丙型肝炎的诊疗进展

摘要

丙型肝炎(丙肝)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)引起的一种常见传染病, 2019年全球有慢性HCV感染者5800万人, 29万人死于HCV感染引起的肝硬化, 2019年全球新发感染者约150万人. 丙肝危害严重, 早发现、早诊断、早治疗在其中起到重要意义. 因此, 本文作者总结了丙肝的诊断、治疗方法. 丙肝的诊断需结合流行病学史、临床表现和实验室检查等进行. 应根据基因型、肝脏损伤严重程度、适应症和禁忌症等选择合适的方案.

关键词: 丙型肝炎; 丙型肝炎病毒; 诊断; 治疗; 综述

核心提要: 本文总结了丙型肝炎的诊断和治疗方法. 诊断方法包括实验室检查、肝组织病理学检查、影像学检查和机器学习; 治疗方法包括泛基因方案和基因特异性方案.

Progress in diagnosis and treatment of hepatitis C

Hong-Ji Zhang, Ting-Ting Diao, Chao Liu, Xiao-Fei Li

Hong-Ji Zhang, Ting-Ting Diao, Chao Liu, Xiao-Fei Li, Kunming Third People's Hospital (Yunnan Provincial Clinical Medical Center for Infectious Diseases), Kunming 650041, Yunnan Province, China

Corresponding author: Xiao-Fei Li, Professor, Kunming Third People's Hospital (Yunnan Provincial Clinical Medical Center for Infectious Diseases), No. 319 Wujing Road, Guandu District, Kunming 650041, Yunnan Province, China. 1971069866@qq.com

Received: May 27, 2024
Revised: June 26, 2024
Accepted: July 19, 2024
Published online: July 28, 2024

Abstract

Hepatitis C is a common infectious disease caused by hepatitis C virus (HCV). In 2019, there were 58 million chronic HCV infections and about 1.5 million new infections worldwide, and 290000 people died of cirrhosis caused by HCV infection. Hepatitis C is a serious hazard, and early detection, diagnosis, and treatment are of great significance. In this paper, we summarize the diagnosis and treatment methods for hepatitis C. The diagnosis of hepatitis C should be made based on the epidemiological history, clinical findings, and laboratory tests. Appropriate protocol should be selected according to viral genotype, severity of liver injury, indications, and contraindications.

Key Words: Hepatitis C; Hepatitis C virus; Diagnosis; Treatment; Review

0 引言

丙型肝炎(丙肝)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)引起的一种常见传染病[1], 主要经破损皮肤和黏膜传播、母婴传播、性接触传播、接受HCV阳性的器官移植传播[2]. 世界卫生组织估计, 2019年全球有慢性HCV感染者5800万人, 29万人死于HCV感染引起的肝硬化, 2019年全球新发感染者约150万人[3]. 为实现世界卫生组织提出的"2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害", 早发现、早诊断、早治疗意义重大. 因此, 本文总结了丙肝的诊断和治疗方法.

1 丙肝的诊断

1.1 实验室检查

1.1.1 生化学检查: 急性丙肝患者有血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)升高, 部分患者有胆红素升高. 部分慢性丙肝和丙肝肝硬化患者有ALT、AST及胆红素升高[4].

1.1.2 抗HCV检测: 抗HCV指HCV抗体, 是HCV感染后产生的特异性抗体. 检测方法有酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)、化学发光免疫分析试验(chemiluminescence immunoassay, CLIA)、快速检测试验(rapid diagnostic test, RDT)、免疫印迹试验(western blot, WB)和重组免疫印迹试验(recombinant strip immunoblot assay, RIBA)[5]. ELISA有较高的敏感度和特异度, 是疾控、医院、血站等机构筛查HCV的常规方法[5]. CLIA是一种表位特异性抗体检测方法, 有宽动态范围、半定量、高度自动化、检测结果准确、周转时间短等特点[5,6]. RDT操作简单, 无需专门的检测设备, 常在30 min内通过肉眼判读得到简单的定性结果[7]. WB和RIBA阳性仅能说明HCV感染或感染后自愈, 不能区分HCV现症感染[5].

1.1.3 HCV核酸检测: HCV核酸检测包括HCV RNA的定性和定量检测[5]. (1)定性检测: 基于实时荧光定量PCR(qPCR)技术的HCV RNA定性检测试剂检出限最低至10 IU/mL以下, 是HCV RNA定性检测最常用的检测方法[5]. 转录介导的扩增技术(transcription-mediated amplification, TMA)有扩增效率高、分析时间短、通量更灵活、无需专门的热循环仪等优点[8]. TMA与qPCR检测结果之间具有良好的一致性, 但TMA有更高的分析敏感度, 可在qPCR无法检出的样本中检出HCV RNA[9,10]; (2)定量检测: 定量检测技术主要基于qPCR技术, 通过实时监测荧光探针降解后产生的荧光信号对HCV RNA进行定量[5]. 随着HCV核酸检测方法的发展, 定量检测试剂的定量下限与定性试剂相当, 是HCV核酸检测的主要检测方法[11]. 定量检测能够量化感染者体内HCV的病毒载量, 可用于测定基线和治疗期间HCV RNA水平, 更适用于抗病毒治疗监测及疗效评估[5].

1.1.4 HCV抗原检测: HCV核心抗原(hepatitis C virus core antigen, HCV-cAg)是早期感染标志, 血清中HCV-cAg较稳定, 研究证实HCV-cAg基本上与HCV-RNA同时出现[12]. 因此, HCV-RNA与HCV-cAg具有一定相关性[13]. HCV-cAg在HCV-RNA检测不可及时, 可替代HCV-RNA用于诊断急慢性HCV感染[14]. HCV-cAg可区分既往感染和现症感染, 还可用于监测抗病毒疗效和预测持续病毒学应答(continuous virological response, SVR)[15,16].

1.1.5 抗E1、E2抗体检测: E1和E2是高度糖基化的蛋白[17], E1蛋白具有中和表位和CTL识别位点, E2蛋白具有中和表位[18]. 纯化的E1和E2蛋白复合物可产生高滴度的抗E1、E2抗体[18]. 抗E1、E2抗体在慢性HCV感染保护和促进病毒清除方面发挥着重要作用[18]. 大多学者认为检测抗E1、E2抗体是诊断HCV的新指标[18]. 检测抗E1、E2抗体, 以了解E1和E2蛋白在宿主体内的免疫反应, 进一步揭示抗E1、E2抗体含量变化与HCV感染者的基因型、病程、抗病毒治疗前后的相关性[18].

1.2 肝组织病理学检查

1.2.1 急性丙肝: 急性丙肝的病理学呈现小叶内及汇管区炎症等多种病变[19]. 病理学特征包括: 肝窦内可见单个核细胞串珠样浸润; 汇管区可见淋巴细胞聚集性浸润, 甚至淋巴滤泡样结构形成; 可见小胆管损伤, 甚至小胆管结构破坏, 细胞角蛋白(Cytokeratin, CK)19免疫组织化学染色有助于鉴别; 可见肝细胞大小泡混合或大泡性脂肪变, 区带分布不明显, 基因3型、1型和4型较易见[19]. 急性丙肝常不需肝活检[2].

1.2.2 慢性丙肝: 慢性丙肝病变活动及进展差异较大, 且与肝脏酶学变化关系欠密切, 肝活检意义重大[2]. 慢性丙肝汇管区单个核细胞浸润或聚集可引起界板破坏而形成界面炎, 慢性炎症坏死导致不同程度的肝纤维化形成, 表现为汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成及小叶结构紊乱, Masson三色染色有助于肝纤维化程度的评价[2]. 对于慢性丙肝的肝组织炎症坏死分级和纤维化分期, 国际上常采用Metavir或Ishak评分系统[20-22], 其中≥F2为显著肝纤维化, ≥F3为进展期肝纤维化; 我国沿用的评分系统为慢性肝炎分期(G0-4)、分级(S0-4)系统[23].

1.2.3 丙肝肝硬化: 在慢性丙肝病理改变的基础上, 出现广泛的纤维间隔形成、肝细胞结节性再生(即假小叶形成), 依据炎症活动程度组织学上可分为活动期与静止期肝硬化, 建议采用Laennec肝硬化评分系统进行评价[4]. Laennec肝硬化分级根据再生结节大小和纤维间隔宽度及疏密, 将肝硬化(Metavir F4)分为4A、4B和4C三级[14].

1.3 影像学检查

急性丙肝腹部超声、CT或MRI显示肝脾轻度肿大; 慢性丙肝腹部超声、CT或MRI显示肝脏实质不均匀, 可见肝脾轻度增大; 丙肝肝硬化腹部超声、CT或MRI显示肝脏边缘不光滑甚至呈锯齿状, 肝实质不均匀甚至呈结节状, 门静脉增宽, 脾脏增大[4].

1.4 机器学习

机器学习可利用各种数据如患者人口统计学、临床记录和影像学检查, 运用各种技术如逻辑回归、决策树和神经网络, 有效检测丙肝, 决策树和神经网络等具有很高的准确性, 有助于及时干预和改善患者的治疗效果; 但是, 需解决数据质量、特征选择、可解释性和可推广性等挑战[24]. 在将机器学习整合到医疗领域时, 还须慎重考虑伦理问题[24].

2 丙肝的治疗

2.1 治疗目标和终点

治疗目标为清除HCV, 获得治愈, 清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现, 逆转肝纤维化, 阻止或延缓进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭, 提高患者的长期生存率, 改善患者的生活质量, 预防HCV传播[23,25]. 治疗终点为抗病毒治疗结束后12 wk, 用敏感检测方法(检测下限≤15 IU/mL)检测血清或血浆HCV RNA检测不到[2].

2.2 治疗的适应症

所有HCV RNA阳性的患者, 不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现, 均应接受抗病毒治疗; 育龄期女性在治疗前先筛查是否妊娠, 已妊娠者, 可在哺乳期结束后给予抗病毒治疗; 排除妊娠者, 则应告知避免治疗期间妊娠[2].

2.3 治疗方案

2.3.1 泛基因型方案: (1)索磷布韦/维帕他韦(Sofosbuvir/Velpatasvir, SOF/VEL): SOF为NS5B聚合酶抑制剂, 直接作用于RNA复制中的重要靶标, 对所有基因型均有效, 有更高的抗药性壁垒, 极少出现药物交互反应; VEL为NS5A抑制剂, 对HCV全基因型都有良好的抗HCV作用, 但存在较高的耐药性和更高的药物间相互作用风险[25]. 两者联合可用于各类HCV患者, 发挥两种药物协同增效作用[26]. 孙婷等[26]研究发现观察组给予SOF/VEL治疗总有效率95.00%高于对照组给予利巴韦林联合干扰素治疗的75.00%(P<0.05). SOF/VEL主要导致全身、胃肠、神经和精神系统损害及血生化检查异常等不良反应[27]; (2)可洛派韦联合索磷布韦: 可洛派韦为NS5A抑制剂[28]. 张伟等[29]研究发现101例患者经12 wk治疗HCV RNA均低于检测下限, 12 wk持续病毒学应答(SVR12)(定义为治疗结束12 wk HCV RNA低于检测下限)达100%, 与基线相比治疗12 wk血清ALT水平明显降低(P<0.05). 常见的不良反应为中性粒细胞减少和疲劳[2]; (3)格卡瑞韦/哌仑他韦(glecaprevir/pibrentasvir, GLE/PIB): GLE/PIB为NS3/4A蛋白酶抑制剂(GLE)及NS5A抑制剂(PIB), 作为单片复方制剂显著提高患者依从性, 被推荐为丙肝一线治疗药物[30,31]. 曹汴川等[32]研究发现25例HCV感染者经8 wk治疗后SVR12为92.0%. 该方案禁用于肝功能失代偿或既往有肝功能失代偿史的患者, 头痛和疲乏是最常见的不良事件[2]; (4)索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir, SOF/VEL/VOX): 针对基因3型不含NS5A抑制剂的直接抗病毒药物治疗失败患者, 或者基因3型初治或聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林或SOF经治肝硬化患者, 可选择该方案治疗12 wk[33]. Jacobson等[33]研究发现, 感染不同HCV基因型的肝硬化或无肝硬化患者(除基因3型肝硬化患者)接受SOF/VEL/VOX治疗8 wk, 有95%实现了SVR; 在基因3型肝硬化患者接受SOF/VEL/VOX治疗8 wk, 有96%实现了SVR; (5)索磷布韦/达拉他韦(sofosbuvir/daclatasvir, SOF/DCV): Samadder等[34]研究发现, SOF/DCV治疗6岁-18岁中未接受过治疗的HCV感染伴毒血症的地中海贫血患者: 6岁-11岁(A组)200 mg+30 mg, 12岁-18岁(B组)400 mg+60 mg; A组43名患者(97.7%)实现了SVR12, B组所有患者(100%)均实现了SVR12. SOF/DCV治疗感染HCV的非肝硬化、初治地中海贫血儿童和青少年是有效、安全的[34].

2.3.2 基因型特异性方案: (1)基因1型: ①艾尔巴韦/格拉瑞韦(elbasvir/grazoprevir, EBR/GZR)为单一片剂的口服直接抗病毒药物, 主要针对基因1型和4型丙肝[35]. Wei等[36]对12项亚洲人群应用EBR/GZR的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验研究发现, 停药12 wk后SVR12率为96.9%. 主要不良反应为失眠、焦虑、乏力[35]. ②来迪派韦/索磷布韦(Ledipasvir/sofosbuvir, LDV/SOF)可用于HCV1型丙肝成人患者及12岁以上的青少年患者[2]. 陈海艳等[37]研究发现LDV/SOF治疗74例基因1b型丙肝初治患者12 wk后SVR12为97.3%. 主要不良反应为疲乏、食欲下降或恶心、轻微头痛或头晕及血压升高等[36]. ③依米他韦联合索磷布韦, 一项Ⅱ期临床试验纳入129例初治和经治无肝硬化的基因1型患者, 初治患者SVR率为98.10%, 经治患者SVR率为100%[38]. 大部分不良事件无需治疗, 可自行缓解[2]. ④拉维达韦+达诺瑞韦/利托那韦+利巴韦林, 中国大陆Ⅱ/Ⅲ期临床试验中424例初治无肝硬化HCV基因1型患者接受其治疗12 wk, 总体SVR12率为96%[39]; (2)基因2型: LDV/SOF, 一项在中国台湾开展的3b期临床试验中, 43例感染HCV基因2型、伴HBV感染者接受其治疗12 wk, SVR12率达100%[40]; (3)基因3型: ①SOF/VEL, 刘立等[41]研究发现299例基因3b型HCV/HIV合并感染者用SOF/VEL治疗12 wk后SVR12达87.5%. ②可洛派韦联合索磷布韦, 中国大陆Ⅱ及Ⅲ期试验发现治疗基因3型丙肝, 总体SVR12率为91%[42,43]. ③GLE/PIB, 一项关于GLE/PIB治疗效果的研究[44]发现, 基因3型患者治疗8 wk后SVR率为97.1%; (4)基因4型: ①EBR/GZR, 基因4型丙肝初治患者接受其治疗12 wk后, 患者总体SVR率为100%[45]. 抗病毒治疗过程中失败的患者需联合利巴韦林, 疗程延长至16 wk[46]. ②LDV/SOF, Babatin等[47]研究发现对沙特阿拉伯基因4型丙肝患者进行8 wk LDV/SOF治疗后, 总体SVR12率为97.8%; (5)基因5/6型: LDV/SOF, 法国Ⅱ期实验数据显示使用LDV/SOF治疗基因5型丙肝患者12 wk后, SVR12率为95%[48]. 针对美国治疗中心成年基因6型丙肝患者的研究发现LDV+SOF治疗后SVR12率为96.4%[49].

3 结论

3.1 丙肝的诊断

丙肝的诊断需结合流行病学史、临床表现和实验室检查等进行. 生化学检查中AST、ALT和胆红素升高提示肝功能异常. 抗HCV检测可用于HCV感染的筛查. HCV核酸检测可确认HCV现症感染, 并且量化HCV病毒载量. HCV抗原检测可区分急慢性感染、既往感染或现症感染. 肝组织病理学检查可判定肝脏炎症分级和纤维化分期[2]. 影像学检查有助于丙肝的诊断. 医护人员需根据各种线索做出准确诊断, 并采取相应的治疗方案.

3.2 丙肝的治疗

丙肝的治疗方案包括泛基因型方案和基因型特异性方案. 治疗方案的选择至关重要, 应根据基因型、肝脏损伤严重程度、适应症和禁忌症等选择合适的方案. 患者应提高依从性, 坚持规律全程用药, 不私自停药, 做到定期复查. 医护人员应做好随访, 及时观察患者病情变化, 指导用药, 根据病情和临床反应调整用药, 对出现的不良反应做出处理.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 云南省

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C级 (良好): C

D级 (一般): D

E级 (差): E

科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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