修回日期: 2017-04-19
接受日期: 2017-05-02
在线出版日期: 2017-06-08
肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)活化、细胞外基质大量形成是肝纤维化发生发展的关键环节. 许多研究发现, 抑制HSCs增殖、促进HSCs凋亡可阻断肝纤维化进程; 同时研究发现, 促进活化HSCs衰老也可为肝纤维化的防治提供新的策略. 本文就HSCs衰老与增殖、凋亡的关系以及在肝纤维化中的作用相关研究进展予以综述.
核心提要: 目前抑制肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)增殖、促进HSCs凋亡一直被认为是抗肝纤维化的主要方法, 新的研究发现促进活化的HSCs衰老也可为肝纤维化的防治提供新的策略. 本文主要就HSCs衰老与增殖、凋亡的关系以及在肝纤维化中的作用及研究进展予以综述.
引文著录: 唐艳芬, 阳学风. 肝星状细胞衰老与增殖、凋亡的关系. 世界华人消化杂志 2017; 25(16): 1469-1474
Revised: April 19, 2017
Accepted: May 2, 2017
Published online: June 8, 2017
The activation of hepatic stellate cells (HSCs) in resting state and the secretion of numerous extracellular matrix are important for the development of liver fibrogenesis. Numerous studies suggest that inhibiting the activation and proliferation of HSCs and promoting apoptosis of HSCs can interrupt the progression of liver fibrosis. Promoting the senescence of activated HSCs can also provide a new strategy for the prevention and treatment of liver fibrosis. This paper discusses the relationship between senescence, proliferation, and apoptosis of HSCs as well as the role of HSCs in hepatic fibrosis.
- Citation: Tang YF, Yang XF. Relationship between senescence, proliferation, and apoptosis of hepatic stellate cells. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(16): 1469-1474
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i16/1469.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i16.1469
肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)的活化是肝纤维化进程中的关键环节[1]. 一直以来, 抑制HSCs增殖、促进HSCs凋亡被认为是抗肝纤维化的主要方法. 近年来发现促进活化的HSCs衰老也可成为肝纤维化防治新的策略. HSCs衰老与肝纤维化方面的研究文献不多, 本文主要就HSCs衰老与增殖、凋亡的关系以及在肝纤维化中的作用研究进展予以综述.
细胞衰老是指细胞受到某些特定的刺激如DNA损伤、端粒侵蚀、氧化应激、染色质破坏等应激而引起细胞生长阻滞的一种基本过程[2]. 衰老细胞常被阻滞在G0/G1期, 伴随着β-半乳糖苷酶的表达和p16、p21基因的产生[3,4], 使细胞不再具有增殖活性. 一些学者发现, 活化HSCs衰老存在于肝纤维化的进程中, 可以有效限制肝脏在受到严重组织损伤时产生肝纤维化反应. 目前HSCs的活化增殖与细胞衰老的关系也受到越来越多学者关注. Park等[5]研究发现, 在衰老标志蛋白30基因敲除的小鼠体内维生素C量减少, 促使过氧化物酶增殖因子表达明显增加, 从而限制了肝纤维化的发生与发展. Krizhanovsky等[6]等发现HSCs的活化和迅速增殖在初始阶段可保护肝脏免受急性炎症反应导致的肝脏过度损伤, 但在由病毒性肝炎和脂肪肝引起的慢性肝脏损伤过程中, HSCs的增殖通路[蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)通路]的过表达可诱发细胞衰老, 活化HSCs的衰老也是限制肝纤维化的有效屏障. Jun等[7]指出在肝脏受到炎症、应激等刺激时, 在初始阶段肌成纤维细胞(myofibroblasts, MFB)会迅速增殖并大量分泌细胞外基质, 最终MFB走向衰老抑制其进一步增殖, 说明细胞衰老抑制HSCs增殖并加速其清除. 因此, 促进活化的HSCs衰老可阻断其增殖活化, 对预防和治疗肝纤维化有着重要意义.
细胞凋亡是多细胞生物在受到生理、病理刺激后为保持自身内环境平衡、维持组织分化、器官发育由基因控制的主动死亡过程[8]. 研究发现, HSCs的调亡在肝纤维化的进程中起着关键作用. 诱导HSCs凋亡, 可促使肝内Ⅰ型胶原、组织金属蛋白酶抑制剂表达明显降低, 活化HSCs减少, 从而发挥抗纤维化作用[9].
研究[10]发现细胞凋亡通过两种形式对细胞衰老发挥作用: (1)清除己经受损的和功能障碍的细胞, 这些异常细胞被纤维组织替代, 以维持内环镜稳定, HSCs凋亡即通过该种方式对HSCs衰老发挥作用; (2)清除不能再生的细胞, 因他们不能被替代, 导致病理改变.
HSCs衰老可在一定程度上抑制其凋亡, 一旦启动细胞衰老过程, 细胞自身可抵制细胞凋亡[11,12], 其机制为: 首先, 衰老细胞G1期阻滞, 如E2F、c-myc、c-fos等部分增殖调控基因表达会明显下降甚至无法表达; 其次, 凋亡基因bcl-2在衰老细胞中呈高表达, Bcl-2可通过Bax-Bcl-2异源二聚体的形式抑制Bax同源二聚体的形成, 从而抑制Bax的促细胞凋亡作用. Bcl-2还可通过胞内离子分布来调节凋亡[13], 凋亡信号传导通路中的凋亡特异蛋白酶在细胞凋亡过程中需磷酸化才能作用, 但凋亡特异蛋白酶不能使衰老的细胞磷酸化, 从而抑制细胞凋亡过程.
目前的研究表明调节细胞衰老的信号通路主要有Ras-p53通路、p16-Rb通路及p53/p16非依赖性的信号通路, 这些通路同时对细胞增殖、凋亡产生影响.
众所周知, p53在细胞衰老应对一系列的细胞损伤过程中发挥着重要的作用, 抑癌因子p53是掌控细胞命运的重要调控者, 近年来, 越来越多的证据表明p53可以调节细胞衰老, 从而引起细胞周期的阻滞、DNA损伤修复以及细胞凋亡[14]. 在p53敲除的实验中发现HSCs衰老程度明显减少并引起广泛的肝纤维化[15]. Jin等[16]通过实验发现, p53在通过四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine, TMP)途径促进活化HSCs衰老的过程中起着主要作用, 该结论基于以下3点: (1)TMP可以促进p53的表达并呈剂量依赖性; (2)p53沉默RNA或p53抑制剂PET-a可减弱TMP在体外LX-2细胞中的促衰老作用; (3)给肝纤维化模型鼠经Ad.shp53治疗后阻滞了TMP的抗肝纤维化作用. 抑制p53可限制TMP途径诱导的体外活化LX-2细胞衰老; TMP需要细胞衰老的负性调节因子YAP来转录调节HSCs细胞中p53的表达. Kong等[17]实验证明白介素-22(interleukin-22, IL-22)可以通过p53信号途径促进HSCs衰老, 从而减轻肝纤维化过程. Jin等[18]实验研究发现姜黄素可以上调PPAR-γ水平, 通过反式激活p53通路来诱导HSCs衰老. Nishizawa等[19]实验推断出胰岛素样生长因子-1可能通过p53信号途径抑制HSCs活化、诱发HSCs细胞衰老, 而限制肝纤维化的进程.
在以往的实验报道[20]中, p53也参与了可溶性虫卵抗原诱导的HSCs凋亡的过程. Bennett等[21]实验发现p53可通过Fas介导细胞凋亡, p53激活后, 人血管平滑肌表面的FasCD95的表达明显增加. p53也可通过上调Bax和下调Bcl-2 的表达发挥促细胞凋亡的作用. 另外, 还有文献报道[22]p53可诱导miR-34a产生而miR-34a反过来也可抑制SIRT1的表达促使p53基因的激活而形成一个正反馈循环, 其在细胞增殖和细胞凋亡中也扮演着重要的角色. miR-34a/SIRT1/p53信号通路还参与了非酒精性脂肪肝和细胞凋亡的过程[23].
p53不仅参与了HSCs衰老与凋亡的调控, 同时也参与了HSCs增殖的调节. He等[24]研究发现p53可通过反式激活p21/Cip1/Waf1和microRNA基因抑制细胞增殖发挥促细胞衰老作用. Abriss等[25]通过转基因技术将p53基因导入活化的HSCs, 结果显示HSCs中p53蛋白表达明显增加, 细胞增殖过程明受到抑制. 杜岩等[26]通过实验发现青蒿琥酯可增加人源HSCs内神经酰胺含量, 提高PPAR-γ、p53、Caspase3的表达, 抑制HSCs增殖, 并促进其凋亡, 这些研究结果对肝纤维化的治疗同样有着重要意义.
p16也是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂, 主要功能是作为视网膜母细胞瘤Rb-E2F通路的负性调节因子, 在细胞周期、衰老、凋亡中都发挥着重要作用. 目前研究[27]表明p16主要是通过Rb信号通路抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的活性, 促使G1期细胞生长停滞; 相反地, p16的表达也受到了Rb的调控. 此外p16-Rb通路能协同促有丝分裂信号通路诱导ROS的生成最终引起不可逆的细胞周期停滞, 因此p16在诱发和维持细胞衰老过程中起着重要作用.
过氧化氢可诱导细胞凋亡, p16在其中起着至关重要的作用, Lu等[28]通过实验研究发现, 过氧化氢可促进p16磷酸化, 反过来, 也可以影响细胞周期和细胞凋亡, p16的失活是由不同的机制介导的, 包括DNA突变和启动子的甲基化. p16磷酸化过程可被细胞蛋白激酶系统分解, 通过NAC治疗可抑制过氧化氢引起的p16磷酸化和促细胞凋亡作用, 表明了氧化应激在诱发p16磷酸化以及细胞凋亡中起着关键作用.
与此同时, p16基因也可以对细胞增殖的产生作用, Zhang等[29]通过实验研究发现3-磷酸肌醇依赖性激酶-1抑制剂OSU-03012可通过诱导G1期细胞衰老来抑制HSCs细胞活化和增殖, 而不是通过细胞凋亡, 该过程很可能是通过上调p16、p21和p27来实现的. Narita等[30]研究表明p16INK4a通过抑制细胞周期蛋白抑制剂2和4防止Rb蛋白磷酸化, 并允许Rb蛋白诱导产生异染色质环境以沉默某些增殖相关基因的表达. Li等[31]实验发现miR-877-3p可增加p16基因的表达促使细胞周期阻滞从而限制膀胱癌细胞肿瘤细胞的增殖和扩散.
Kim等[32]实验证明通过Racl/Noxl/ROS通路可促进活化HSCs衰老, 除此之外, 一些microRNAs[33]也同样在促进HSCs衰老方面发挥着重要作用, 比如说其他的信号分子如IL-6、IL-8、IL-10、IL-22以及他们的下游调节信号分子如信号传感器和激活转录和抑制细胞因子的信号, 均可在多种不同细胞内发挥促衰老的作用, 但这些结论都有待进一步研究. Zhang等[34]还发现肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)可能通过TWEAK/SIRT1/p53信号通路来上调SIRT1的表达、下调p53基因的脱乙酰作用来影响HSCs衰老. 腺苷的A2A受体依赖于p16-Rb以及Arf-p53-p21通路. 腺苷的A2A受体可通过PKA/Rac1/p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路下调p53、Rb基因的表达发挥促HSCs增殖、抑制HSCs衰老而加速肝纤维化进程[35].
目前通过促进活化的HSCs凋亡而逆转抗肝纤维化的研究也越来越多, 探索HSCs细胞的凋亡的关键因素及可为抗肝纤维化的提供新的治疗策略. Bcl-2基因家族在调节哺乳动物细胞凋亡过程中起着举足轻重的作用. 同时也被证实了在HSCs细胞中的凋亡过程中发挥着重要作用. Wu等[36]通过实验证明Bcl-x基因可选择性地被反义核糖核酸剪切从而引发HSCs细胞凋亡, 为分子治疗肝纤维化的提供了新的思路. 成扬等[37,38]在姜黄素诱导的HSCs凋亡实验中, 凋亡的HSCs细胞内PPARγ表达上调, 用PPAR-γ拮抗剂处理后, 姜黄素对HSCs促凋亡作用明显减弱. Abu-Elsaad等[39]还发现柑橘果胶(modified citrus pectin, MCP)可以阻止肝纤维化进程, 这与MCP的抗氧化效果有关, 可抑制Gal-3调节HSCs活化和增殖, 最后诱导HSCs凋亡. Xu等[40]通过实验研究得出在肝纤维化逆转过程的同时, TRAIL表达以及活化HSCs凋亡率可随着P-Smad2的持续高表达而增加.
在HSCs增殖调控的相关通路中, 除了以上文献报道的p53、p16途径, 与HSCs增殖调控相关通路也有不少研究. 安萍等[41]研究得出结论, Ca+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ不仅是Ca+信号的下游调控蛋白, 也是细胞内重要的转化生长因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)信号转导分子, 参与了血小板衍生生长因子和TGF1诱导的HSCs增殖过程, 因此CaMK/ERK也是肝纤维化发展过程中TGF1信号的重要调控通路. 刘莎[42]在高糖诱导的HSCs增殖实验中, 发现RhoA/ROCK通路的过度激活参与了糖尿病肝纤维化的形成过程. 有研究表明高迁移率族蛋白可通过Toll样受体-4依赖的(磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT)和JNK通路促进HSCs增殖[43], 除此之外乙醛和吲哚-3-甲醇可阻断氧化应激激活的p38MAPK通路进而抑制HSCs的增殖和转分化[44,45]. Yu等[46]发现MicroRNA-17-5p可激活Wnt/β-catenin信号通路来促进HSCs的活化和增殖以及COL-I、α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)的产生和表达.
肝纤维化是慢性或持续性肝脏损伤的终末阶段, 多由病毒感染、酒精、药物、免疫等原因引起[47,48], 诱导HSCs衰老、凋亡和抑制HSCs活化增殖能减少促纤维化细胞及胶原的分泌, 使α-SMA的表达减少, 从而有效逆转肝纤维化. 目前肝纤维化的治疗[49]主要包括以下几个方面: (1)治疗原发病; (2)阻止HSCs增殖及活化; (3)抑制纤维增生; (4)促进肝纤维降解; (5)干细胞治疗. 因此探索调控HSCs衰老与增殖、凋亡的关系以及在肝纤维化中的作用, 可为肝纤维的诊疗提供理论基础, 对改善甚至逆转肝纤维化具有重要意义.
目前肝纤维化的防治仍缺乏有效的药物治疗. 进一步研究和探讨肝纤维化的发生发展机制并予以总结, 可为肝纤维化的防治提供更新的理论依据.
活化肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)衰老存在于肝纤维化的进程中, HSCs衰老可有效限制肝脏在受到严重组织损伤时产生肝纤维化反应, 而目前HSCs活化增殖、凋亡与细胞衰老的关系也受到越来越多学者关注.
目前为止发现的细胞衰老相关的信号通路主要有Ras-p53通路、p16-Rb通路以及p53/p16非依赖性的信号通路.
肝纤维化是慢性肝病发展为肝纤维化的关键阶段, 诱导HSCs衰老、凋亡和抑制HSCs活化增殖能减少细胞外基质的分泌, 从而有效逆转肝纤维化. 本文综述了HSCs衰老与增殖、凋亡的关系以及在肝纤维化中的作用机制, 可为肝纤维的诊疗提供新的理论依据及治疗策略.
顾生旺, 主任医师, 江苏省淮安市解放军第八二医院感染内科; 金博, 主任医师, 解放军第309医院(总参谋部总医院)消化内科
本文条理清楚, 层次分明, 有一定参考价值.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 湖南省
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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