酒精性肝病研究进展

摘要

酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)是一种慢性肝脏疾病, 包括肝脂肪变性、酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭. 许多因素被认为能促进ALD的发展, 特别是氧化应激, 在酒精代谢期间活性氧物质的产生, 来自内脏脂肪组织的脂肪因子和来自肠道的内毒素等. 目前, ALD的发病机制已被广泛研究, 精确的机制尚待阐明. 在我国随着人类生活水平提高和生活方式的改变, 人群中的嗜酒者的比率逐年上升, 乙醇也已成为导致肝脏损害的第二大原因. 因此, ALD相关治疗也受到人们的广泛关注. 在本文中, 我们就ALD的发病机制、治疗等方面的最新研究进展作一综述.

关键词: 酒精性肝病; 发病机制; 治疗

核心提要: 本文全面概括了酒精性肝病的最新发病机制及治疗方面的研究. 通过酒精性肝病在氧化应激、缺氧、基因等机制方面的新研究, 寻找治疗酒精性肝病的新方法. 而目前, 对于中、草药方面治疗酒精性肝病已成为目前研究的热点之一.

Advances in research of alcoholic liver disease

Guo-Tao Liu, Yu-Cui Zhu, Tao Zhang, Jin Wang, Tao Yan, Wei Lv, Ding-Hua Zhou

Guo-Tao Liu, Tao Zhang, Jin Wang, Tao Yan, Wei Lv, Ding-Hua Zhou, Department of Hepatobiliary Surgery, the Rockets Army General Hospital of PLA, Beijing 100088, China

Yu-Cui Zhu, Department of Laboratory Medicine, Weifang Medical College, Weifang 261053, Shandong Province, China

Correspondence to: Ding-Hua Zhou, Chief Physician, Department of Hepatobiliary Surgery, the Rockets Army General Hospital of PLA, 16 Xinjiekouwai Avence, Xicheng District, Beijing 100088, China. zhoudh@sina.com

Received: March 4, 2017
Revised: April 5, 2017
Accepted: April 17, 2017
Published online: May 28, 2017

Abstract

Alcoholic liver disease (ALD) is a chronic liver disease, and it includes hepatic steatosis, alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and liver failure. Many factors are thought to contribute to the development of ALD, particularly oxidative stress, generation of reactive oxygen species during alcohol metabolism, adipokines from visceral adipose tissue, and endotoxin derived from the gut. Currently, although the pathogenesis of ALD has been widely investigated, the precise mechanisms remain to be elucidated. With the improvement of human living standard and the change of lifestyle in China, the population of alcoholics has increasingly risen, and alcohol consumption ranks second among the etiologies of liver disease. Therefore, ALD treatment has attracted widespread attention. This paper will review the latest research on the risk factors and treatment of ALD.

Key Words: Alcoholic liver disease; Pathogenesis; Treatment

核心提要: 本文全面概括了酒精性肝病的最新发病机制及治疗方面的研究. 通过酒精性肝病在氧化应激、缺氧、基因等机制方面的新研究, 寻找治疗酒精性肝病的新方法. 而目前, 对于中、草药方面治疗酒精性肝病已成为目前研究的热点之一.

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0 引言

酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)是由于长期饮酒所致的慢性肝病, 病变初期表现为脂肪肝, 进而可发展为酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化, 严重酗酒者可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝功能衰竭, 该病是我国常见肝病之一, 严重危害人们的健康[1]. 酒精是引起西方国家肝硬化的最主要原因. 在我国随着嗜酒者人数增加, 酒精也成为引起肝脏损害的第二大病因. ALD初期缺乏特异性诊断, 发现时已处于疾病的晚期阶段, 死亡率及并发症较高. ALD的致病因素单一. 但发病机制较为复杂, 目前也没有确切的药物能够彻底治愈该疾病. 因此, 对ALD新的治疗和预防措施已成为目前肝病研究的热点.

1 ALD的流行病学

嗜酒已经成为当今世界上日益严重的公共卫生问题. 在我国, 随着经济社会的发展和生活水平改善, 酒产量和饮酒率逐年上升. 1978年, 我国白酒产量已达143.74万吨; 1996年我国白酒达801.3万吨[2]; 2001年达到3069.87万吨, 酒产量呈逐年递增趋势. 在我国的一项大学生饮酒状况的调查中显示, 男、女饮酒率分别为66.1%和34.2%, 频繁饮酒率为5.7%和4.3%, 过量饮酒率为37.4%和11.6%, 重度过量饮酒率为2.8%和0.9%[3]. 酒精对肝脏有明显的毒性作用, 其已经跻身于在世界上疾病发病率和死亡率的主要原因之一. ALD的患病率在过去几年有所增加, 与西方国家及亚洲国家的酒精消费量不断增加相关[4]. 根据世界卫生组织2011年的报告, 长期饮酒每年导致约250万人死亡, 大多与ALD相关[5]. 在北美洲有1%的人群患有ALD, 在美国ALD已经成为肝移植的第二大适应证[6]. 而在拉美地区酒精所引起的急性或慢性疾病导致了每年成千上万人的死亡和数以百万计人的健康受损, 且女性的酒类消费增长速度已经超过了男性[7]. ALD已成为我国常见病和多发病之一. 但我国对ALD大规模流行病学调查缺乏, 需要进一步完善.

2 ALD的发病机制

2.1 乙醇及其代谢产物的毒性作用

肝脏是乙醇代谢的主要器官, 90%的乙醇摄入量由肝脏代谢[8]. 乙醇代谢的主要途径是通过乙醛在细胞溶质中的醇脱氢酶. 乙醛由乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)代谢. 酒精过度摄入导致乙醛含量增加. 而乙醛积累的原因是ALDH的相对缺乏[9]. 乙醛具有高度反应性的, 可以形成各种蛋白质和DNA加合物[10]. 而乙醛蛋白加合物和DNA加合物, 影响蛋白质功能, 引起酶失活、DNA修复蛋白功能障碍、脂质过氧化及线粒体破坏等损害肝细胞[11]. 加合物可作为抗原, 通过免疫反应产生相关抗体, 引起肝脏组织细胞炎症、坏死及纤维组织增生. 饮酒再增加肝纤维化和肝硬化的风险同时, 导致相应并发症的发生率增加. 而近期研究[12]发现: 乙醇可调节脂肪代谢相关的转录因子, 这些转录因子的活化可促进脂肪合成和抑制脂肪分解, 如脂联素、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ等脂质代谢通路转录因子的调控作用. 通过调控上述各类代谢通路可促进脂肪合成基因表达、抑制脂肪的氧化分解, 导致肝细胞内脂质过度沉积[12]. 乙醛还通过增加肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)中胶原的表达促进纤维化发生. HSC还可以通过各种促纤维化介质[转化生长因子β、血小板衍生生长因子、白介素-8(interleukin-8, IL-8)、血管紧张素Ⅱ和瘦蛋白]被嗜中性粒细胞、受损的肝细胞和活化的库普弗细胞激活[13].

2.2 氧化应激

急、慢性酒精摄入再增加了活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生, 提高了脂质、蛋白质和DNA的过氧化作用. 正常的肝脏组织中含有保护性抗氧化物质, 如谷胱甘肽、维生素A、维生素C、维生素E等. 而研究[14]表明: ROS形成和抗氧化剂活性的降低, 特别是谷胱甘肽的抗氧化活性降低, 加重肝线粒体结构和功能损害, 加重肝脏损伤, 促进ALD发展. 长期大量饮酒能够导致机体内促氧化剂的增多和抗氧化剂的减少, 促发肝脏氧化应激, 最终导致肝细胞的死亡或凋亡. 乙醇不仅可以增加肝细胞中的ROS, 而且通过增加他们的产生, 来减少他们的抗氧化剂来加重对肝脏的损伤. 而ROS对蛋白质的氧化修饰可使其活性降低, 甚至引起蛋白质部分不折叠、疏水基暴露等结构改变, 最终导致蛋白质水解甚至诱发ERS[15]. 而氧化应激状态下, 核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)活化, 进一步加强诱导型一氧化氮合酶的表达及消化应激反应, 从而来加重肝脏损伤[16]. 氧化应激及脂质过氧化物MDA均可使NF-κB活化, 活化的NF-κB可与环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)启动子上的NF-κB结合位点结合, 促进COX-2的表达, 进而促进花生四烯酸代谢反应, 使前列腺素、白三烯、血栓素等多种生物活性分子释放增多, 具有一定的炎症因子和炎症细胞趋化作用, 促进肝组织炎症反应[16].

2.3 内毒素

ALD时, 肠内细菌会过度生长、肠黏膜通透性增加、肠细菌移位及正常的免疫功能受到抑制等[17]. 然而, 慢性酒精中毒可诱导低水平肠源性内毒素血症, 增加了小肠的通透性, 致使革兰氏阴性菌脂多糖进入肝门循环, 加重酒精性肝损害[18]. 其机制可能是内毒素与库普佛细胞相互作用, 增加了机体过氧化物和细胞因子产生增多并释放入血, 导致肝脏损伤进一步加重[19]. 细菌过载和肠道通透性增加导致细菌性脂肪酶(lipase, LPS)对门静脉循环和肝脏负荷增加. LPS与库普佛细胞上的TLR4相互作用, 激活含Toll/IL-1结构域的衔接子诱导干扰素-b/IRF-3信号通路, 导致促炎细胞因子即肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α). 而在ALD患者的血清中的TNF-α水平增加, 与疾病的严重程度相关. 研究[12]表明内毒素进入肝脏后, 脂多糖与库普夫细胞表面CD14受体结合, 激活NF-κB, 释放炎性因子TNF-α、IF-1β等导致细胞凋亡, 同时CD14可通过与Toll样受体4结合, 向细胞内传导信号, 促发一系列级联反应, 启动并加重炎症反应. 库普夫细胞不仅可以生成多种炎性因子和活性氧物质, 还参与到氧化应激和脂质过氧化过程中, 诱导肝内星形细胞的异常活化, 促进ALD发生发展[20].

2.4 营养状况

在营养充足的情况下, 饮酒量控制在一定范围不会引起肝脏损伤或者很轻微. 长期大量饮酒的人群, 常伴随叶酸、维生素B6和维生素B12等人体必需营养成分的缺失, 这些成分的缺失可减少肝脏S腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)含量, 影响肝脏的合成代谢能力. SAM作为抗氧化剂, 其缺陷常发生在ALD的早期阶段. 而有研究[21]表明SAM可激活胱硫醚β合成酶(cystathionine β synthetase, CβS)的活性, 减轻同型半胱氨酸血症, 进而通过抑制ER应激反应诱发的肝细胞凋亡的作用来改善酒精所致的肝损伤. 大部分ALD患者有锌的缺乏. 动物实验证明锌缺乏能够增加酒精诱导的肝损伤、损害肠道屏障功能, 导致内毒素诱导的细胞因子产生. 在小鼠模型中, 乙醇暴露能降低血浆瘦素水平[22], 刺激白色脂肪组织脂解[23], 并抑制肝脂肪酸氧化. 锌还具有抗氧化的性能. 补锌可以重新激活NHF-4α和PPAR-α逆转酒精导致的脂肪变性. 此外, 肥胖和酒精滥用可发挥协同作用加重肝细胞损害, 增加ALD发生的风险.

2.5 缺氧

乙醇吸收能增强肝细胞的氧消耗, 因为代谢途径需要更多的氧. 由于乙醇主要在肝组织的中心小叶区域代谢, 对氧气的需求增加导致这些区域的相对缺氧, 导致中心的肝小叶坏死. 另外, 乙醇输注到门静脉中可引起肝脏中的血管收缩, 其可以进一步增强中心小叶缺氧, 并且乙醇诱导的血管收缩受两种内皮衍生的血管活性因子-内皮素-1和硝酸盐氧化物[14]. 组织缺氧通过降低蛋白酶体中的HIF降解来增加肝细胞中转录因子HIF的水平. HIF调节许多参与肝脏炎症、脂肪变性、纤维化、血管生成和肿瘤发生的基因, 并加速ALD的进展[24].

2.6 其他

目前认为乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒与ALD发生呈协同关系. 二者同时发生可加重肝脏损害的炎症反应, 加速肝硬化和肝细胞癌的发生, 对ALD患者预后产生不良影响. 近年来, 多项研究[25]表明: 脂联素、沉默信息调控因子1(silent mating type information regulation 1, SIRT1)、AMPK等多种调脂因子也参与ALD的发生发展. 酒精摄入后可能通过抑制脂联素-SIRT1-AMPK信号轴使其下游调脂分子表达异常, 使脂质代谢异常, 从而促进ALD的发生发展[10]. 最近通过外周血细胞分离DNA全基因组研究[26]表明: 酒精摄入可以引起DNA甲基化的广泛变化. 基因转录也被组蛋白脱乙酰化沉默. 特别是SIRT、NAD+依赖性Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶, 不仅修饰组蛋白, 而且使许多其他蛋白质的乙酰化, 在调节肝细胞中的基因转录, 脂质代谢和炎症中起关键作用. 酒精能降低SIRT1基因和蛋白质表达水平, 并抑制其脱乙酰酶活性, 引起组蛋白和其他蛋白质(如p53)的高度乙酰化, 导致肝基因表达、脂肪变性、炎症和致癌作用的紊乱[10].

3 ALD治疗

3.1 戒酒

戒酒是ALD患者最关键和最有效的治疗方式. 戒酒能限制肝脂肪变性(hepatic steatosis, HS)的发展, 并防止进一步的肝损伤, 纤维化和HCC的可能性. Child-Pugh A级的ALD患者戒酒后5年生存率可超过80%, Child-Pugh B、C级患者在戒酒后也能使5年生存率从30%提高至60%. ALD患者药物治疗联合心理社会干预能够使患者重视ALD的严重性并逐渐戒酒. 据报道[27], 戒酒不仅能改善ALD患者的预后, 并通过减少门静脉压力和组织病变预防进展为肝硬化. 吸烟是ALD严重程度的独立危险因素. 因此, 生活方式的改变包括戒烟、合理膳食和体质量控制, 能够减少ALD发生的风险.

3.2 营养支持

营养支持的目的主要是通过肠内或肠外途径提供患者所需的营养物质, 促进体内的合成代谢过程, 以维持人体的代谢和生理功能. 营养补充能够提供能量, 蛋白质和营养摄入以支持肝细胞再生[28]. 可以给予高热量、高蛋白、低脂饮食及维生素等, 建议ALD患者每天摄取1.5 g/kg和35-40 kcal/kg的蛋白质[29]. 微量元素补充也相当重要. 动物实验中证实: 补充锌能增强ADH活性和抑制CYP2E1来改善ALD[30]. 有研究[31]提出: SAM治疗ALD对转氨酶、肝纤维化、血脂的改善可能有效, 对Child-Pugh A级、Child-Pugh B级酒精性肝硬化患者生存率可能有效. SAM可确保肝细胞内谷氨酸的储存, 降低肝脏对氧化剂所致肝损伤的敏感性, 提高肝脏脂肪代谢水平. SAM目前主要用于临床试验, 其对ALD具体疗效还需要进一步论证.

3.3 药物治疗

皮质类固醇是人们研究治疗酒精性肝炎(alcoholic hepatitis, AH)的药物之一. 其基本的作用机制被认为是皮质类固醇通过减少TNF-α、IL-6和IL-8来改善特征性炎性反应的能力, 并且还抑制乙醛加合物的形成代谢物具有抑制胶原蛋白[32]. 对于严重AH患者, 经过糖皮质激素治疗后死亡率仍较高. 已酮可可碱(pentoxifylline, PTX)是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂, 具有拮抗炎性细胞因子作用, 可降低TNF-α在效应细胞因子中表达, TNF-α在AH的发病过程中起重要作用. PTX也已被认为是皮质类固醇治疗重症酒精性肝炎患者的合适替代物[33]. 过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receptor-α, PPAR-α)是核受体超家族的成员, 主要在肝脏中表达, 参与脂肪酸(fatty acid, FA)氧化、FA运输和出口的基因转录的调节游离脂肪酸. 对ALD的抗炎症具有阳性功效和降血脂作用以及FA氧化的诱导[34]. PPAR-α激动剂已被评估为对ALD患者的治疗方法. 最近报告称[35]卡维地洛、β-阻断剂能够通过减少肝甘油三酯(triglyceride, TG)水平和肝细胞内的脂滴通过下调脂肪酸合成酶和固醇调节元件结合蛋白1和上调PPAR-α减弱的酒精性肝炎的发展. 二甲双胍最近也被发现可通过降低脂肪蓄积来改善HS和肝损伤.

3.4 肝移植

肝移植被认为是终末期ALD的最终治疗选择. 在美国ALD也已成为肝移植的第二大适应证. ALD患者应在戒酒6 mo后应进行肝移植以避免组织损伤[36]. 但移植后患者再饮酒问题也值得重视, 可导致ALD复发. 有报道[37]称肝移植后的ALD复发是常见的, 通常发生率在10%-52%. ALD患者肝移植后5年和10年生存率、移植后的生活质量的改善与其他病因接受肝移植相似[38]. 肝移植成功后也存在其他并发症的风险. 有报道[39]指出肝移植术后可能大大增加患者心血管疾病并发症的概率.

3.5 中药

近年来运用中药治疗ALD成为研究的一大热点. 水飞蓟素治疗肝脏疾病的最常见药物之一. 水飞蓟素提取物通过阻止Ⅰ型胶原和减少组织纤维化来延缓酒精诱导的肝纤维化则发展. 水飞蓟素和SAM的组合在ALD患者中得到了很好的评价[40], 受到广泛关注. 甜菜碱能增加SAM, 使肝细胞SAM正常化. 红参含有丰富的人参皂苷, 通过抑制脂肪生成途径和在饮酒的小鼠中的AMPK-SIRT1活化, 显示改善慢性酒精诱导的组织病理变化和肝TG含量[41]. 红参也降低了小鼠中高脂肪饮食的酒精消耗引起的TNF-α和IL-1β的水平[42]. 小柴胡丹及丹参等, 可通过解酒舒肝、促进血液循环等改善ALD的病理变化. 草药861(herbal medicine 861, HM 861)由10种中草药组成, 包括丹参、黄芪和浮游植物[43]. HM861已经显示抑制慢性肝炎患者HSC增殖和HSC凋亡的诱导[44]. 中药改善肝脏功能明显, 但其成分复杂, 应用于临床仍需要大量基础和临床实验研究.

3.6 肠道微生物

改变肠道微生物群可以被认为是治疗ALD的新方法. 通过使用益生菌、益生元、抗生素或粪便微生物群移植重建微生物的平衡可以有效地防止可能由肠道微生物群的ALD相关变化引起的细菌移位和有害的炎症反应, 并且可以预防疾病进展到严重的疾病, 如肝硬化、纤维化或肝细胞癌[45]. 益生菌能促进抗炎环境, 维持肠屏障完整性, 同时抑制细菌移位和内毒素产生[46]. 益生元和抗生素能促进肠道内环境稳定的重建. 其中, 益生元到达大肠, 有利于肠道有益细菌生长, 提高身体对入侵病原体的低抗性. 而抗生素是抗微生物剂, 其可以减少有害细菌的数量, 减少释放的脂多糖的量并减少相关的炎症反应, 来减少对肝脏损害. 其可作为ALD的潜在治疗选择.

3.7 新治疗靶点

研究[47]发现CXC趋化因子的含量增加与ALD的严重性、门静脉高压的程度和患者的存活相关. CXC趋化因子尤其是IL-8和人生长调节致癌基因-α在酒精性肝炎患者中表达明显上调. 骨桥蛋白是细胞外基质蛋白在酒精性肝炎中显着上调, 类似于其他CXCL趋化因子[48]. 内源性大麻素受体参与ALD[49]. 大麻素受体1型是纤维化的启动子, 而大麻素受体2型是抑制剂[50]. 在酒精性肝炎患者中IL-22R1表达是上调的. 在长期酒精喂养的小鼠模型中, IL-22重组蛋白激活肝信号转导和转录激活子3和增加酒精性脂肪肝、肝损伤和肝脏氧化应激[9]. 因此, 骨桥蛋白抑制剂、大麻素受体激动剂、CXCL趋化因子、IL-22也成为是ALD潜在的治疗选择.

4 结论

虽然, 目前ALD的研究已取得一定进展, 但也面临很多问题. 其发病机制较为复杂, 但多种机制之间存在争议. 尚没有完全准确的机制能够解释ALD发生、进展的过程. 而越来越多ALD的新靶点被发现, 开始研究用于治疗ALD. 但其具体治疗效果尚不明确, 还需要进一步研究、完善. 近几年, 中草药已成为研究治疗ALD的一大热点. 但其具体疗效还需要进行的系统评价.

评论

背景资料

在我国, 酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)已成为引起肝脏损害的第二大病因. ALD已经成为影响人民健康的消化系统常见疾病. 本文主要通过对其发病机制及治疗方面的综述, 使人们能够认识和了解此疾病. 引导人们在日常生活中, 注意自己生活方式和生活习惯, 及时发现及预防此疾病.

相关报道

一些研究全面的介绍了ALD的发病机制及治疗方面的新进展, 而本文介绍了ALD常规药物治疗及中草药治疗方面安全性及有效性.

创新盘点

与其他关于ALD的文章相比, 本文比较系统全面地介绍了ALD的发病机制及治疗. 并将其最新的研究成果进行归纳和总结. 将ALD目前在治疗方面的热点加以叙说.

应用要点

本文全面概括了ALD的治疗方法, 在常规应用药物治疗的同时, 注意生活习惯改变及加强营养支持. 而目前, 中、草药治疗ALD方面的研究, 已经受到人们的广泛关注, 其可能成为将来治疗或治愈ALD的新方法.

同行评议者

陈茂伟, 教授, 广西医科大学第一附属医院质量管理办公室; 郭卉, 主任医师, 天津中医药大学第一附属医院肝胆外科; 张进祥, 副教授, 华中科技大学同济医学院附属协和医院

同行评价

本文研究内容较丰富, 领域内热点问题综述较为全面.

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备注

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 北京市

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编辑: 马亚娟 电编:李瑞芳