母细胞瘤干细胞(glioblastoma stem cells, GSCs), 是一种新的治疗选择, 对常规化疗耐药的GSCs有效[62].

其他如KN-62和KN-04、A740003和A438079、GSK1482160、CE-224535、JNJ-54175446和JNJ-55308942等包括CRC正在研究进行中.

4.3 天然化合物

一些天然存在的化合物也被证明可以拮抗P2X7R, 具有潜在的治疗价值. 这包括Rhein、大黄素、替尼泊苷(Teniposide)和黄芩苷等化合物, 它们都被证明在不同情况下抑制P2X7R功能[63,64]. 虽然这些化合物都显示出P2X7R的拮抗特性, 但在癌症背景下完成的研究有限.

研究P2X7R及其配体在炎症和癌症发展/进展中的作用是一个重要的研究领域. 由于大量信号通路参与P2X7R的刺激, 了解其激活背后的机制对于深化该受体在炎症、肿瘤发展、进展和转移中的作用至关重要. 此外, P2X7R在不同病理生理条件下介导细胞增殖和凋亡的双重性质的原理应进一步研究. P2X7R在免疫应答中的作用已得到充分证实[65,66]. 因此, 靶向ATP/腺苷信号可能是提高免疫微环境和TME抗肿瘤免疫的一种有前途的策略.

5 结论与前景

在胃肠道中, P2X7R存在于免疫细胞和非免疫细胞中, 并具有多效性. 由于肠道结构和功能的复杂性, 许多不同的细胞类型和位点特异性活动结合体内最大微生物群的信号, P2X7R根据当地环境和可能随时间发生的动态变化做出反应. ATP-P2X7R通路参与细胞死亡、自噬、促炎细胞因子的释放、炎性体激活、化学吸引和对微生物的防御, 以及细胞侵袭、增殖和癌变. 上皮和固有层的广泛生物学功能使P2X7R成为肠道内稳态的关键调节因子. 然而, 在极端条件下, 如IBD等慢性炎症性疾病, ATP-P2X7R通路放大了涉及免疫和非免疫细胞的炎症反应, 促进了与特定疾病表型相关的病理变化的发展. 在慢性炎症中, 持续暴露于各种炎症介质和氧化应激, 以及来自益生菌群的信号, 导致额外的DAMPs(包括ATP)的释放和P2X7R的过度表达. 这些与ATP-P2X7R通路相关的慢性变化驱动IBD的表观遗传重编程, 并可能导致肠道癌变.

P2X7R拮抗剂治疗CRC目尚处于临床前研究, 今后应加强P2X7R拮抗剂治疗CRC的临床前和临床研究, 需要优化诸如生物利用度、给药方式、剂量和功效等特性, 此外, P2X7靶向药物可以与传统或创新的抗癌药物联合使用或共同使用, 以最大限度地发挥这些拮抗剂的潜力来提高其疗效. 随着持续的研究、优化和测试, P2X7R拮抗剂可能成为需要新疗法的多种癌症环境的关键治疗药物, 根据近几年的研究显示良好前景, 期待在CRC的治疗上带来新的突破.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 山东省

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科学编辑: 张砚梁 制作编辑:张砚梁

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