修回日期: 2021-04-10
接受日期: 2021-04-22
在线出版日期: 2021-05-28
目前的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)分期系统对肝癌手术切除后患者预后判断并不理想, 早期发现和识别这些术后易复发的患者并进行针对性干预至关重要. 近年来肝脏免疫与疾病的关系成为研究热点, 白细胞介素(interleukin, IL)-26可预测HCC患者的预后, 但对于接受HCC手术切除患者的术后5年预后情况尚缺乏研究.
分析乙肝相关HCC患者肝癌组织中IL-26对接受肿瘤切除治疗患者的预后判断价值.
收集2006-01/2015-06期间在我院住院并手术治疗的乙肝相关HCC患者术前资料.免疫组化测量切除肝癌组织中IL-26的表达量, 并根据测得全部肝癌组织IL-26水平中位数分为IL-26高表达组和IL-26低表达组. Kaplan-Meier法比较两组患者5年的总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression free survival, PFS).
共纳入131例患者, IL-26高表达组患者的肿瘤>5cm (P = 0.026)、微血管侵犯(P =0.009)、TNM分期Ⅲ-Ⅳ期 (P = 0.045)明显多于IL-26低表达组.IL-26高表达(HR = 1.667, P = 0.022)、肿瘤＞5 cm (HR = 1.096, P = 0.002)、微血管侵犯(HR = 2.696, P = 0.006)是HCC切除患者PFS的影响因素. IL-26高表达(HR = 1.643, P = 0.041)和微血管侵犯(HR = 3.303, P = 0.016)是HCC切除患者的OS的独立预后因素. IL-26高表达组患者的PFS、OS较IL-26低表达组差(P<0.05).
肝癌组织中IL-26表达量与乙肝相关肝癌患者切除术后的生存期和无进展生存期存在相关性.
核心提要: 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)手术切除后患者预后判断并不理想. IL-26与HCC患者的预后相关, 但与接受HCC手术切除患者的预后尚不明确. 本文旨在研究乙肝相关肝癌患者肝癌组织中IL-26表达量与患者术后5年的总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression free survival, PFS)关系.
引文著录: 鲍建亨, 尚海涛, 郝成飞, 刘军舰, 韩树旺, 张德林, 李忠廉. 肝癌组织中IL-26水平对乙肝相关肝癌术后患者的预后判断价值. 世界华人消化杂志 2021; 29(10): 511-516
Revised: April 10, 2021
Accepted: April 22, 2021
Published online: May 28, 2021
The current hepatocellular carcinoma (HCC) staging system is not ideal for judging the prognosis of patients after surgical resection, so it is very important to find and identify the patients who are prone to recurrence and carry out targeted intervention. In recent years, the relationship between liver immunity and HCC has become a research hotspot. Interleukin (IL)-26 can predict the prognosis of patients with HCC, but there is a lack of research on the prognosis of patients 5 years after surgery.
To analyze the prognostic value of IL-26 in HCC tissues of patients with hepatitis B.
The preoperative data of hepatitis B related HCC patients who were hospitalized and operated at our hospital from January 2006 to June 2015 were collected. The expression of IL-26 in resected HCC tissues was measured by immunohistochemistry and based on the median expression level of IL-26, the patients were divided into either a high expression group or a low expression group. The 5-year overall survival (OS) and progression free survival (PFS) were compared between the two groups by Kaplan-Meier method.
The percentages of patients with a tumor size > 5 cm, microvascular invasion, and TNM stage III/IV disease in the high expression group were significantly higher than those of the low expression group (P = 0.026, 0.009, and P =0.045, respectively). High expression of IL-26 (hazard ratio [HR] = 1.667, P = 0.022), tumor size > 5 cm (HR = 1.096, P = 0.002), and microvascular invasion (HR = 2.696, P = 0.006) were the influencing factors of PFS in patients with HCC resection. High expression of IL-26 (HR = 1.643, P = 0.041) and microvascular invasion (HR = 3.303, P = 0.016) were independent prognostic factors for OS in patients with HCC resection. PFS and OS in patients with high expression of IL-26 were worse than those with low expression.
The expression of IL-26 in HCC tissue correlates with the OS and PFS of patients with hepatitis B-related liver cancer after resection.
- Citation: Bao JH, Shang HT, Hao CF, Liu JJ, Han SW, Zhang DL, Li ZL. Prognostic value of IL-26 level in hepatocellular carcinoma tissue in postoperative patients with hepatitis B related hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2021; 29(10): 511-516
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v29/i10/511.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v29.i10.511
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)每年导致全球超过50万人死亡. 由于我国人口基数大、乙型肝炎病毒感染率高, 这导致每年约一半新发肝癌患者发生在我国[1]. 尽管目前已经有不同的分期系统(如TNM、BCLC等)为患者治疗和预后判断提供帮助, 但目前为止肝癌患者术后的预后并不理想, 5年术后复发率超过50%[2]. 因此, 早期发现和识别这些术后易复发的患者, 并进行针对性干预至关重要. 近年来慢性炎症在肿瘤中的作用逐渐受到关注[3], 肝脏免疫与疾病的关系成为研究热点[4]. 研究显示白细胞介素(interleukin, IL)-26提示与肝脏纤维化存在一定关系[5]. 也有研究认为IL-26可预测HCC患者的预后[6]. 但目前为止, IL-26对于接受HCC手术切除患者的预后预测价值尚缺乏研究. 因此我们进行了结合病理和临床特征为基础的, 探索IL-26与HBV相关HCC术后患者5年预后的关系, 以期为今后临床工作提供一定参考.
收集2006-01/2015-06期间在我院住院并手术治疗的乙肝相关HCC患者. 纳入标准: (1)术后病理证实为HCC, 满足手术切除指征[7]; (2)患者存在乙肝病史, 且无丙肝、酒精性肝病等其他诱发肝癌的原因; (3)患者在我院手术、随访资料完整. 排除标准: (1)合并其他肿瘤; (2)接受过其他抗肿瘤治疗(如射频消融、经动脉化疗栓塞术、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等); (3)合并有全身感染.
收集患者的年龄、性别、一般情况、病理诊断以及临床生化指标, 其中包括血常规、肝功能、电解质、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)等, 以及CT、MRI等影像学资料. 并根据患者的资料判断Child-Pugh分级, BCLC分期及肿瘤的TNM分期. 收集患者的病理情况, 包括是否存在肝硬化、肿瘤大小、结节个数、血管侵犯和淋巴结转移等情况.
使用免疫组化分析所切除肿瘤中IL-26的表达水平. 病理切片经过脱蜡、水化后, 使用不同浓度梯度乙醇进行抗原破坏, 经过磷酸缓冲盐溶液浸泡后, 再与IL-26抗体在4 ℃下孵12 h, 后加二抗. 后在37 ℃下孵育30 min, 再由磷酸缓冲盐溶液浸泡. 在经过脱水、透明、封片后进行镜下观察. 由固定病理专家使用Imagescope软件测量IL-26定量水平. 以全部患者的IL-26中位数将患者分为IL-26高表达组和IL-26低表达组.
患者术后第1年每3个月复查1次, 以后每年复查2次. 收集患者复查时的彩超、CT、MRI等影像学资料. 基线资料参照患者入院记录、手术记录和麻醉记录, 并将末次就诊记录或电话随访记录作为随访结果, 记录患者5年内肿瘤复发、死亡情况. 患者失访, 死于其他原因定义为删失. 计算患者的总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression free survival, PFS). 本研究患者知情同意, 并经过天津南开医院伦理委员会审查.
统计学处理 采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析. 符合正态分布的计量资料采用mean±SD进行描述, 组间差异使用t检验; 不符合正态分布的定量资料采用中位数(四分位数间距)进行描述, 组间差异使用非参数检验. 计数资料用n(%)进行描述, 组间差异采用χ2检验, 当理论频数＜1时使用Fisher精确概率. 使用多因素Cox比例风险回归模型分析IL-26与HCC患者OS和PFS关系. 使用Kaplan-Meier法分析不同IL-26水平与对患者OS和PFS关系. 以P＜0.05为差异有意义.
根据纳入排除标准共纳入131例患者, 患者中位年龄48岁, 女性比例为13.74%.肿瘤中位大小为4.9(2.7-9.5) cm, 单发肿瘤170例(39.91%). 门静脉血栓形成76例(17.84%), 其他术前一般资料详见表1.
| 项目 | n = 131 |
| 年龄(岁) | 48(41-56) |
| 女性(n, %) | 18(13.74%) |
| IL-26表达量 | 0.206(0.164-0.262) |
| 总胆红素(μmol/L) | 14.6(11.4-17.8) |
| 直接胆红素(μmol/L) | 5.3(4.0-6.8) |
| 白蛋白(g/L) | 40(38-44) |
| ALT(U/L) | 48(33-66) |
| AST(U/L) | 49(40-70) |
| AFP(μg/L) | >1000(85.6->1000) |
| CEA(ng/mL) | 1.7(1.1-2.7) |
| 肿瘤大小(cm) | 7.8(4.7-10.6) |
| 多发病灶(n, %) | 7(5.34%) |
| 肝硬化(n, %) | 79(60.31%) |
| 大血管侵袭(n, %) | 57(43.51%) |
| 微血管浸润(n, %) | 97(74.05%) |
| 淋巴结转移(n, %) | 4(%) |
| TNM分期(n, %) | |
| Ⅰ-Ⅱ | 63(48.09%) |
| Ⅲ-Ⅳ | 68(51.91%) |
| BCLC分期(n, %) | |
| 0-A | 15(11.45%) |
| B | 54(41.22%) |
| C | 62(47.33%) |
将本研究中131例患者5年时存活患者19例. 将可能影响HCC术后的PFS和OS的因素纳入多因素cox风险比例回归模型. 结果可见IL-26表达增加(HR = 1.667, P = 0.022)、肿瘤直径＞5 cm(HR = 1.096, P = 0.002)、微血管侵犯(HR = 2.696, P = 0.006)是HCC切除患者PFS的危险因素. 而IL-26高表达(HR = 1.643, P = 0.041)和微血管侵犯(HR = 3.303, P = 0.016)是肝癌切除后OS的独立预后因素, 详见表2.
| 危险因素 | PFS多因素分析 | P值 | OS多因素分析 | P值 |
| HR(95%CI) | HR(95%CI) | |||
| IL-26表达量 | 1.667(1.076-2.582) | 0.022 | 1.643(1.021-2.644) | 0.041 |
| AFP>50 μg/L | 1.020(0.596-1.745) | 0.942 | 1.267(0.692-2.320) | 0.444 |
| 肿瘤大小>5 cm | 1.096(1.034-1.162) | 0.002 | 1.504(0.753-3.006) | 0.248 |
| 大血管侵袭 | 1.512(0.944-2.421) | 0.086 | 1.222(0.551-2.713) | 0.622 |
| 微血管浸润 | 2.696(1.322-5.497) | 0.006 | 3.303(1.255-8.696) | 0.016 |
以全部患者IL-26表达量的中位数将患者分为高表达组和低表达两组. IL-26高表达组患者的肿瘤>5 cm(P = 0.026)、微血管侵犯(P = 0.009)、TNM分期Ⅲ-Ⅳ期(P = 0.045)明显多于IL-26低表达组, 详见表3.
| 项目 | IL-26高表达组 (n = 66) | IL-26低表达组 (n = 65) | 统计值 | P值 |
| 年龄(岁) | 46(39-56) | 49(43-53) | 0.616 | 0.171 |
| 女性(n, %) | 11(16.67%) | 7(10.77%) | 0.961 | 0.327 |
| 总胆红素≥21 μmol/L (n, %) | 9(13.64%) | 12(18.46%) | 0.566 | 0.452 |
| 直接胆红素>5.1 μmol/L (n, %) | 32(48.48%) | 32(49.23%) | 0.007 | 0.932 |
| 白蛋白<35 g/L | 4(6.06%) | 4(6.15%) | 0.000 | 0.982 |
| ALT升高(n, %) | 32(48.48%) | 22(33.85%) | 2.896 | 0.089 |
| AST升高(n, %) | 49(74.24%) | 46(70.77%) | 0.198 | 0.656 |
| AFP>50 μg/L | 54(81.82%) | 44(67.69%) | 3.468 | 0.063 |
| CEA>2.5 ng/mL | 14(21.21%) | 18(27.69%) | 0.745 | 0.388 |
| 肿瘤大小>5 cm(n, %) | 54(81.82%) | 42(64.62%) | 4.950 | 0.026 |
| 多发病灶(n, %) | 4(6.06%) | 3(4.62%) | 0.135 | 0.713 |
| 肝硬化(n, %) | 40(60.61%) | 39(60.00%) | 0.005 | 0.943 |
| 大血管侵袭(n, %) | 36(54.55%) | 25(38.46%) | 3.405 | 0.065 |
| 微血管浸润(n, %) | 58(87.88%) | 45(69.23%) | 6.776 | 0.009 |
| 淋巴结转移(n, %) | 1(1.52%) | 2(3.08%) | 0.357 | 0.550 |
| TNM分期Ⅲ-Ⅳ(n, %) | 39(59.09%) | 27(41.54%) | 4.036 | 0.045 |
| BCLC分期B-C(n, %) | 62(93.94%) | 55(84.62%) | 2.983 | 0.084 |
HCC治疗一直是国内外研究热点. 由于HCC早期发病隐匿、治疗时机较晚, HCC患者的预后一较差, 即使对于具有HCC手术指征者其术后2年和5年复发率也较高[8]. HCC患者术后的预后判断已经有了一些研究, 多个生化标志物, 如血清人类软骨糖蛋白39[9]、甲胎蛋白[10]、透明质酸[11]、γ-谷氨酰转肽酶[12]等都被认为与接受手术治疗的HCC患者预后存在关系. 然而这些生化标志物指标, 均存在一定临床局限. 由于目前仍缺少成熟的HCC术后的预测模型或方法, 因此, 对于HCC患者术后的预后判断方法仍值得进一步研究. 近年来肝脏免疫与肿瘤关系成为热点. Miot等人[13]发现慢性病毒性肝炎患者IL-26明显升高. 但对于患者手术切除后, IL-26表达与患者关系尚缺乏研究, 因此我们探索了肝癌组织中IL-26水平与患者术后的预后关系.
如何及时发现肿瘤复发是HCC术后困扰学者的问题, 对于HCC术后患者的5年判断同样引起了多个学科研究人员的兴趣. 然而目前为止仍缺乏较为有效HCC术后患者的5年预测模型或标志物[14]. 我们使用免疫组化测量患者肝癌组织中的IL-26表达量, 发现IL-26表达水平可作为乙肝相关HCC患者的PFS和OS判断因子. IL-26高表达的患者手术切除后的生存状况较差. 在对比不同IL-26表达量患者临床特征时即发现, IL-26高表达组的肿瘤>5 cm、微血管侵犯、TNM分期Ⅲ-Ⅳ期的患者比例明显多于IL-26低表达组. 更为重要的是, 上述这些因素也均是影响HCC手术方法和患者预后的关键因素[7].
IL-26可以参与到肝脏慢性炎症过程[13], 但IL-26高表达与患者术后预后不良的具体机制仍未完全明确. IL-26主要是由T细胞, 尤其是Th17细胞产生的慢性炎症性因子[15], 这可能与肿瘤导致的肝脏中免疫细胞群过度激活存在一定相关性.国内学者蒋黎等人分析认为[16], 在HBV患者中IL-26与炎症和纤维化进展有关. 此外, 他们发现尽管发现HBV患者的血清中IL-26也会升高, 但可能受到ALT、纤维化程度等因素影响. 我们发现IL-26是可预测HCC术后患者的新的标志物, 这可能对今后的新模型的开发提供一定参考.
当然本研究存也在以下的不足: (1)受到纳入排除因素影响, 研究纳入患者数量相对较少; (2)以术前肿瘤组织中的IL-26表达量作为研究基础, 可能较血清IL-26表达检测较为准确, 但操作过程相对复杂; (3)受研究条件所限, 未比较肿瘤组织与癌旁肝组织中IL-26水平差异, 手术前后外周血IL-26表达水平差异. 即便如此, 我们初步的研究可为今后研究提供了参考, 值得今后更多前瞻性大样本分层研究, 尤其可能对未来预后预测模型建立提供重要参考分子标志物.
综上所述, 肝癌组织中IL-26表达量与乙肝相关肝癌患者切除术后的生存期和无进展生存期相关. 今后值得在临床工作中对肝癌术后病理进行IL-26免疫染色, 以谨慎评估和选择术后的治疗方案. 当然也需要更多的前瞻性大样本研究进一步探讨肝脏组织和血清中IL-26表达与HCC患者术后的关系, 并比较IL-26与其他预测乙肝相关肝癌患者术后标志物的效能差异, 以探索易于检测的、诊断高效的临床标志物.
目前肝切除术仍是乙肝相关肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)潜在的根治性治疗手段. 但HCC切除后复发率较高, 5年复发率>70%. 因此, 早期有效识别潜在高复发率患者对临床决策制定具有重大意义. 近年来发现, 白细胞介素(interleukin, IL)-26与乙肝相关纤维化及肝癌发生相关.
目前发现IL-26肝癌患者预后相关. 但IL-26与HCC患者术后的预后关系尚不清楚. 基于此, 本研究主要探索乙肝相关HCC患者的肿瘤组织中IL-26表达水平与患者预后关系.
探讨乙肝相关HCC患者的肿瘤组织中IL-26表达水平与患者术后5年的总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression free survival, PFS)关系.
分析乙肝相关肝癌患者的术前临床资料, 比较肝癌组织中不同IL-26表达患者的5年OS和PFS的关系. 使用多因素Cox比例风险回归模型分析IL-26与HCC患者OS和PFS关系.
肝癌组织中IL-26高表达患者切除术后5年OS和PFS均低于IL-26低表达患者.
乙肝相关肝癌患者肝癌组织中IL-26表达量与患者切除术后5年OS和PFS相关.
患者术前、术后血清中IL-26水平与HCC术后5年的复发和死亡关系值得进一步探索. 此外, IL-26与其他不同标志物对HCC术后患者预后预测效能的比较也是今后研究重点.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 天津市
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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