修回日期: 2024-09-04
接受日期: 2024-09-19
在线出版日期: 2024-10-28
血小板作为血液中的重要成分, 除了在机体的止血、凝血过程中发挥关键作用外, 近年来研究发现血小板在多种肿瘤的发生和发展中也扮演着重要角色. 原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一, 因其在发生发展过程多表现为肝炎、肝硬化再到肝癌的发展历程, 其中常伴有血小板的变化. 关于血小板与肝癌发生发展的研究也取得了越来越多新的证据, 活化的血小板可以通过直接接触或者非直接接触途径促进肝癌的发生和发展, 靶向血小板的治疗策略则有可能减少肿瘤的发生和发展. 基于此, 本文对血小板与肝癌相关研究综述, 以期便于大家了解并予以关注.
核心提要: 近年来, 研究发现血小板在肝癌的发生与发展过程中发挥着复杂而又重要的多重作用, 靶向血小板的治疗策略则有可能减少肿瘤的发生和发展, 但相关机制仍有待于更深入的研究.
引文著录: 张萌, 李亚萍, 贺娜, 党双锁. 肝癌背后的血小板. 世界华人消化杂志 2024; 32(10): 735-741
Revised: September 4, 2024
Accepted: September 19, 2024
Published online: October 28, 2024
Platelets are an important component of blood. In addition to the key role in the process of hemostasis and coagulation, platelets also have an important role in the occurrence and development of a variety of tumors. Primary liver cancer is one of the most common malignant tumors in the world. Because its development process usually follows the hepatitis-cirrhosis-liver cancer sequence, it is often accompanied by platelet changes. Research on platelets and the development of liver cancer has obtained much new evidence that activated platelets can promote the occurrence and development of liver cancer through direct contact or indirect contact. Therapeutic strategies targeting platelets have the potential to reduce the occurrence and progression of tumors. This article summarizes the research on platelets in liver cancer.
- Citation: Zhang M, Li YP, He N, Dang SS. Platelets in liver cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2024; 32(10): 735-741
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v32/i10/735.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v32.i10.735
血小板作为血液系统中除白细胞和红细胞外的重要成分, 是骨髓中的成熟巨核细胞通过胞浆脱落所形成的碎片, 主要认为其在机体止血和凝血过程中发挥关键作用. 一直以来很少会关注到血小板与肿瘤之间的关系, 但近年来越来越多的研究表明, 血小板似乎在多种肿瘤的发生中起着复杂的作用. 肝脏作为机体重要脏器之一, 全身血液约每3分钟被肝脏过滤一次, 并且几乎合成所有凝血因子, 因此, 血小板的数量与功能变化与肝脏在结构与功能密不可分.
肝癌作为一种常见的恶性肿瘤, 其发生病因主要包括病毒感染、非酒精性脂肪性、黄曲霉毒素B1暴露、酒精性肝病等. 大多数肝病经历了从慢性肝炎到肝硬化再到肝癌的发展历程, 这一过程中常伴随血小板减少的现象. 近年来研究发现, 血小板数量的变化不仅参与了肝病进展, 更为重要的是其在肝脏癌变的过程中也发生了质的变化. 这表明血小板不仅仅是止血的关键因子, 还通过多种复杂机制深度影响着肿瘤的进展. 因此, 肝癌背后的血小板并不简单, 血小板的变化究竟是肝病进程中的继发变化, 还是这些变化同时影响疾病的进展？基于此, 本文聚焦于肝癌发生前后血小板变化研究, 以期为理解血小板在肝癌发生中的可能作用及其机制研究进展提供依据.
早在20世纪初, 肝病引起的血小板减少症就已有报道. 血小板减少是肝病最常见的肝外表现之一. 据统计, 慢性肝炎患者的血小板减少症患病率为6%-16%, 肝硬化患者血小板减少症患病率高达78%[1]. 肝硬化患者血小板的减少往往会导致其他并发症的出现, 例如合并上消化道出血人数大幅度增加, 并伴有凝血和纤溶功能的失衡[2,3]. 此外, 学者们还注意到病因因素对肝病中血小板减少的影响, 研究表明与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染相比, 丙型肝炎病毒感染似乎与更高的血小板减少发生率相关[4,5]. 同时还有研究发现乙型肝炎肝硬化患者HBV-DNA载量与血小板数量呈负相关[6].
除了关注肝病中血小板数量的变化外, 其功能也引起了学者的关注. 血小板表面存在的多种受体和分泌分子参与了炎症、免疫调节、组织再生与修复以及肿瘤免疫等多个生物学过[7,8]. 作为对感染和炎症等刺激的反应, 血小板会被不同程度地激活[9]. 我国学者的研究发现, 在HBV感染期间血小板的活化加剧着肝脏炎症并促进了纤维化的发生[10]. 还有研究发现肝硬化患者尤其是失代偿期肝硬化患者的的血小板聚集能力显著升高, 且与预后不良相关[11]; 有合并消化道静脉曲张出血患者的血小板活化及聚集功能也显著升高[12,13]. 然而, 也有研究在非酒精性脂肪性肝病中认为肝硬化患者的血小板活化功能是降低的[14].
研究发现, 肝病患者的血小板减少主要与以下因素有关: 血小板生成素分泌减少, 病毒、药物及酒精引起的骨髓抑制从而导致血小板的生成减少; 脾功能亢进、免疫性抗体的产生等导致血小板的破坏增加; 以及血小板分布异常和消耗增加等[15]. 在血小板功能方面, 目前的更多的研究认为, 肝病患者中血小板功能处于增强状态, 这意味着肝病患者其血小板活化是增加的. 然而, 这种功能增强究竟是由于血小板数量减少引起的代偿性反应, 还是由于疾病进展导致血小板自发性活化, 又或者是两者皆有, 目前尚无明确定论.
早在1877年就有学者发现了肿瘤患者中常伴有血小板增多的现象, 例如卵巢癌[16], 肺癌[17]、肾癌[18]和胃癌[19]在内的多种癌症中, 血小板增多多与不良生存率、肿瘤转移等密切相关. Giannakeas等学者的回顾性[20]和病例对照研究[21]也发现, 血小板计数升高似乎与多种癌症风险增加有关. 然而, 这些研究大多停留在肿瘤存在时血小板数量变化的层面.
对于肝癌患者的血小板变化, 早期研究主要关注血小板数目的降低, 这是因为肝癌通常大多是由肝炎和肝硬化逐步进展而来, 血小板减少似乎是预期的结果. 然而, 一些学者观察到不一样的现象, 即部分肝癌患者的血小板数量反而升高的. 有研究报道, 虽然肝癌患者血小板数量水平通常低于健康人群, 但随着肝脏肿瘤细胞的浸润, 血小板数量会逐渐增加[22]. 一项针对1154例原发性肝癌患者的回顾性研究发现, 血小板增多和较大的肿瘤体积, 更高的甲胎蛋白水平以及不良的生存率密切相关[23]. 另一项来自台湾的研究则认为肝癌由于伴随肝硬化而导致的血小板减少可能使肝癌转移的发生率相对较低, 而高血小板计数则成为了肝癌肝外转移的高风险标志[24]. 血小板计数的增多或减少均被认为是肝癌发生和预后的危险因素, 这提示血小板数量的变化在肝癌患者中具有复杂的表现, 既可能降低也可能升高, 不同的血小板计数水平可能与肝癌的预后和转移风险相关.
近来, 血小板数量与功能在肝癌微环境、炎症反应和肝脏病理状态中的作用也引起重视和广泛关注. 研究发现肝癌患者的血小板活化指标水平升高, 其他肿瘤患者血液中血小板释放物也增多, 如血小板因子4(platlet factor 4, PF4)[25], 可溶性P-选择素[26]和β-血小板球蛋白[27]等. 肝硬化肝细胞癌患者与未合并肝细胞癌患者相比, 其血小板聚集能力也明显增加[28]. 与单纯脾功能亢进的患者相比, 虽然血小板都会因为脾功亢进导致其破坏增加而数目减少, 但伴肝硬化合并脾亢的肿瘤患者的血小板功能会更多的受肝病和肿瘤这些始发因素的影响, 这些研究提示了血小板在肝癌中可能具有重要的临床意义, 需要进一步的研究来明确血小板变化的机制及其在肝癌管理中的应用价值.
越来越多的研究发现, 血小板在肝癌的发生、发展及其微环境的调控中具有重要作用. 我们知道肿瘤发生过程中细胞基因突变和染色体重排等因素是肿瘤发生机制研究的重点, 且肿瘤微环境中的变化也深刻影响着肿瘤的发生发展. 血小板作为肿瘤相关的密切血细胞成分, 不仅仅是肿瘤发生的旁观者, 更是参与其中的活跃因素[29,30]. 目前研究发现血小板通过多种机制在癌症生物学的多个方面发挥作用, 包括癌症的生长和转移、免疫逃避以及肿瘤血管生成[31,32].
肝细胞癌的发展是一个多步骤的过程, 从肝慢性损伤和炎症, 到肝纤维化和/或肝硬化, 最后到肝细胞癌. 当肝脏发生损伤或炎症等病理状态时, 血小板会聚集在肝脏中并被大量激活. 血小板活化因子和PF4等促炎因子被发现在肝硬化和肿瘤患者中含量增多[33], 其增多可以激活多种炎症细胞, 促进慢性炎症环境的维持, 从而增加肝细胞发生癌变的风险[34]. 血小板还可以通过释放血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)和转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)促进肝星状细胞的活化, 进而促进肝纤维化的形成, 进一步为肝癌的发生提供了条件[35,36]. 血小板同时含有丰富的颗粒其释放的多种蛋白酶和生长因子还可以参与细胞外基质的重塑, 细胞生长环境的重塑对于肿瘤的发生也有着重要影响[37]. 血小板通过多种机制参与了肝癌的发生, 特别是在肝脏的慢性炎症、纤维化和细胞外基质重塑过程中起到了重要作用, 这些过程为肝细胞的癌变创造了有利条件.
当肿瘤细胞从原发病灶脱离并进入血液循环, 血小板与肿瘤细胞有着直接接触. 血小板具有复杂的结构和构成, 其膜上附着或镶嵌有多种糖蛋白(glycoprotein, GP)及黏附受体, 如GPIIb/IIIa、GPIb/IX复合物等, 这些分子可以与相关受体或配体结合. 研究发现血小板的GPVI通过与肿瘤的半乳糖凝集素-3结合, 促进肿瘤细胞的外渗和转移, 而阻断GPVI则可以抑制血小板与肿瘤细胞的相互作用, 从而抑制肿瘤转移[38]. 进一步研究还发现功能性抑制血小板表面GPVI的抗体片段能够迅速诱导肿瘤出血, 减少肿瘤生长, 同时不会引发全身性出血的并发症. 此外, 抗体介导的GPVI抑制还可以增加共同施用的化疗药物在肿瘤内的积累, 从而产生显著的抗肿瘤效果[39]. 血小板来源的GPIbα也被认为对非酒精性脂肪肝及其后续发展为肝癌的过程中起着至关重要的作用[40], 抗GPIb复合物拮抗剂在体外和体内小鼠血栓模型中也被证实可以抑制血小板粘附和血栓形成[41].
血小板与肿瘤细胞的直接接触会使其粘附于肿瘤细胞表面, 这不仅能作为物理屏障保护肿瘤细胞免受机体免疫系统的攻击, 还能通过调节免疫反应导致肿瘤细胞免疫逃逸免疫监视, 从而促进其转移和扩散[42]. 研究发现血小板的这种包裹作用会导致其主要组织相容复合体Ⅰ类分子转移到肿瘤细胞表面, 从而使循环肿瘤细胞获得宿主自体细胞的"伪装"表型, 从而逃逸自然杀伤(Natural killer, NK)细胞的识别[43]. 在肺癌研究中, 血小板通过纤连蛋白1、整合素α5β1和GPIbα依赖性途径来摄取肿瘤细胞的细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1), 并将其呈现在血小板表面, 从而抑制了机体CD4和CD8+ T细胞的免疫功能[44]. 由此, 可以说明血小板表面的膜分子在肿瘤的发生发展中可能发挥重要的作用, 同时靶向这些与肿瘤细胞直接接触的关键血小板分子, 有望成为抑制肿瘤生长和抗转移治疗的潜在靶点.
血小板虽然没有细胞核, 但含有多种的细胞器和颗粒, 血小板活化后的多种颗粒释放物也在肿瘤进展过程中发挥重要作用. 血小板α颗粒中富含的生长因子如血管内皮生长因子[45]、TGF-β[46]和PDGF[47], 能直接与肿瘤细胞接触, 并通过介导如TLR4/ADAM10/CX3CL1[48]、TGFβ/Smad/PAI-1[49]等多种信号通路进一步发挥作用, 促进肿瘤生长、血管生成和肿瘤新生血管的形成, 甚至导致肿瘤血栓的发生. 血小板释放的多种物质也发挥着免疫调节作用. 循环肿瘤细胞不仅会被血小板包裹有着保护自身的物理屏障, 还可以摄取内化血小板后通过血小板来源的G蛋白信号调节分子18结合上调免疫检查点分子人类白细胞抗原E(human leukocyte antigens E, HLA-E), 从而保护循环肿瘤细胞免受NK细胞免疫监视[50]. 同时, 血小板发挥作用的能力不仅来自颗粒(α颗粒、致密颗粒和溶酶体), 还可能通过微泡、外来体、凋亡小体等方式发挥作用[51]. 循环血小板被激活后可以持续释放血小板衍生的囊泡, 包括血小板衍生的蛋白质、线粒体、多种编码和非编码RNA, 每种成分都参与了血小板来源囊泡在癌症中的既定和潜在功能[51].
在肿瘤发生发展过程中, 血小板不仅能影响肿瘤的进程, 肿瘤本身也能通过血小板"教育"的过程改变血小板的数量、行为甚至表型, 这种血小板被称为肿瘤教育血小板(tumor-educated platelet, TEP). TEP中microRNA的差异表达也被认为参与肝癌的病理生理过程[52], 而TEP的某些小核仁RNA的异常表达也可作为诊断HBV相关肝癌的新型无创生物标志物[53]. 最新研究认为TEP还可作为一种液体活检的标志物, 用于实时监测肿瘤复发、转移或治疗反应[54,55]. 肿瘤细胞分泌的细胞外微囊泡也可以导致血小板活化, 进而导致癌症相关血栓的形成[56].
上述的研究似乎都一致的认为血小板通过直接接触或者非接触方式促进肿瘤的发生和发展. 然而. 我国学者2024年最新发表于《Hepatology》的研究发现血小板会抑制肿瘤的生长, 在非酒精性脂肪性肝病中, 血小板可以通过释放P2Y12依赖性的CD40L来增强CD8+ T细胞依赖性抗肿瘤免疫来抑制肝癌增长[57]. 这些研究发现表明, 血小板在肿瘤发生中的作用并非单一方向, 而是复杂多向的, 其机制有待进一步深入研究以全面理解其功能.
越来越多的研究表明, 干预血小板的状态可能对肿瘤的发生和进程产生显著影响. 目前靶向血小板的治疗策略主要包括抑制血小板活化、抑制血小板与免疫细胞之间的相互作用、靶向血小板-肿瘤细胞的相互作用和利用工程血小板或血小板样载体进行药物递送[32,58]. 阿司匹林作为经典抗血小板药物之一, 通过抑制血小板环氧化酶减少血栓素A2从而减少血小板活化和聚集. 美国Simon等[59]在一项大规模队列研究中发现, 与非常规使用阿司匹林的组相比, 常规服用阿司匹林可以将肝癌风险降低49%. 此外随着病程的延长, 观察到肝癌风险的降低趋势更为明显. Hayashi等[60]研究同样也发现抗血小板治疗(使用阿司匹林或者氯吡格雷)不仅能够显著改善总生存期, 还能降低肝癌相关死亡风险, 且不会增加出血事件的发生风险. 我们团队的一项Meta分析[61]也显示, 长期使用阿司匹林人群肝癌发生风险较低, 并且未见出血风险增加的显著证据, 同时我们团队也在动物实验研究进一步支持了这一发现, 实验结果表明阿司匹林可以显著降低化学药物诱导的大鼠肝癌肿瘤负荷, 其机制可能通过降低炎症水平和PD-L1的表达, 发挥对化学诱导的大鼠肝癌的保护作用[62]. 但阿司匹林的抗肿瘤作用并不完全由于其抗血小板的作用, 研究也显示阿司匹林对抑癌基因、细胞凋亡、炎症代谢等都有着直接调控能力, 更多的可能机制也还在不断的研究, 分辨阿司匹林的抗肿瘤作用在多大程度上依赖于血小板抑制, 是更好地应用阿司匹林治疗肿瘤的理论基础[63].
如前文所述, 靶向血小板与肿瘤细胞作用的关键分子可显著抑制血小板与肿瘤细胞的相互作用, 从而起到抗肿瘤的作用. P-选择素作为活化血小板表面与肿瘤细胞的粘附分子, 其基因的缺失则可以抑制肠道肿瘤的生长[64]. 血小板还在循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)的存活、迁移及定植过程中发生作用. 最近的研究发现血小板会诱导CTCs膜表面CD155高表达, 从而通过免疫检查点CD155-T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains, TIGIT)逃避NK细胞介导的先天免疫监视, 而阻断CD155与TIGIT的相互作用能显著增强了NK细胞杀伤血小板黏附的肿瘤细胞的能力, 这为肝癌靶向循环内CTCs的清除提供了一种新的免疫治疗策略[65]. 由于血小板对CTCs的包裹可以保护其逃避免疫细胞的监视, 这也推动了血小板载药方面的研究[66,67]. 有学者研究发现负载多柔比星(doxorubicin, DOX)和白细胞介素15(interleukin-15, IL-15)的血小板(DOX@PLT-IL-15)便可以粘附于循环肿瘤细胞和释放负载化疗药物来清除癌细胞[68]. 这些研究结果为我们提供了希望: 通过干预血小板状态, 不仅在肿瘤预防方面可能带来健康获益, 甚至在治疗方面也极具潜力. 靶向血小板的治疗策略或可作为肿瘤辅助治疗的新路径, 有望成为新的研究热点.
血小板作为血液中体积最小但至关重要的成分, 其数量和功能在急性感染与损伤中会发生显著变化, 而在慢性疾病进程中也呈现出独特的演变特征. 慢性肝病进程中就是生动的一个例子, 血小板除了与出血和凝血过程有密切关系外, 在肝肿瘤发生的背后血小板的作用同样复杂且重要. 更多研究发现血小板的活化与聚集促进了肝癌的发生, 但分泌的某些成分又对肿瘤或进展转移又具有抑制作用. 因此深入研究血小板在肝癌发生与发展的双重作用机制尤为重要, 其机制研究亟待关注和加强. 期待更多的学者予以关注并深入开展研究. 相信, 随着血小板与肝癌更多的互作机制阐明, 对于人体亚健康状态的干预, 甚至是肿瘤的治疗都有可能提供新令人惊喜的进步.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 陕西省
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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