文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2025. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2025-01-28; 33(1): 21-27
在线出版日期: 2025-01-28. doi: 10.11569/wcjd.v33.i1.21
抗消化系统肿瘤治疗相关手足皮肤反应的研究进展
郭乃婷, 倪晶, 魏国利, 霍介格
郭乃婷, 魏国利, 霍介格, 南京中医药大学附属中西医结合医院 江苏省南京市 210028
郭乃婷, 中国中医科学院广安门医院济南医院(济南市中医医院) 山东省济南市 250012
郭乃婷, 硕士, 主要从事中西医结合肿瘤临床与科研工作.
倪晶, 南京市溧水区中医院 江苏省南京市 211200
ORCID number: 霍介格 (0000-0002-0463-134X).
基金项目: 江苏省中医药领军人才培养项目, No. SLJ0329; 南京市中医药科技专项, No. ZYYB202226; 第六批南京市老中医药专家学术经验继承工作, No. 宁卫中医(2024)6号; 江苏省中医药科技发展计划重点项目, No. ZD202413.
作者贡献分布: 本文由郭乃婷撰写; 文献收集由郭乃婷、倪晶共同完成; 魏国利指导; 霍介格审校.
通讯作者: 霍介格, 医学博士, 教授, 主任中医师, 210028, 江苏省南京市栖霞区迈皋桥红山路十字街100号, 江苏省中西医结合医院. hjg16688@163.com
收稿日期: 2024-10-23
修回日期: 2024-11-25
接受日期: 2024-12-17
在线出版日期: 2025-01-28

手足综合征(hand-foot syndrome, HFS)/手足皮肤反应(hand-foot skin reactions, HFSR)是肿瘤治疗尤其是消化系统肿瘤抗癌治疗最常见的皮肤毒性反应, 对患者的抗肿瘤治疗、生活质量及身心健康造成了极大的影响. 研究提示出现HFS/HFSR的患者往往是抗肿瘤治疗生存获益的优势人群, 目前发病机制尚不明确, 临床也缺乏有效干预措施. 本文结合相关研究, 从其临床特征、发病率、发病机制、风险因素、干预措施及与抗肿瘤疗效之间的关系几个方面作一综述, 以期为进一步研究提供参考.

关键词: 手足综合征; 手足皮肤反应; 消化系统肿瘤; 抗肿瘤治疗; 分子靶向治疗

核心提要: 出现手足综合征(hand-foot syndrome, HFS)/手足皮肤反应(hand-foot skin reactions, HFSR)往往有更大的临床获益, 通过风险预测及有效干预使其发生率降低、症状缓解有望提高抗肿瘤疗效. 本文旨在对HFS/HFSR的基本特征、风险预测、干预措施及疗效获益作一综述.
引文著录: 郭乃婷, 倪晶, 魏国利, 霍介格. 抗消化系统肿瘤治疗相关手足皮肤反应的研究进展. 世界华人消化杂志 2025; 33(1): 21-27
Progress in research of hand-foot skin reactions related to anti-digestive system tumor drug treatment
Nai-Ting Guo, Jing Ni, Guo-Li Wei, Jie-Ge Huo
Nai-Ting Guo, Guo-Li Wei, Jie-Ge Huo, Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210028, Jiangsu Province, China
Nai-Ting Guo, Guang'anmen Hospital Jinan Branch of China Academy of Chinese Medical Sciences (Jinan Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine), Jinan 250012, Shandong Province, China
Jing Ni, Lishui District Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 211200, Jiangsu Province, China
Supported by: Jiangsu Province Leading Talents Cultivation Project for Traditional Chinese Medicine, No. SLJ0329; Nanjing Traditional Chinese Medicine Science and Technology Special Project, No. ZYYB202226; The Sixth Batch of Nanjing Old TCM Experts' Academic Experience Inheritance, No. Ningwei TCM (2024) No. 6; Key Project of Jiangsu Province Chinese Medicine Science and Technology Development Plan, No. ZD202413.
Corresponding author: Jie-Ge Huo, MD, Professor, Chief TCM Physician, Jiangsu Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, No. 100 Hongshan Road Cross Street, Maigaoqiao, Qixia District, Nanjing 210028, Jiangsu Province, China. hjg16688@163.com
Received: October 23, 2024
Revised: November 25, 2024
Accepted: December 17, 2024
Published online: January 28, 2025

Hand-foot syndrome (HFS)/hand-foot skin reactions (HFSR) is the most common toxic skin reaction in tumor treatment, especially in anti-cancer treatment of malignant digestive system tumors, having a great impact on patients' anti-tumor therapy, quality of life, and physical and mental health. It has been found that patients with HFS/HFSR are often the dominant population who obtain survival benefit from anti-tumor treatment. At present, the pathogenesis of HFSR is not clear and there is no effective intervention measures available in the clinic. In this paper, we review the clinical characteristics, incidence, pathogenesis, risk factors, and intervention measures for HFSR, as well as its relationship with anti-tumor efficacy, in order to provide reference for further research.

Key Words: Hand-foot skin reactions; Hand-foot syndrome; Digestive system malignant tumor; Anti-tumor therapy; Molecular targeted therapy
0 引言

手足皮肤反应是由抗肿瘤治疗引起的一种累及手和(或)足一系列症状的皮肤毒性反应, 主要是由分子靶向药物或化疗药物引起. 临床观察到两者所致手足症状略有不同, 且各自具有独特的发病机制, 因此为了清楚起见, 手足综合征(hand-foot syndrome, HFS)指与化疗相关的症状, 而手足皮肤反应(hand-foot skin reactions, HFSR)指与分子靶向药物相关的症状. 除此之外, 其他抗肿瘤药物如免疫抑制剂、西妥昔单抗的使用也会导致类似皮肤毒副作用的发生, 临床上注意鉴别.

HFS/HFSR最常见的发生部位是手足, 一方面手足部位病变难以用衣物遮挡, 另一方面手足与生活息息相关, 严重影响了患者的情绪、社交娱乐、生活习惯、疾病治疗以及亲密关系, 增加了患者心理负担及睡眠障碍, 部分患者因为药物减量或中止治疗而影响疗效.

1 临床表现

HFS与HFSR临床表现有异, HFS主要表现为手足弥漫性、疼痛性水肿和红斑, 伴脱屑、色素沉着, 红斑可进展为水疱, 后期可出现脱屑、糜烂、溃疡和出血, 往往呈对称性, 且手掌更易受累. HFSR的发病时间较早, 是在靶向治疗的第1-6周内出现, 其发生发展经历四个阶段[1], 首先是前驱症状阶段, 患者会出现掌跖感觉迟钝, 包括手掌和足底的刺痛、灼烧或疼痛感, 以及对接触物体的耐受性下降; 接下来是三个临床阶段, 炎症期的特征是出现界限分明、对称的红斑和紧张的大疱, 后逐渐发展为疼痛斑块(淡黄色斑块周围绕以红斑); 随后是角化过度期, 以局灶性角化过度为特征, 涉及易摩擦的区域, 如手掌大鱼际、足跟及足底跖骨头区、趾缝以及脚的侧面, 足部更常见; 在停药或减量的1-2周内进入消退期, 症状会迅速减轻或恢复.

2 发病率

HFS大多与蒽环类药物、嘧啶类似物、紫衫烷类药物相关, 其中以聚乙二醇脂质体阿霉素(pegylated liposomal doxorubicin, PLD)和卡培他滨发病率最高, 卡培他滨是食管癌、胃癌、肠癌的标准一线化疗用药, 因此HFS在消化系统肿瘤患者中更常见. HFSR是由分子靶向药物导致的掌跖皮肤不良反应, 由于分子靶向药物对不同受体的抑制作用导致HFSR的发生率和严重程度存在差异, 目前HFSR的报道多集中于多激酶抑制剂(multitargeted kinase inhibitors, MKIs), 总发生率为4.2%-62%, 重度发生率为1.8%-36%[1], 其中以血管内皮生长因子受体(ascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)抑制剂如瑞戈非尼、索拉非尼、呋喹替尼的发生率最高, 这些靶向药物是肝癌、肠癌、胃癌等消化系统肿瘤常用药, 但也可见于表皮生长因子受体抑制剂(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制剂(厄洛替尼、吉非替尼)、BRAF抑制剂(维莫非尼、达拉非尼).

此外, HFS/HFSR的发生存在种族和区域差异. 对于氟尿嘧啶和卡培他滨相关HFS, 欧美人群的发病风险较东亚人群高, 这可能与欧美的叶酸强化政策有关[2]; 相反, 对于MKIs相关HFSR, 亚太地区发生率较高, 此结论在其他MKIs药物的临床研究中也得到了证实, 总结如表1.

表1 HFSR发生率.
药物名称研究名称国家病例数总体发生率(%)≤2级(%)3级(%)
Sorafenib(索拉非尼)ORIENTAL[3]China、South Korea2714534.210.7
SHARP[4]Euro-American area60221138
CARES-310[5]/54360.645.415.2
REFLECT[6]/954524111
Fruquintinib(呋喹替尼)FRESCO[7]China41649.338.510.8
FRESCO-2[8]/69119136
Regorafenib(瑞戈非尼)RESORCE[9]/573523913
CORRECT[10]/760473017
CONCUR[11]China、South Korea、Vietnam294735716
HFSR: 手足皮肤反应.
3 发病机制

HFS/HFSR的确切机制尚不明确, 每一类药物的发病机制也不尽相同.

3.1 HFS的可能机制

对于氟尿嘧啶类药物, 以卡培他滨诱导的HFS(capecitabine induced hand-foot syndrome, CAP-HFS)发病率最高. 大量研究支持CAP-HFS的发生机制与炎症反应相关. 一种观点认为血清环氧化酶-2(cyclooxygense-2, COX-2)的过表达介导的炎症反应, 可能是由药物及其代谢产物直接或间接诱发[12]. 另一种观点认为介导白细胞介素6或白细胞介素8高水平表达的P38 MAPK、核因子κB和JAK-STAT3信号通路是CAP-HFS的潜在通路, 而不完全由COX-2过表达介导[13].

对于蒽环类药物, 以PLD诱导的HFS发生率最高, 人体手掌和足底具有高密度汗腺及较厚的角质层, 考虑到厚角质层可以更好的储存渗透物质, PLD给药后在长时间循环过程中于皮肤组织中诱导氧化过程并形成活性氧(reactive oxygen species, ROS), 进而导致胶原纤维的破坏、角质形成细胞的氧化损伤以及诱导凋亡, ROS的产生是HFS发展的关键因素[14].

3.2 HFSR的可能机制

针对MKIs药物相关HFSR, 目前有以下几种假设: 一是MKIs药物可以损伤血管内皮细胞, 从血管内皮细胞释放的s-HBEGF激活角质形成细胞上的EGFR, 从而诱导细胞角质化并最终产生HFSR[15]. 但仅靶向VEGF的贝伐珠单抗并不会导致HFSR的发生, 因此有人认为HFSR的发生是多靶点共同作用的结果. 如索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 可抑制VEGFR、PDGFRB、FLT-3及c-Kit等, 推测其通过PDGFR/c-Kit途径作用于小汗腺以及通过VEGF途径减少血管生成, 这可能对HFSR的发展很重要[16]. 针对HFSR角化过度这一特征性变化, 考虑是角质形成细胞稳态异常所致. Yamamoto等[17]发现HFSR发病的特征是磷酸化信号转导和转录激活因子3(phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)水平降低, 提出了STAT3是表皮角质形成细胞增殖的关键介质. 还有一种假设认为索拉非尼可以通过阴离子转运蛋白SLC22A20(OAT6)的介导在表皮角质形成细胞中蓄积, 从而抑制有丝分裂原活化蛋白激酶MAP3K7引起角质形成细胞凋亡[18].

4 风险因素

遗传因素决定了HFS的易感性, 目前TYMS基因多态性与CAP-HFS的关系被广泛研究并取得了一定进展. 研究发现ENOSF1 c.742-227G>A(rs2612091)以及TYMS 5'VNTR 28bp-repeat (rs45445694)是严重HFS的独立危险因素[19], TYMS c.1A>G, chr18: 657743、 TYMS rs3786362、TYMS rs699517、TYMS rs2790、TYMS rs2853741也可作为CAP-HFS的危险性预测因素, MTHFR rs3737946 、MTHFR rs4846048是CAP-HFS的保护性因素[20,21]. 此外, 全基因组关联研究表明严重HFS患者具有更低水平的CDH4 mRNA及其编码的R-钙黏蛋白[22].

HFS/HFSR是剂量限制性毒性, 其发生率及严重程度与给药剂量、累积剂量、给药频率及方案等密切相关, 如索拉非尼和贝伐珠单抗连用HFSR发病率是单独使用索拉非尼的两倍之多(79% vs 31%, P<0.05)[23]. 高血清叶酸及红细胞叶酸水平[2]、体重指数、剂量强度、基线丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平、外周血循环良好、汗液排泄过多、胆结石病史为中重度HFS的高风险因素[24]; 女性、基线白细胞计数>5.54109/L、良好的体能状态、肝转移或转移受累器官>2个[25]、肝功能异常[26]是发生≥Ⅱ级HFSR的高风险预测因子.

5 干预措施
5.1 预防

在抗肿瘤治疗之前, 积极向患者科学宣教, 日常着宽松柔软鞋袜手套保护手足, 减少手足的频繁摩擦及持续机械受压, 避免接触化学性刺激性物品如消毒剂等, 避免使用热水、接触过热及刺激性物体, 避免日光暴晒, 抬高下肢以减少水肿, 预防性去角质化等[27]. 特别是在抗肿瘤治疗之前, 医师和药师相互协作对HFS/HFSR患者进行正确的管理干预也可以有效延长患者的总生存期和治疗失败时间并改善预后[28].

口服塞来昔布可以有效预防CAP-HFS[27], 但由于其潜在的胃肠道及心脏毒性并未得到广泛的应用. 近期一项D-TORCH研究[29]探索了较塞来昔布全身不良事件风险小的双氯芬酸凝胶对CAP-HFS的预防作用, 结果表明其与≥Ⅱ级CAP-HFS的发生率有显著相关性且安全性良好, 局部外用1%的双氯芬酸凝胶或可成为CAP-HFS的有效预防措施. 预防性使用10%的尿素软膏可显著减缓HFSR的发生趋势[30], 陈晓薇在此基础上进一步探索发现医用臭氧油预防和治疗索拉非尼相关HFSR的效果较尿素软膏显著[31], 然而此结论尚未进行重复验证. 口服补充β-羟基异戊酸、L-精氨酸、L-谷氨酰胺[32]对HFS/HFSR也有一定预防作用, 但未经规范临床研究的验证. 此外, 一些非药物措施如局部降温处理[27]也可有效预防HFS/HFSR.

5.2 治疗

目前药物减量及中断是最有效的干预措施, I级可维持推荐剂量, ≥Ⅱ级要做出必要的剂量调整, 并视症状缓解情况决定是否增加药量. 对于反复出现的≥Ⅱ级症状, 可按首次发生的原则进行处理, 但要降低一个剂量水平, 症状缓解后是否增加剂量须根据医师的判断以及患者意愿决定. 临床上提倡采用个体化的抗肿瘤治疗来提高临床疗效并最大限度地减少药物相关不良反应. 当患者出现HFS/HFSR时, 也要重视对患者的科学宣教, 嘱避免机械压力损伤及化学应激, 同时辅以支持治疗[27], 角化过度者可局部外用角质溶解剂(如5%-10%水杨酸、10%-40%尿素软膏); 皮肤炎症严重者可局部外用高效皮质类固醇(如0.05%氯倍他索); 溃疡糜烂者可使用抗菌剂(如1%磺胺嘧啶银乳膏); 疼痛者可局部外用5%利多卡因乳膏或贴片.

枸橼酸西地那非增加局部血供[33]、硝酸甘油酯乳膏参与内皮细胞功能的调控[34]、局部外用肝素可恢复皮肤稳态[35]、类胡萝卜素抗氧化及光保护[36]对HFS/HFSR的均有治疗作用. 阿维A酸[37]作为一种前瞻性治疗选择以提高抗肿瘤治疗的延续及剂量再递增, 其治疗机制尚需进一步研究. 虽然我们从近期研究中发现了一些潜在的治疗方案, 但仍需要大样本的前瞻性临床研究来验证其治疗效果.

近年来中医药治疗在HFS/HFSR防治方面也取得了新进展, 国内针对HFS/HFSR展开了大量的防治研究[38], 包括中药外洗(熏洗、泡洗)、中药涂擦(膏剂、油剂)、中草药内服、中成药注射剂(如复方苦参注射液、康艾注射液)、内外治联合以及针灸等, 以其多靶点、多通路的特点展现了"简、便、效、验"的优势, 同时也对中药提取物开展了相应基础研究, 如指甲花[39]、姜黄素[40].

6 与抗肿瘤治疗疗效的相关性

HFS的出现可以作为卡培他滨的疗效预测指标, 也可以作为患者肿瘤控制及预后的独立影响因素. 德国AIO KRP-0104试验[41]中, 接受卡培他滨治疗的149名晚期结直肠癌患者中, 出现HFS的患者与未出现HFS的患者相比, 有着更高的疾病控制率、更长的总生存期(overall survival, OS)及无进展生存期(progression free survival, PFS). HFS亦是局部复发及转移性乳腺癌患者OS和PFS延长的一个预测指标. MONICE试验[42]中也得出了相似结论, 纳入的161名晚期乳腺癌患者, 其中Ⅰ-Ⅲ级HFS患者的疾病进展时间(time to progression, TTP)和OS显著延长. Kaufmann等[42]对试验结果进行了单因素及多因素分析显示HFS是OS的唯一独立预后因素, 也是TTP的独立预后因素. 刘金鹏等[43]为避免过高评价HFS对卡培他滨在晚期乳腺癌患者中的疗效预测作用, 采用COX比例风险模型分析也证实了这一点. 当然, 仅仅对卡培他滨疗效与HFS发生之间关系的研究尚不能推广至所有细胞毒类化疗药. 早期研究表明接受MKIs治疗的肿瘤患者出现皮肤不良反应往往具有更高的临床获益[44,45], 基于此类研究, Han G团队结合严重程度及发生时间评估了不同类型不良反应对索拉非尼抗肿瘤疗效的预测能力, 得出接受索拉非尼治疗的原发性肝癌患者60 d内出现≥Ⅱ级HFSR的肿瘤进展风险和死亡风险均明显降低, 可作为索拉非尼治疗反应的最佳标准[46]. 在转移性肾细胞癌患者中, 使用舒尼替尼治疗后, 出现任何级别HFSR以及3/4级皮疹的患者与更长的OS和PFS相关[47], 在胃肠道间质瘤患者中也得出了同样的结论[48]. 这些研究也都证明在MKIs治疗期间监测皮肤毒性的重要性, 也提示HFSR的发生率及严重程度可以作为分子靶向药物的疗效预测指标, 当然该结论还需要更高质量、更大样本的研究数据来验证.

7 结论

HFS/HFSR是消化系统肿瘤抗癌治疗过程中最常见的皮肤毒性反应, 对于二者的研究, 目前发病机制尚未形成定论, 可选择的标准预防和治疗方案较少. 虽然有诸多机制假设, 但相关针对性药物的研究大都处于临床前阶段、或小样本研究、或个案报道, 有效的治疗方法仍处于探索阶段, 距离临床应用仍存在较长的周期. 然而研究提示出现HFS/HFSR的患者是抗肿瘤治疗生存获益的优势人群, 却因该不良反应而不得不延缓或中断治疗, 这一矛盾是亟待解决的临床难题. 借助现代医学科学的一系列研究, 明确预防治疗的干预靶点, 针对有效药物开展高质量临床研究, 为HFS/HFSR的标准预防治疗方案的确立提供高级别循证医学证据.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 江苏省

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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