结节性胃炎与幽门螺杆菌的研究进展

摘要

结节性胃炎(nodular gastritis, NG)是幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)主要作用于胃窦部的一种慢性胃炎的特殊形式, 类似鸡皮疙瘩, 淋巴滤泡增生是NG的组织学特征. 目前全球H. pylori流行广泛, 结节性胃炎是H. pylori感染的内镜下征象. 行H. pylori根除治疗后NG患者临床表现、病理及内镜下表现均可显著改善, 宜早作根除H. pylori工作. 但目前关于NG的研究数据仍十分有限, 其作为一个潜在的癌前病变以及胃十二指肠疾病的关系仍可疑,需要基于大量的随访研究. 本文主要通过对NG与H. pylori相关性作一综述.

关键词: 结节性胃炎; 幽门螺杆菌; 淋巴滤泡性胃炎; 根除治疗

核心提示: 本文综述了结节性胃炎(nodular gastritis, NG)与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)相关性的研究进展, 较为全面地阐述了NG的形态学及生物学特性, 目前全球H. pylori流行广泛, NG是H. pylori感染的内镜下征象, 可以作为早期H. pylori感染的显著表现, 能够预示胃MALT淋巴瘤, 但作为癌前病变还有待商榷. 希望能够为NG病理、早期诊断以及预后研究提供更多的理论依据.

Correlation of nodular gastritis with Helicobacter pylori infection

Peng Gao, Min Liu, Yong-Ning Zhou

Peng Gao, Min Liu, Yong-Ning Zhou, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Lanzhou University, Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu Province, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Supported by: National Science and Technology Program, No.2012GS620101; National Natural Science Foundation of China, Nos. 81372145 and 81172366; Open Fund of Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu Province, No. gswcky-2013-003.

Correspondence to: Yong-Ning Zhou, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Key Laboratory for Gastrointestinal Diseases of Gansu Province, 1 Donggang West Road, Lanzhou 730000, Gansu Province, China. yongningzhou@sina.com.cn

Received: August 19, 2015
Revised: October 13, 2015
Accepted: October 19, 2015
Published online: November 18, 2015

Abstract

Nodular gastritis (NG) is a form of chronic Helicobacter pylori (H. pylori) associated gastritis affecting the gastric antrum, which is characterized endoscopically by the presence of small nodular lesions resembling gooseflesh. It is generally accepted that NG is characterized histologically by hyperplasia of lymphoid follicles. At present, there is a wide range of H. pylori infections in the world, and NG is an endoscopic sign of H. pylori infection. After H. pylori eradication therapy, the clinical manifestations, pathology and endoscopic performance of NG patients can be improved significantly. Therefore, H. pylori eradication should be performed as early as possible in NG patients. The research data about NG is still very limited. The relationship between NG as potentially precancerous lesions and gastroduodenal diseases is still a debate and needs to be further explored. Here we review the research progress in understanding the correlation between NG and H. pylori.

Key Words: Nodular gastritis; Helicobacter pylori; Follicular gastritis; Eradication therapy

0 引言

随着近年来消化內镜技术的发展和普及, 一种特殊类型的慢性胃炎: 结节性胃炎(nodular gastritis, NG)不断被检出, 其现未列入在新悉尼系统的胃炎分类中. 这是一种内镜下胃炎, 被日本学者描述为"鸡皮现象", 他被认为是幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染的特殊征象, 与H. pylori感染紧密相关[1]. 其主要特点是内镜下的独特的、小结节或颗粒模样, 因在胃窦经常出现, 因此NG又称窦结节, 胃窦炎. NG表现出以淋巴细胞为主的炎性细胞组织学浸润, 多伴有生发中心的淋巴滤泡, 因此也叫淋巴滤泡性胃炎[1,2]. 本文主要通过对NG、H. pylori流行病学、NG与H. pylori相关性作一综述.

1 结节性胃炎

1.1 NG定义

NG被定义为一个内镜下从胃窦部到胃体部的色泽均匀的突起样改变, NG内镜下主要分为2种类型[3,4]: 结节型(约3 mm结节状突起)和颗粒型(颗粒状突起), 以结节型多见. 两型结节性胃炎均有明显的H. pylori感染, 颗粒型无腺体萎缩和肠化, 临床上颗粒型可无上消化系症状而结节型几乎均有症状. 淋巴滤泡增生从胃窦至胃体, 在所有NG均观察到每个结节中心有轻度凹陷的白斑[5]. 上皮内淋巴细胞增多可能有助于形成这种特殊类型胃炎的肉眼结节, 在内镜下却只有胃窦至胃角表现突出. 根据胃炎的解剖结构[3], 全胃炎(72%)是其最常见的NG, 活动性、慢性炎症在胃窦、胃角和胃体部都很严重, 多为中度或重度, 并非仅仅是以胃窦部或胃体部为主的胃炎.

在多项NG研究中发现, NG在人群中的患病率很低, 患病率为0.22%-3.1%[3,6-10], 平均患病年龄为32.4-47.3岁[5,8-10], 儿童则为6.9-12.8岁[1,9,11]. 因上消化系统症状就诊行胃镜检查, 儿童NG检出率为10.6%-32.7%[1,9], 明显高于成人. NG患病率有性别差异, 多见于年轻女性(女:男 = 1.7-2.9:1)[5,8,9,12], 而在儿童中无明显性别差异[1,11]. Sokmensuer等[13]把160例NG患者的胃窦活检标本和133例非NG的胃窦活检标本相比较, NG患者中上皮内淋巴细胞增生更明显(P<0.05). 两组之间的一些其他病理学特征如: H. pylori感染、炎症活动、异型增生、淋巴滤泡增生、肠化生则没有差别. NG作为一种慢性非萎缩性胃炎, 其特异性临床症状尚未明确, 临床表现大多表现为消化不良或上腹部不适. NG与萎缩性胃炎作为胃黏膜炎性病变, NG临床表现与内镜下结节特征与萎缩性胃炎相似, 且均易于H. pylori感染, 易误诊为萎缩性胃炎. 近年来逐渐有一些研究开始对NG与萎缩性胃炎之间进行报道. 近期Okamura等[2]指出, NG和萎缩性胃炎的淋巴滤泡的数目大致相同, 而NG滤泡大小是显著大于萎缩性胃炎. 此外, 相比萎缩性胃炎, NG淋巴滤泡的位置更表浅. 位于表面增生的淋巴滤泡是结节性胃炎的特征, 而这些滤泡对应鸡皮疙瘩样结节性病变可以内镜下观察到. 石婷娟等[14]研究发现, 根除H. pylori后NG的病理、内镜下表现及临床症状均可明显改善, 预后效果明显. 而慢性萎缩性胃炎尽管症状可以改善, 但内镜下表现、病理结果无显著变化.

1.2 NG的诊断

NG的确诊仍依赖内镜检查, 随着内镜技术的发展, 目前新型的放大内镜可清晰显示消化系黏膜腺管开口和微细血管等细微结构的变化, 在诊断方面有其独特的优势[15]. 近年来发现血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)在不同胃疾病中浓度和比值均不同, 对诊断疾病具有一定的临床价值, 可作为胃部疾病乃至胃癌筛查中的初筛手段[16-19]. 作为一项无创检查, 此项检查可以有效减轻患者经济负担和内镜过程的痛苦, 提高早期诊断能力[20]. 多项研究显示[16,17,20,21], PGⅠ值、PGⅠ/PGⅡ值降低和PGⅡ值升高均与胃炎、胃癌的严重程度密切相关. NG和萎缩性胃炎相比, PGⅠ值、PGⅠ/PGⅡ值明显降低, 而PGⅡ值明显升高, 存在显著差异, 具有统计学意义[18].

1.3 NG的致病机制

目前NG的致病机制仍不是十分清楚, 鲜有相关研究报道H. pylori感染导致NG的机制. 随着研究的深入, 逐渐发现了一些NG其他可能潜在的发病机制. Okamura等[2]研究发现MECA-79(+) HEV样血管比例较大的区域, NG比萎缩性胃炎有更多鸡皮疙瘩样病变, 结果表明MECA-79(+)HEV样血管至少可在NG的发病机制中起部分作用. 另一项研究[9]在从无症状NG患者的胃活组织检查中, 发现胃黏膜的中性粒细胞蛋白酶3(neutrophil proteinase, PR3)的表达增加, 但是在正常人群中很少表达, 所以PR3表达可能在NG的发病机制中发挥重要作用. 另一项儿童研究[11]通过儿童基因芯片分析显示, 相比于H. pylori感染的普通胃黏膜, H. pylori感染的NG黏膜表现有基因表达差异, 有5个基因过表达和5个基因低表达. 即伴有H. pylori感染的儿童NG可能与某些基因的过表达或低表达相关, 需要进一步的研究来阐明宿主反应与儿童NG的发病机制.

1.4 NG与MATL淋巴瘤和胃癌的关系

H. pylori引起胃疾病的模式经过正常胃黏膜、慢性胃炎、萎缩、肠化生、异型增生及胃癌的一系列过程. 近些年NG和MALT淋巴瘤、胃癌(特别是弥漫性胃癌)之间的关系之前提出过各种研究报道[8,10,22-24]. Yang等[22]研究表明, NG目前可以作为童年时期H. pylori感染的显著表现, 能够预示胃MALT. 在H. pylori感染的儿童胃MALT评估中组织学调查很有用, 通常表现为胃窦部严重的NG. Niknam等[23]研究表明, 内镜NG患者较正常者, 不完全肠上皮化生(P = 0.016)和异型增生(P<0.001)的发生率均显著更高, 萎缩性胃炎和完全肠上皮化生的发生率也更高. Mizuno等[8]研究发现NG引起的胃癌的发病率高于H. pylori感染的非NG引起的胃癌的发病率. NG合并胃癌表现出相同的特点: 即所有组织学被确诊为弥漫型, 且位于胃体部均伴有H. pylori感染. 结果表明, 这一类的胃炎似乎有弥漫型胃癌的高潜在性, 尤其是年轻一代. 而Kitamura等[10]研究表明, 老年NG发展为胃癌风险的比值比是2.1(95%CI: 0.3-15.3). 所以, NG无论在老年人还是青年人都被认为是胃癌的一个危险因素. 结节性胃窦胃炎与弥漫型胃癌密切相关, 因此对于未行PG测试的高危人群的识别很有用. 但目前这些研究的主要限制是研究人数的规模并不大, 不能完全代表NG和胃癌之间关系显著, 只能说明是一个危险因素. 总之, 根据目前研究条件下的相关文献, NG作为癌前疾病还不能被接受[24].

2 H. pylori的流行病学

流行病学调查表明, 全球各个地区均有不同程度的H. pylori感染, 发病率为23.5%-79.4%[25]. 在大多数国家H. pylori的感染率仍然很高, 特别是儿童, 并且在发展中国家明显高于发达国家[25-35](表1). 研究[36]表明, 在北欧和北美的人群中, 大约有1/3的成年人还在被感染, 而在欧洲南部、东部, 南美洲, 和亚洲, H. pylori的感染率往往高于50%. 此外, 来自高H. pylori感染率国家的移民者仍保持高H. pylori感染率. 成人感染率随着年龄降低而降低, 表示H. pylori流行将在未来几十年进一步下降. 根据世界胃肠病学组织的报告[35], 儿童的H. pylori感染率为10%-80%, 大部分儿童10岁前已感染. 儿童时期为H. pylori感染的剧增期, 增长速度为3%-8%/年, 至10岁时约40%-60%受到感染. 当然也有例外出现这些术语"印度之谜"和"非洲之谜"的国家, H. pylori感染率较高却出现不成比例的低胃癌发病率或低死亡率[35].

表1 全球H. pylori感染统计 (截止2014年).

发达国家及地区	H. pylori感染率(%)	发展中国家	H. pylori感染率(%)
亚洲		亚洲
新加坡	31.0[34]	印度	79.0[34]
日本	27.5[28]	泰国	57.0[34]
韩国	54.4[30]	中国	63.4[26]
中国台湾	54.5[34]	越南	74.6[34]
中国香港	58.4[34]	马来西亚	35.9[34]
美洲		沙特阿À伯	28.3[31]
美国	30.7[33]	孟加À国	92.0[34]
加拿大	23.1[35]	美洲
大洋洲		巴西	82.0[35]
澳大利亚	15.1[34]	智力	72.0[35]
欧洲		墨西哥	70.1[25]
葡萄牙	84.2[32]	洪都À斯	82.6[25]
捷克	42.1[35]	哥伦比亚	83.1[25]
保加利亚	61.7[35]	哥斯达黎加	77.6[25]
德国	48.8[35]	尼加À瓜	83.3[25]
荷兰	31.7[29]	非洲
意大利	69.0[27]	尼日利亚	91.0[35]
爱沙尼亚	69.0[35]

H. pylori：幽门螺杆菌.

3 H. pylori与结节性胃炎的关联

3.1 H. pylori与结节性胃炎的相关性

H. pylori是各种胃十二指肠疾病公认的病原体, 如慢性胃炎、十二指肠溃疡、胃溃疡、胃癌、MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、NG. 根据国内外文献报道[1,9], 内镜下NG表现诊断H. pylori感染的敏感性为40%-56.9%, 特异性为85.7%-96.8%[1,6,9], 阳性预测值为59.6%-100%[1,3,6-9,23], 阴性预测值为36.4%-85.7%[1,9], 明显高于非NG者. Niknam等[23]通过对比5366例消化不良患者中的273例NG患者和非NG患者, 内镜下NG患者检测H. pylori感染率为87.5%, 而对照组H. pylori感染率为73.8%(P<0.001). 一项科威特回顾性研究[6]通过2142例消化不良患者的内镜报告发现, NG患者相比非NG患者炎症程度显著更高(P<0.001), H. pylori感染情况和定植密度显著更高(P<0.001), 而H. pylori的定植密度与胃炎(r = 0.57, P<0.001)的严重程度显著相关, 证实与H. pylori感染有密切关系. Zhang等[1]对213例具有上消化道症状儿童行胃镜检查, 结果共38人(17.8%)诊断为NG. 与非NG组相比, NG组H. pylori感染率(86.8% vs 14.3%, P<0.01)、胃黏膜中-重度炎症比率(81.6% vs 15.4%, P<0.01)和淋巴滤泡形成率(52.6 vs 10.3%, P<0.01)均增高, 差异有统计学意义. Onal等[7]通过回顾分析2003/2006年间经胃镜检查确诊的9949例成人患者病历资料, 185例(1.86%)有NG, 以上患者的H. pylori感染率为65.4%(121/185), 有16例与消化性溃疡相关(8.7%). H. pylori阳性的NG患者和H. pylori阳性的非NG和胃癌患者相比以上结果没有明显增加, 淋巴滤泡生成也没有明显增加. 一项儿童研究[37]发现, 具有胃窦结节表现的H. pylori感染儿童从未查出完全正常胃黏膜组织. 所有感染儿童中, 当患有NG或胃腺炎与NG显著相关时, 其胃炎炎症程度显著增高. 内镜模式下胃窦小结节能识别患儿H. pylori感染和慢性活动性胃腺炎. NG多报道在成年消化不良患者中, 而在无症状NG患者中所报道的信息有限. Hong等[9]连续对2579例接受胃镜筛查的无症状受试者进行前瞻性横断面研究, 52例(2.0%)被确诊为NG, 并同样表现出好发女性和年轻的成人, 且所有NG患者均感染H. pylori.

同时H. pylori也是造成不明原因的缺铁性贫血公认的病原体. 最近Sato等[38]通过评估感染H. pylori的成人中的各种上消化道疾病对缺铁状态造成的影响, 发现NG和胃增生性息肉通过使胃酸减少和铁调素增加能够显著加重贫血.

3.2 根除H. pylori治疗与结节性胃炎的关系

根除H. pylori可改变胃黏膜上皮细胞增殖失衡和凋亡的近状, 根除H. pylori能够明显改善NG预后, 至今多项研究[14,39-41]数据支持了这一观点. 最近石婷娟等[14]通过对40例NG患者予抗H. pylori四联疗法后, 内镜下小结节90%(36/40)消失, 病理方面淋巴滤泡87.5%(36/40)消失, 5%(2/40)好转以及95%患者(38/40)临床症状消失. 赵丹瑜等[39]研究对60例NG患者根除H. pylori后随访5年, 发现53例患者结节全部消失, 5例患者结节较前显著好转, 靛胭脂染色后观察不明显, 病理胃窦黏膜未见淋巴滤泡形成, H. pylori全部转阴. 2例患者结节仍不断反复. 曹金光等[42]通过回顾性分析黄河中心医院2010-01/2013-05接受胃镜检查诊断为成人NG的36例患者, 胃黏膜活检病理均显示慢性非萎缩性炎症, 80.6%有伴生发中心的淋巴滤泡增生, 淋巴滤泡周围有炎性细胞浸润, 且以淋巴细胞为主. 经根除治疗后, 症状明显改善.

3.3 结节性胃炎的治疗

多项研究[7,13]表明存在NG时并不需要一种新的治疗方法, 目前只需要行H. pylori感染的根除治疗. 根据第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[43], 胃MALT淋巴瘤、有并发史的消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎或有胃癌家族史者, 根除H. pylori获益较大. 对H. pylori的根除治疗多推荐四联疗法(即铋剂+PPI+两种抗生素)[44]. 近期研究[45-47]指出, NG患者H. pylori对甲硝唑、克拉霉素的耐药率较高, 对呋喃唑酮、左氧氟沙星和阿莫西林的耐药率较低. 考虑到费用, 阿莫西林应作为根除H. pylori的主要药物. 在H. pylori高耐药率和四联疗法复杂性的背景下, H. pylori疫苗已成为H. pylori研究领域的热点. 最近, 有研究报道[48]成功研发出目前全球唯一获批的抗H. pylori疫苗. 该疫苗是有效、安全、有免疫原性的, 可以显著降低H. pylori感染率, 但仍需较长时间才能确认该疫苗对H. pylori所导致的相关疾病的免疫能力.

4 结论

NG与H. pylori密切关系为探索NG的发病机理及其防治提供好的方法. 全球H. pylori流行广泛, 最具成本效益的战略是行H. pylori血清学检测进行筛查, 其次是抗生素治疗[49]. 内镜下胃窦小结节能识别H. pylori感染和慢性活动性NG. 因此, 预防工作可以广泛地被应用, 范围不必局限于儿童、青年或病理轻度病变者. NG作为胃癌的危险因素这个课题需要基于大量人群随访研究从流行病学的角度来看, 得到明确的结论还需要进一步研究. 我们建议内镜医师不仅应认真检查胃窦部, 还包括NG患者的胃体[50]. 内镜下NG可以作为癌前病变并对除了H. pylori感染外具有癌前病变可能的患者进行活检[23], 尽快根除H. pylori预防胃癌. H. pylori四联根除治疗费用昂贵, 易产生不良反应并且导致抗生素耐药性不断增加, 所以开发H. pylori疫苗作为H. pylori根除的新疗法成为必然趋势. 关于NG的理论和方法仍有限, 作为一种新型的特殊慢性胃炎, 当前最重要的是提高人们对NG的重视.

评论

背景资料

结节性胃炎(nodular gastritis, NG)是一种特殊类型的慢性胃炎, 近年来不断被检出, 其现未列入在新悉尼系统的胃炎分类中. 这是一种内镜下胃炎, 被日本学者描述为"鸡皮现象", 他被认为是幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染的特殊征象, 与H. pylori感染紧密相关.

同行评议者

吕农华, 教授, 主任医师, 南昌大学第一附属医院; 高泽立, 副教授, 周浦医院消化科, 上海交通大学医学院九院周浦分院

研发前沿

寻找MATL淋巴瘤和胃癌的早期诊断标志物及癌前病变成为胃十二指肠疾病的研究热点. 目前已有的研究分别从病理、内镜下表现、临床表现来研究NG的改变.

相关报道

本文就NG研究进展做了系统性总结, 目前有大量文献报道了在NG患者内镜下征象、病理特征、更高的H. pylori感染率及胃蛋白酶改变情况, 行H. pylori根除治疗后NG患者临床表现、病理及内镜下表现均可显著改善.

创新盘点

本文结合了国内外有关NG与H. pylori相关性的相关文献, 首次较为系统地评述了NG与H. pylori相关性研究进展. 就近年来NG的形态学及生物学特性以及预示胃癌及MATL淋巴瘤的过程的研究作一综述, 为NG病理、早期诊断以及预后研究提供更多的理论依据.

应用要点

基于血清胃蛋白酶(pepsinogen, PG)检测进行非损伤性鉴别诊断胃十二指肠疾病的新方法能用于观察NG患者H. pylori根除治疗效果, 能够有效的减少胃镜检查次数, 减轻患者胃镜检查的痛苦. NG作为胃癌及MATL淋巴瘤诊断标志物还有待商榷, 但提供了一种新的思路, 具有一定的参考价值.

名词解释

结节性胃炎(NG): 主要特点是内镜下的独特的、小结节或颗粒模样, 表现出以淋巴细胞为主的炎性细胞组织学浸润, 多伴有生发中心的淋巴滤泡, 因此也叫淋巴滤泡性胃炎. NG目前可以作为早期H. pylori感染的显著表现, 能够预示胃MALT淋巴瘤, 甚至胃癌.

同行评价

本文综述了NG与H. pylori相关性的研究进展, 较为全面的阐述了NG的形态学及生物学特性, NG与非NG相比H. pylori感染率更高及胃蛋白酶Ⅰ(PGⅠ)、PGⅠ/PGⅡ值明显降低. 其生物学特性, 特别是与胃癌及MATL淋巴瘤的关系有待进一步探讨. 有关内镜下NG可以作为癌前病变有待商榷. 综述选题新颖, 具有一定的学术价值.

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备注

编辑: 于明茜 电编: 闫晋利