炎症性肠病妊娠前及妊娠期的管理策略

摘要

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性、复发性、非特异性肠道炎性疾病, 女性发病年龄往往与育龄期重叠, 疾病的活动程度与妊娠及妊娠不良结局密切相关. 如何做好这一特殊阶段的疾病管理是近年来临床医师的关注重点之一. 本文从IBD患者妊娠前指导和管理、IBD患者妊娠期指导和管理以及IBD患者妊娠期的手术治疗作一阐述, 以期临床医生对妊娠期IBD有更全面的理解.

关键词: 炎症性肠病; 妊娠期; 管理策略; 药物治疗; 手术治疗

核心提要: 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)发病率逐年升高, 且发病高峰年龄与生育年龄重叠, 导致患者特别是女性患者面临生育问题的挑战. IBD患者需要在多学科医师指导下, 选择最佳生育时机, 在妊娠期合理用药和评估, 减少疾病导致的妊娠不良结局.

Management strategies for inflammatory bowel disease before and during pregnancy

Xu-Jie Dai, Zhen Guo

Xu-Jie Dai, Zhen Guo, Department of General Surgery, Nanjing Women and Children's Healthcare Hospital (Women's Hospital of Nanjing Medical University), Nanjing 210004, Jiangsu Province, China

Supported by: General Project of Jiangsu Provincial Health Commission, No. M2021013.

Corresponding author: Zhen Guo, Deputy Chief Physician, Department of General Surgery, Nanjing Women and Children's Healthcare Hospital (Women's Hospital of Nanjing Medical University), No. 123 Tianfei Lane, Mochou Road, Qinhuai District, Nanjing 210004, Jiangsu Province, China. guozhi0809@sina.com

Received: August 28, 2024
Revised: September 23, 2024
Accepted: October 21, 2024
Published online: November 28, 2024

Abstract

Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic, recurrent, non-specific inflammatory gastrointestinal conditions. The onset of IBD in women often coincides with their reproductive years, with disease activity closely tied to pregnancy and potential adverse outcomes. Managing IBD during this unique stage has increasingly received great attention. This paper focuses on pre-pregnancy guidance, protocols for care during pregnancy, and surgical treatments when necessary, with a primary aim to offer a comprehensive review for both patients and clinicians to help them gain a more scientific understanding of IBD in pregnancy.

Key Words: Inflammatory bowel disease; Pregnancy; Management strategy; Drug therapy; Surgical treatment

0 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)主要包括克罗恩病(Crohn's disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC), 是一种慢性、复发性、非特异性肠道炎性疾病, 其发病机制涉及遗传、环境、免疫失调、肠道菌群紊乱等因素, 但具体机制尚不明确. IBD的发病高峰年龄在20岁-40岁, 与人类生育年龄重叠[1], 因此, 妊娠是IBD育龄期患者需要面对的一个重要问题. IBD患者往往缺乏对生育的正确认识和指导, 调查研究显示IBD患者生育率下降, 不仅是因为疾病病情对患者生育力及妊娠结局的影响, 更重要的是, 大部分育龄期患者缺乏IBD相关知识, 担心其受孕、妊娠、哺乳会受病情及治疗药物影响而导致不良妊娠结局, 从而选择主动避孕[2]. 妊娠与IBD之间相互影响, 妊娠期疾病活动会导致流产、早产、低出生体重等妊娠不良结局, 同时妊娠也可能导致IBD病情反复. 本文从妊娠前IBD的指导与管理、妊娠期IBD疾病的管理、以及妊娠期的外科治疗作一阐述, 旨在让患者及临床医生对妊娠合并IBD有更全面的认识, 并提供科学的管理策略, 减少妊娠不良结局的发生.

1 IBD患者妊娠前指导和管理

1.1 IBD与遗传

IBD患者一级亲属的患病率明显高于一般人群, IBD发病的家族聚集现象及IBD发病率的种族和地区差异等均为遗传因素在IBD发病中发挥作用的重要证据. 有研究显示, 父母一方患IBD, 其后代罹患IBD的风险较普通人群可增加最高至13倍[3], 如果父母双方均患有IBD, 其后代发病风险>30%[4]. 正是基于此, 部分育龄期IBD患者因担心"遗传问题"而拒绝生育. IBD不是单基因遗传病, 已发现超过240个基因位点与IBD有关, 且其发病同时受到环境因素的影响. 尽管IBD具有遗传倾向, 但总体发病率仍较低, 因此, 患者不应当仅凭遗传因素而主动放弃生育的权益.

1.2 IBD对生育力的影响

医患常常高估由于疾病所带来的不孕风险. 活动期IBD会对患者的生育力造成一定影响. 来自于国内中山大学第一附属医院的一项病例对照研究显示, 活动期CD患者血清抗米勒管激素(评估卵巢储备的标志物, 是评估育龄期女性生育力的指标之一)平均水平明显低于缓解期CD组和对照组[5], 提示活动期CD生育能力降低, 但事实上, 大部分缓解期IBD患者的生育能力与一般人群并无差异[6]. 有研究显示[7], 女性IBD患者主动避孕的比例为14%-18%, 显著高于一般女性人群(6%). 可见, 患者缺乏对疾病的科学认识及对病情的过分担忧是IBD患者生育力减低的一个主要影响因素.

IBD疾病导致的外科手术主要是涉及盆腔的手术会导致患者不孕率增高[8]. UC患者行回肠肛管储袋手术(ileal pouch-anal anastomosis, IPAA)后不孕率可增加2倍-3倍[9], 其主要原因是外科手术后盆腔结构发生了改变, 术后组织粘连、瘢痕形成等会影响输卵管通畅性, 采用腹腔镜手术有助于降低这一风险. 因此, 对有妊娠意愿的IBD患者行盆腔手术时应首选腹腔镜手术, 也可根据患者病情, 经充分沟通后先行损伤控制性手术, 待妊娠结束后再完成行盆腔手术, 例如对于UC患者先行结肠次全切除术控制病情, 妊娠结束后再完成IPAA手术.

1.3 IBD患者妊娠时机的选择

疾病活动是IBD患者妊娠的最大危险因素, 而非治疗药物可能带来的对胎儿的不良影响. 因此, 有妊娠计划的IBD患者需要在妊娠前进行全面的疾病评估.

有研究表明[10], 与普通人群相比, UC女性患者妊娠前处于疾病活动期, 不良妊娠结局的风险更高. 多数研究也表明[11-14], IBD处于疾病活动期时, 妊娠后出现早产(妊娠37周之前)、低出生体质量儿(<2500 g)、小于胎龄儿、新生儿Apgar评分低、先天性畸形、入住重症监护室的风险、孕妇血栓栓塞时间和急诊剖宫产的风险增加. 而缓解期IBD患者发生妊娠不良结局的风险与非IBD患者相似. 因此, 对计划妊娠的IBD患者应进行全面客观的评估, 确保其在妊娠前处于疾病缓解状态, 仍处于活动期的患者应采取合适的避孕措施以防意外怀孕, 这对改善妊娠结局有重要意义[15]. 目前的推荐意见是, 现有或更换新的治疗药物起效并至少维持3个月的无糖皮质激素缓解应作为妊娠前的目标, 丹麦一项研究则建议妊娠前应达到超过6个月的疾病缓解时间[16]. 内镜下黏膜愈合预示着更好的疾病远期预后, 也是妊娠临床结局的重要预测因素, 应以妊娠期达到黏膜愈合作为妊娠前疾病控制的更高的目标[17]. 当前, 组织愈合或深度愈合正逐渐成为IBD治疗新的目标, 其是否能进一步改善妊娠结局尚缺乏相关证据.

2 IBD患者妊娠期的指导和管理

2.1 用药建议

目前IBD的治疗药物主要包括: (1)氨基水杨酸制剂类(5-aminosalicylic acid, 5-ASA): 柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine, SASP)、美沙拉秦; (2)糖皮质激素类:甲泼尼龙、布地奈德; (3)免疫抑制剂类:硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)、甲氨蝶呤、沙利度胺等; (4)生物制剂类: 英夫利昔单抗(infliximab, IFX)、阿达木单抗(adalimumab, ADA)、乌司奴单抗(ustekinumab, UST)、维多珠单抗(vedolizumab, VED)等; (5)小分子药物: Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制剂、鞘氨醇1-磷酸(Sphingosine-1-phosphate, S1P)抑制剂; (6)肠内营养制剂等. 维持治疗对于IBD病情缓解具有重要意义, 停止药物治疗会导致疾病的反复与加重. 由于妊娠期疾病活动相较于药物对妊娠的影响更大, 因此对于计划妊娠的患者来说, 选择合适的药物来控制疾病更加安全有效.

2.1.1 氨基水杨酸类: 5-ASA制剂包括不同剂型的柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、奥沙拉秦和美沙拉秦, 除奥沙拉秦和药物涂层中含有邻苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate, DBP)的美沙拉秦制剂属于FDA妊娠C类药物外, 因DBP可能对胎儿生殖系统产生潜在不良影响, 且与骨骼畸形、性早熟相关[18], 其余5-ASA均属于FDA妊娠B类药物. 5-ASA类药物从胃肠道吸收有限, 口服吸收20%-40%, 但是一旦进入体循环就有可能穿过胎盘, 尤其是SASP可抑制叶酸的合成并影响叶酸吸收, 故可能导致胎儿神经管缺陷. 目前大多数循证医学证据和临床研究都支持妊娠期5-ASA使用的安全性[19,20]. 因此, 建议妊娠期女性可使用5-ASA, 但是不建议使用含有DBP的5-ASA. 服用柳氮磺胺吡啶的女性在备孕期和妊娠期均需补充叶酸2 mg/d, 以预防神经管缺陷.

2.1.2 糖皮质激素: 糖皮质激素一般用来诱导活动期IBD缓解, 不用于IBD缓解期的维持治疗. 妊娠期一般使用足量5-ASA类药物诱导缓解治疗后疾病症状仍控制不佳者, 或妊娠期疾病中重度发作时, 此时可考虑选择糖皮质激素诱导缓解, 糖皮质激素的药物安全等级为C级. 糖皮质激素类药物穿过胎盘时被胎盘内的11β-羟基类固醇脱氢酶2迅速氧化为活性较低的代谢产物, 在胎儿体内血药浓度相对较低. 研究显示[21], 孕早期接受糖皮质激素治疗的母亲, 其后代发生唇腭裂的风险增加. 此外, 有研究显示妊娠期应用糖皮质激素可能导致孕妇出现高血压、妊娠期糖尿病、骨质疏松及先兆子痫等, 但是否为疾病活动所导致亦无法排除[22]. 尽管妊娠期使用糖皮质激素有一定风险, 但疾病活动性越强, 对不良妊娠的影响越大. 因此在必要条件下, 可以在妊娠期短期内使用糖皮质激素, 使疾病尽快得到缓解要大于使用药物本身所带来的风险.

2.1.3 生物制剂: 抗肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)药物用于诱导和维持缓解中度至重度克罗恩病和溃疡性结肠炎, 美国食品药品监督管理局药物安全等级为B级, 常用药物包括英IFX、ADA、赛妥珠单抗(certolizumab, CER)等. Meta分析显示IFX、ADA在妊娠期间使用具有良好的安全性[23,24]. 大量研究也证实妊娠期使用抗TNF-α药物尚未发现先天性畸形、早产、自然流产或低出生体重的风险增加[25-27]. 同时宫内抗TNF-α药物的暴露并没有增加婴儿异常生长、精神运动发育、免疫功能或恶性肿瘤的风险[28-30]. 妊娠24周后维持TNF-α抑制剂不会增加产妇并发症的风险, 而在24周前停药反而会增加疾病活动的风险. 有研究显示[31,32], 与提前停药相比, 在妊娠晚期继续使用抗TNF-α药物与母胎不良结局的风险增加无关, 过早停药反而会增加不良妊娠母胎结局、自然流产、早产和IBD发作的风险. 因此, 对于抗TNF-α药物可在妊娠期间启用或整个妊娠期内持续使用[33]. 抗TNF-α药物联合巯嘌呤可以提高治疗效果, 但妊娠期联合用药的研究相对较少. 一项纳入80例患者的前瞻性多中心研究结果显示联合用药会增加新生儿感染风险, 但欧洲的TEDDY研究和PIANO研究则均未发现感染风险的差异[28,30,34]. 基于有限的证据, 妊娠前使用联合治疗方案的患者在决定是否停用巯嘌呤药物时应将疾病维持治疗的效果作为首要考量因素.

UST在妊娠早期不会穿过胎盘, 因此理论上不会增加胎儿先天性畸形的风险. 使用高剂量的动物研究实验没有显示胎儿风险增加[35], 临床研究也显示, 与一般人群相比, 接受UST治疗的妊娠期女性妊娠不良风险并没有增加[36,37]. VED与其他单克隆抗体一样, 通过Fc受体穿过胎盘. 欧洲的回顾性分析, 包括 CONCEIVE研究(73名患者)和一项法国研究(44名患者)显示, 与抗TNF-α或不治疗的对照组相比, 接受VED治疗的患者不良妊娠事件没有增加[38,39]. 同时一项美国(41名患者)的前瞻性研究也获得了同样的结论[40]. 2021年的一项荟萃分析包括了妊娠期VED暴露的四项研究, 表明不良妊娠结局的几率有所增加(OR: 2.18), 但被证实该结局主要为疾病活动所导致, 而非药物不良反应[41]. 因此, VED在妊娠过程中可持续使用. 相较抗TNF-α药物, UST和VED在妊娠期使用安全性的研究数量和样本量均较少. 因此, 在妊娠前或妊娠期首次启动生物制剂治疗时基于安全性考虑首选抗TNF-α药物, 而对于已使用UST和VED治疗的患者妊娠期无需更换药物.

2.1.4 免疫抑制剂: AZA和/或6-MP的美国食品药品监督管理局药物安全等级为D级, 常用于 激素无效或激素依赖、抵抗的IBD患者的治疗, 对经口服激素治疗达到症状缓解的妊娠IBD女性患者, 也推荐巯嘌呤类药物维持缓解. 有研究显示, 在妊娠期IBD患者分成三组, 分别为接受AZA治疗的孕妇、接受非AZA治疗的孕妇和未接受任何药物治疗的孕妇, 结果显示妊娠期使用AZA并不增加先天畸形、死胎等风险[42]. 另一项多中心研究也显示胎儿宫内暴露于巯嘌呤药物并不会造成生长发育及免疫功能的不良影响[43]. 因此, 普遍认为AZA可用于整个妊娠期间的维持治疗. 而甲氨蝶呤与沙利度胺的美国食品药品监督管理局药物安全等级为X级, 有明确致畸作用, 在妊娠期禁用, 若在应用此类药物期间怀孕, 应立即停用药物, 至妇产科就诊并评估畸胎发生率.

2.1.5 JAK1和JAK3抑制剂(托法替尼、乌帕替尼): 托法替尼和乌帕替尼是小分子JAK抑制剂, 托法替尼作用于JAK1和JAK3, 乌帕替尼对JAK1的选择性更高. 由于其分子量较小, 它们可以在妊娠前三个月穿过胎盘. 目前, 根据动物实验数据, 不建议在妊娠期间使用这些药物. 对溃疡性结肠炎患者托法替尼的妊娠暴露数据的回顾性研究中显示11次母亲暴露和14次父亲暴露中任一人群均未出现显著不良后果[44]. 然而, 鉴于动物数据引起的担忧以及器官形成过程中胎盘转移的假设, 不建议在妊娠期间使用托法替尼.

2.1.6 S1P抑制剂(奥扎莫德): 奥扎莫德是一种小分子S1P受体抑制剂, 可将淋巴细胞隔离在淋巴结中, 国内尚未批准应用于IBD的治疗. 奥扎莫德妊娠期数据有限, 动物数据显示, 大鼠和兔子在高剂量奥扎莫德暴露时会出现胚胎和胎儿疾病, 基于人体安全性数据的不足和动物实验的结果, 目前不建议妊娠期使用奥扎莫德[45].

2.1.7 肠内营养: 全肠内营养(exclusive enteral nutrition, EEN)不仅可以改善营养, 还可以有效诱导和维持CD缓解, 相较于治疗药物, 其最大的优势在于安全性好, 女性IBD患者可在妊娠期、哺乳期间安全使用[46], 但长期使用会对患者的生活质量造成影响, 不推荐作为妊娠期首选治疗方案. 但如果患者过于担忧药物的不良反应和对胎儿的影响, 可考虑使用EEN维持妊娠期的疾病缓解, 此外, 如果CD病人妊娠期出现不全性肠梗阻、肠瘘等手术并发症, 也可通过EEN诱导并维持全身及肠道无炎症的情况下推迟至妊娠后再行手术.

2.2 妊娠期疾病评估方法

妊娠会增加IBD疾病复发风险, 因此即使妊娠前长期处于缓解期的患者妊娠期也应密切监测病情变化. 如无临床症状, 建议每2-3个月至胃肠病门诊复查, 首选C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、以及粪便钙卫蛋白(fecal calprotectin, Fc)监测疾病的活动. 由于妊娠期血容量增加, CRP较正常升高(22 mg/L)[47], 相较而言Fc对肠道炎症的评估更为准确, 但也存在缓解期Fc升高的情况[48], 因此, 影像学检查对疾病的评估更为准确, 但无临床症状的常规复查在明确不存在全身炎症负担和明显肠段炎症的情况下不必完善影像学检查以全面评估肠管病变. 考虑到对胎儿的影响, 妊娠期的IBD患者应尽可能减少放射线的接触, 当确实需要影像检查评估病情时, 因其无放射暴露风险, 应首选肠道超声和MRI检查. 大多数妊娠患者通过肠道超声都能获得局限于结肠病变和部分小肠病变的清晰图像分析, 但其准确性更依赖于医生的经验, 孕中晚期(超过20周)时由于胎儿会对肠道观察造成影响, 更建议使用MRI评估患者病情[49]. 如妊娠期间充分权衡利弊确实需要行CT检查, 国外相关共识建议累积放射剂量低于100 mGy, 单次检查放射剂量不超过50 mGy, 但需与患者及家属充分沟通检查利弊获取知情同意[50]. 妊娠期疑似IBD疾病复发患者, 如CRP、Fc及MRI检查后病情仍不明确, 或病情确实需要, 可在妊娠期行结肠镜检查, 首选非镇静下的乙状结肠镜检查, 必要时可考虑全结肠镜检查, 且尽可能在妊娠中期进行, 检查时孕妇使用左侧卧位, 避免怀孕的子宫压迫主动脉及下腔静脉造成低血压及胎盘低灌注[51]. 调整治疗方案后, 患者需每2周至胃肠门诊复查, 直至达到疾病缓解.

2.3 分娩方式

关于IBD患者的分娩方式的选择仍存在争议, 有研究认为[52], IBD患者剖宫产会增加新生儿罹患IBD的风险, 可能与经剖宫产分娩的新生儿胃肠道更容易感染或定植某些细菌有关; 但另一现研究则发现与经阴道分娩的新生儿相比, 经剖宫产分娩的新生儿发生IBD的风险并没有增加[53]. 此外IBD患者经阴道分娩发生尿失禁的风险高于剖腹产[52], 同时, 也有研究认为IBD患者避免阴道分娩并不一定能防止尿失禁, 阴道分娩对盆底肌功能及生活质量并未产生实质性影响[54]. 我国《炎症性肠病妊娠期管理的专家共识意见》认为目前尚无足够的证据表明剖宫产增加女性IBD患者产后并发症, 以及经剖宫产途径出生的胎儿患IBD的风险增加. 对于伴有活动性肛周疾病或直肠受累的女性妊娠CD患者, 推荐剖宫产, 以降低肛周损伤风险. 对于接受IPAA或回肠-直肠吻合术的女性妊娠IBD患者, 建议在咨询产科和外科医师的情况下, 考虑行剖宫产手术, 以降低肛门括约肌损伤风险. 因此该专家共识意见对于女性妊娠IBD患者, 推荐基于产科考量, 并由产科、消化内科和胃肠外科等组成的多学科团队讨论共同决定分娩方式.

3 IBD患者妊娠期的手术治疗

IBD患者妊娠期手术方式及时机的选择需要经消化内科、产科和结直肠外科的医师根据患者妊娠及IBD患病情况共同商讨决定. 妊娠期IBD患者的手术指征与非妊娠期相同, 其治疗原则为保证母亲生命安全, 在此基础上尽量减少对腹中胎儿的影响. 在急诊手术指征(大出血无法控制、穿孔伴弥漫性腹膜炎、保守治疗无效的梗阻)的情况下, 不论妊娠处于早期、中期和晚期均应尽早行手术治疗以保证母亲的生命安全, 同时手术时减少对子宫的激惹, 尽量缩短手术时间, 以降低手术本身对胎儿的影响. 择期手术治疗的患者, 如CD合并不全性肠梗阻, CD合并腹腔脓肿穿刺引流后等, 可通过使用EEN尽量将手术时机推迟至妊娠后, 尽量避免妊娠早期和晚期手术, 以降低流产和早产风险[55]. 对于急性重度活动性UC药物治疗无效的患者, 妊娠期可根据患者的具体情况选择手术方式, 首选结肠次全切除术, 也可根据子宫的大小、结肠病变程度等具体情况选择适宜的方案处理结肠, 避免行一期吻合, 在结肠手术难以操作的情况下, 也可以仅行临时回肠造口[56]. IBD的妊娠期手术因存在手术难度较大, 手术时间相对较长, 腹腔炎症重等特点, 腹腔镜手术并非首选, 应根据具体情况选择手术时间短, 对子宫干扰少, 清除腹腔感染较为彻底的手术方式.

4 结论

综上所述, 应鼓励IBD患者及时进行妊娠前咨询. IBD对生育力影响不大, 较好的生育时机为药物治疗方案稳定且疾病已长期处于缓解期. 除外妊娠期严格禁用的甲氨蝶呤和沙利度胺外, 大部分IBD治疗药物是安全的(表1)[48]. 相较于药物本身的风险, 疾病活动对妊娠产生的影响更大, 妊娠期合理的用药方案及规范的妊娠期复查和病情评估对妊娠结局尤为重要. 外科手术需要严格遵守手术指征和选择合适手术时机, 以守护母亲生命安全, 降低妊娠不良结局风险为原则. 总之, IBD妊娠期的管理应经药学科、胃肠病学、产科学、结直肠外科医师和患者及家属共同参与决定.

表1 炎症性肠病患者常用药物在妊娠期用药风险.

药物类别	药物名称	启动和短期治疗建议	维持治疗建议
抗生素	环丙沙星	可能低风险	不推荐
	甲硝唑	低风险	不推荐
	万古霉素	低风险	不推荐, 缺乏证据
氨基水杨酸类	美沙拉嗪	低风险	低风险
	柳氮磺吡啶	低风险	低风险
硫唑嘌呤类药物	6-巯基嘌呤	不推荐	低风险
	硫唑嘌呤	不推荐	低风险
糖皮质激素	布地奈德	中等风险, 考虑替代方案	不推荐
	泼尼松	中等风险, 考虑替代方案	不推荐
抗代谢药	甲氨蝶呤	禁用	禁用
	沙利度胺	禁用	禁用
抗肿瘤坏死因子	英夫利昔单抗	低风险	低风险
	阿达木单抗	低风险	低风险
	赛妥珠单抗	低风险	低风险
抗整合素	维多珠单抗	低风险	低风险
抗IL-12/IL-13	乌司奴单抗	低风险	低风险
JAK抑制剂	托法替尼	不推荐	不推荐
	乌帕替尼	不推荐	不推荐
S1P抑制剂	奥扎莫德	不推荐	不推荐

IL: 白介素; JAK: Janus激酶; S1P: 鞘氨醇1-磷酸.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 江苏省

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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