美沙拉嗪治疗肠易激综合征的Meta分析

摘要

目的: 评估美沙拉嗪治疗肠易激综合征的疗效及安全性.

方法: 从中国知网数据库、中国维普数据库、万方数据库、PubMed、MEDLINE、Cochrane Library等在线数据库检索美沙拉嗪治疗肠易激综合征的随机对照试验, 并对纳入文献进行质量评价和数据提取进行Meta分析.

结果: 按照纳入标准及剔除标准, 共纳入13篇文献1349例病例进行Meta分析. 结果显示美沙拉嗪治疗肠易激综合征临床症状改善的总有效率(P<0.01), 及腹痛(P<0.01)、腹泻(P<0.01)、大便性状异常改善(P<0.05)的总有效率均显著高于对照组, 美沙拉嗪组治疗后腹痛评分显著低于对照组(P<0.01), 而不良反应的发生率2组之间无显著性差异(P = 0.26).

结论: 美沙拉嗪治疗肠易激综合征有显著的疗效, 可改善患者腹痛、腹泻及大便性状异常, 能降低患者腹痛程度, 且有良好的安全性.

关键词: 美沙拉嗪; 肠易激综合征; Meta分析

核心提示: 本文通过Meta分析评估美沙拉嗪治疗肠易激综合征的疗效及安全性, 结论认为, 美沙拉嗪治疗肠易激综合征有显著的疗效, 可改善患者腹痛、腹泻及大便性状异常, 能降低患者腹痛程度, 且有良好的安全性.

Meta-analysis of mesalazine for irritable bowel syndrome

Peng Li, Miao Shen, Guo-Chun Lou, You-Wei Chen, Wei-Quan Wu

Peng Li, Miao Shen, Guo-Chun Lou, You-Wei Chen, Wei-Quan Wu, Department of Gastroenterology, Zhejiang Provincial People's Hospital, Hangzhou 310014, Zhejiang Province, China

Correspondence to: Wei-Quan Wu, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, Zhejiang Provincial People's Hospital, 158 Shangtang Road, Hangzhou 310014, Zhejiang Province, China. lipeng0410@126.com

Received: September 3, 2015
Revised: September 17, 2015
Accepted: September 28, 2015
Published online: October 28, 2015

Abstract

AIM: To evaluate the efficacy and safety of mesalazine for irritable bowel syndrome.

METHODS: Online databases, including China National Knowledge Infrastructure database (CNKI), VIP database, Wanfang database, PubMed, MEDLINE and Cochrane Library, were searched for randomized controlled trials of mesalazine for irritable bowel syndrome. After assessing the methodological strength, we extracted relevant data from the included studies to conduct a meta-analysis.

RESULTS: Based on the inclusion and exclusion criteria, 13 randomized controlled trails with a total of 1349 patients were included in this study. Clinical remission rate and abdominal pain score were significantly improved in the mesalazine group when compared with the control group. However, there was no significant difference in adverse reactions between the two groups.

CONCLUSION: Mesalazine could significantly improve clinical outcome and relieve abdominal pain of patients with irritable bowel syndrome, without significant adverse reactions.

Key Words: Mesalazine; Irritable bowel syndrome; Meta-analysis

0 引言

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是临床上最常见的功能性胃肠病之一, 以慢性、反复的腹痛和腹部不适为主要特征, 同时往往伴有排便习惯的改变, 而又缺乏形态学或生化异常等可用器质性疾病解释的临床症状[1]. 其病因及发病机制并不完全明确. 现在常用的药物有解痉剂、止泻药、导泻药、肠道动力感觉调节药、益生菌、抗抑郁药, 以及中医药等[2], 由于不同类型的IBS主要症状不同, 目前尚无一种药物能完全有效地治疗各种类型的IBS. 最近的临床研究[3,4]表明, 大部分IBS患者肠道黏膜有低等级的肠道炎症及免疫反应, 基于此, 一些研究[5]发现美沙拉嗪(Mesalazine)能够用于治疗IBS, 但目前尚没有达成统一结论. 最近, Gut杂志上2篇多中心的随机对照试验都提示美沙拉嗪治疗IBS并没有显著的疗效, 但对某些IBS亚组患者有一定的疗效[6,7]. 本文通过Meta分析的方法, 评估美沙拉嗪治疗IBS的疗效及安全性.

1 材料和方法

我们参考PRISMA组关于"系统综述与Meta分析报告条目"的声明, 依照此标准进行Meta分析[8].

1.1 材料

文献的纳入标准和剔除标准: 纳入标准: (1)纳入文献均为已公开发表的随机对照试验; (2)纳入研究的IBS病例均以罗马Ⅱ或 Ⅲ为诊断标准; (3)研究组使用美沙拉嗪或联合其他常规药物治疗IBS, 对照组单用常规药物或安慰剂治疗IBS; (4)文献中患者一般资料齐全, 并且有统一的临床疗效统计指标, 如临床症状改善的总有效例数(显效例数+有效例数)、腹痛强度评分等; (5)文献全文要求为中文或英文, 发表时间为1980-01/2015-07. 剔除标准: (1)纳入研究的IBS病例无明确的诊断标准; (2)队列研究、病例对照试验, 以及非随机的对照试验; (3)动物实验或尸体研究; (4)会议摘要, 以及未正式公开发表的研究.

1.2 方法

1.2.1 检索策略及文献筛选: 2名研究者独立检索在线中文及英文数据库, 包括中国知网数据库、中国维普数据库、万方数据库、PubMed、MEDLINE、Cochrane Library, 应用扩展的主题词(MeSH)检索, 主要主题词为: "肠易激综合征"、"美沙拉嗪"、"5-氨基水杨酸"、"irritable bowel syndrome"、"Mesalazine"、"5-aminosalicylic acid"以及相关词汇. 初步检索后, 按照纳入标准和剔除标准, 对文献的标题及摘要进行筛选, 获取可能相关文献的全文进行进一步的评估, 最终将合适的随机对照试验纳入本Meta分析.

1.2.2 质量评价: 2名研究者独立采用Jadad等的评分法[9]对纳入文献的方法学进行质量评价. 如遇分歧, 一起讨论解决, 若仍有分歧, 与第3名研究者共同讨论. 评分范围为1-5分(1-2分: 低质量研究, 3-5分: 高质量研究). 评价内容包括是否采用随机分组且产生随机序列的方法是否恰当, 是否采用盲法且实施盲法的具体方法是否恰当, 是否描述了退出或失访患者的例数和理由.

1.2.3 数据提取: 对纳入文献中研究组(美沙拉嗪组)与对照组相关数据进行提取, 包括样本数量、患者平均年龄、性别分布、诊断标准、给药剂量及疗程、临床症状改善例数或腹痛强度评分、不良反应, 以及其他相关信息.

统计学处理 利用Review Manager软件5.3版(The Cochrane Collaboration, Oxford, England)进行Meta分析. 二分类数据输入事件数量, 连续性数据输入平均值和标准差(SD), 用χ²检验检测异质性的存在度, 通过I²评估异质性的程度. 若各研究间异质性显著(I²>50%), 用随机效应模型进行合并分析, 反之(I²≤50%), 用固定效应模型进行合并分析. 二分类数据用相对危险度(relative risk, RR)及95%CI评估, 连续性数据用均数差(mean deviatio, MD)及95%CI评估.

2 结果

2.1 文献检索及纳入研究特征

依照检索策略最初获得162篇文献, 剔除重复文献后, 再根据纳入标准和剔除标准对文献的标题及摘要进行筛选, 共剔除130篇文献. 对剩下的32篇文献获取全文进行进一步的筛选. 最终纳入13个研究[6,7,10-20], 其中9篇为中文文献, 4篇为英文文献. 纳入研究及病例的一般特征如表1, 表2. 各文献研究时间均在2004年之后, 除了1篇中文文献[13]及1篇英文文献[10]以罗马Ⅱ为诊断标准外, 其余研究均以罗马Ⅲ为诊断标准. 13个研究共有研究组620例, 对照组729例. 7项研究[6,7,10,11,14,15,18]比较美沙拉嗪与常规药物或安慰剂的疗效, 另6项研究[12,13,16,17,19,20]比较美沙拉嗪联合常规药物与单用常规药物的疗效, 各研究疗程为4-12 wk. 对各研究采用Jadad等的评分法进行方法学质量评价, 9篇中文文献[12-20]均为低质量研究, 4篇英文文献[11]为低质量研究, 其余3篇[6,7,10]为高质量研究.

表1 各纳入研究的一般特征.

研究	研究时间	诊断标准	干预		疗程	质量评分
			研究组	对照组
Barbara等[7]2014	2008-02/2012-03	罗马Ⅲ	美沙拉嗪800 mg tid	安慰剂tid	12 wk	5
Corinaldesi等[10]2009	2004-09/2005-11	罗马Ⅱ	美沙拉嗪800 mg tid	安慰剂tid	8 wk	5
Dorofeyev等[11]2011	2006/2009	罗马Ⅲ	美沙拉嗪500 mg qid	腹泻 洛哌丁胺2-4 mg prn 便秘 车前子外皮3.25 g bid 或果糖糖浆15-20 mL bid 腹痛 美贝维林400 mg qd	28 d	2
Lam等[6]2015	2011-04/2013-05	罗马Ⅲ	美沙拉嗪2 g qd	安慰剂qd	12 wk	5
凌智君[16]2014	2012-01/2014-01	罗马Ⅲ	美沙拉嗪1.0 g tid 马来酸曲美布汀片0.2 g tid	匹维溴胺片50 mg tid 谷维素片20 mg tid	4 wk	1
孔文涛等[15]2012	2009-01/2011-12	罗马Ⅲ	美沙拉嗪0.5 g qid	马来酸曲美布汀分散片 0.1 g tid	28 d	1
张艳国等[20]2013	2011-01/2012-05	罗马Ⅲ	美沙拉嗪1.0 g tid 马来酸曲美布汀片0.2 g tid	马来酸曲美布汀片0.2 g tid	4 wk	1
柯颖娟[14]2012	2009-12/2011-03	罗马Ⅲ	美沙拉嗪500 mg qid	腹泻 洛哌丁胺2-4 mg prn 便秘 车前子外皮3.25 g bid 或果糖糖浆15-20 mL bid 腹痛 匹维溴铵50 mg tid	28 d	2
段文志等[13]2013	2009-10/2012-01	罗马Ⅱ	美沙拉嗪0.5 g qid 盐酸氟桂嗪1.0 g qid	盐酸氟桂嗪1.0 g qid	40 d	1
沙惠等[17]2014	2012-09/2014-02	罗马Ⅲ	美沙拉嗪1.0 g tid 枯草杆菌肠球菌二联活菌500 mg tid	枯草杆菌肠球菌二联活 菌500 mg tid	4 wk	1
石永强等[18]2013	2009-01/2012-06	罗马Ⅲ	美沙拉嗪0.5 g tid	匹维溴铵片50 mg tid	4 wk	1
翟启智等[19]2012	2010-06/2012-03	罗马Ⅲ	美沙拉嗪0.5 g qid 黛力新1片qd	洛哌丁胺2 mg bid 黛力新1片qd	4 wk	2
陈俊龙[12]2014	2013-04/2014-04	罗马Ⅲ	美沙拉嗪1.0 g tid 莨菪碱0.125 mg 联合纤维素tid	莨菪碱0.125 mg 联合纤维素tid	1 mo	1

表2 各纳入研究中病例的一般特征.

研究	n		诊断标准	IBS亚型罗马Ⅱ腹泻/便秘/交替罗马Ⅲ腹泻/便秘/混合/不定		性别(男/女)		年龄(岁)(mean±SD)
	研究组	对照组		研究组	对照组	研究组	对照组	研究组	对照组
Barbara等[7]2014	88	91	罗马Ⅲ	30/18/40/0	39/18/34/0	37/51	37/54	41.0±11.6	40.3±12.2
Corinaldesi等[10]2009	10	10	罗马Ⅱ	4/4/2	4/3/3	3/7	4/6	43.00±2.94	40.00±3.65
Dorofeyev等[11]2011	120	240	罗马Ⅲ	126/156/57/21		105/255		43.2±3.3
Lam等[6]2015	68	68	罗马Ⅲ	68/0/0/0	68/0/0/0	26/42	28/40	42.6±15.2	47.1±13.5
凌智君[16]2014	40	40	罗马Ⅲ	23/9/8/0	20/11/9/0	16/24	15/25	34.73±4.13	35.11±4.06
孔文涛等[15]2012	53	42	罗马Ⅲ	53/0/0/0	42/0/0/0	23/30	17/25	(20-64)	(22-65)
张艳国等[20]2013	55	53	罗马Ⅲ	未提供		28/27	27/26	32.13±0.13	32.11±0.14
柯颖娟[14]2012	60	60	罗马Ⅲ	45/41/23/11		47/73		43.2±3.3
段文志等[13]2013	25	25	罗马Ⅱ	16/5/9	15/4/11	12/13	11/14	45.93±10.12	45.73±11.36
沙惠等[17]2014	31	30	罗马Ⅲ	未提供		17/14	18/12	41.7±4.5	42.1±5.2
石永强等[18]2013	20	20	罗马Ⅲ	20/0/0/0	20/0/0/0	8/12	9/11	38.3(22-61)	39.1(21-63)
翟启智等[19]2012	20	20	罗马Ⅲ	20/0/0/0	20/0/0/0	26/14		33.2±3.3
陈俊龙[12]2014	30	30	罗马Ⅲ	18/26/12/4		28/32		45.7±9.8

2.2 疗效评价

2.2.1 临床症状改善的总有效率: 共有8项研究[12,13,15-20]统计了治疗后IBS临床症状改善的总有效例数. 8篇文献研究组共有274例, 总有效244例, 对照组260例, 总有效184例. 异质性检验提示无显著异质性(P = 0.89; I² = 0%), 故采用固定效应模型进行合并(RR = 1.26, 95%CI: 1.15-1.38, P<0.01), 提示研究组疗效显著优于对照组(图1A). 用临床症状改善的漏斗图检查潜在的发表偏倚, 发现漏斗图没有明显的不对称, 没有异常值, 说明没有显著的发表偏倚(图1B).

图1 临床症状改善情况. A: 森林图; B: 漏斗图.

有4项研究[12,15,17,20]统计了治疗后腹痛改善的总有效例数. 异质性检验提示无显著异质性(P = 0.12; I² = 48%), 采用固定效应模型进行合并(RR = 1.16, 95%CI: 1.05-1.27, P<0.01), 提示研究组对IBS腹痛的疗效显著优于对照组(图2A).

图2 临床症状森林图. A: 腹痛改善情况; B: 腹泻改善情况; C: 大便性状异常; D: 腹痛评分; E: 不良反应.

有4项研究[12,15,17,20]统计了治疗后腹泻改善的总有效例数. 异质性检验提示无显著异质性(P = 0.13; I² = 47%), 采用固定效应模型进行合并(RR = 1.20, 95%CI: 1.06-1.35, P<0.01), 提示研究组对IBS腹泻的疗效显著优于对照组(图2B).

有2项研究[12,20]统计了治疗后大便性状异常得到改善的总有效例数. 异质性检验提示无显著异质性(P = 1.00; I² = 0%), 采用固定效应模型进行合并(RR = 1.16, 95%CI: 1.01-1.33, P<0.05), 提示研究组对IBS大便性状异常的疗效显著优于对照组(图2C).

2.2.2 腹痛评分: 共有5项研究[6,7,10,1,14]统计了治疗后腹痛评分. 异质性检验提示各研究间存在显著异质性(P<0.01; I²= 96%), 采用随机效应模型进行合并(WD = -1.32, 95%CI; -1.15--0.66, P<0.01), 提示美沙拉嗪可显著缓解IBS患者的腹痛(图2D).

2.2.3 不良反应: 共有9项研究[6,7,10-12,15-17,20]统计了治疗后不良反应的发生. 9篇文献研究组共有495例, 有71例发生了不良反应, 对照组604例, 发生不良反应的有96例. 异质性检验提示无显著异质性(P = 0.29; I² = 19%), 故采用固定效应模型进行合并(RR = 0.86, 95%CI; 0.66-1.12, P = 0.26), 提示研究组与对照组之间不良反应的发生率无明显差异(图2E).

3 讨论

本文是关于美沙拉嗪治疗IBS的第1篇公开分表的Meta分析. 对最终纳入的13个研究进行Meta分析, 美沙拉嗪治疗IBS临床症状的总有效率, 以及腹痛、腹泻、大便性状异常的总有效率都显著优于对照组, 美沙拉嗪可以显著降低IBS患者腹痛的程度, 而不良反应的发生率2组之间无显著差异.

现有的研究结果显示IBS的发病与下列因素有关[1]: (1)胃肠道动力异常; (2)内脏敏感性增高; (3)中枢神经系统感知异常; (4)脑-肠轴调节异常; (5)肠道感染与炎症反应; (6)精神心理异常; (7)肠道免疫激活. 近年来IBS患者肠道黏膜炎症与免疫因素是国内外研究的热点, 诸多研究[3,4]表明炎症反应及免疫异常与IBS的发病相关. 有学者发现在IBS患者的肠道黏膜中存在低度的炎症-免疫激活, 尽管肠黏膜在内镜下的表现可以正常, 但是在显微镜下存在肠黏膜免疫激活的表现, 回肠、结肠、直肠的肠黏膜存在肥大细胞、T淋巴细胞等炎症细胞浸润, 以及组胺、细胞因子、蛋白酶等炎症介质的释放[21,22]. 有研究[21]表明, 肠神经纤维周围肥大细胞的数目与IBS患者腹痛的频率和程度呈正相关, 而肥大细胞的浸润和介质释放与IBS的内脏感觉高敏感性之间存在一定的相关性. 不仅如此, 在IBS患者的外周血中检测到肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、白介素(interleukin, IL)-6、IL-8的水平升高[23].

美沙拉嗪的有效成分是5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA), 并有被膜包被, 5-ASA作用于肠道与肠上皮接触而发挥抗炎作用, 一般多用于治疗炎症性肠病[24], 其作用机制尚未完全清楚, 研究认为可能是综合作用: (1)通过影响花生四烯酸代谢的某些步骤, 从而抑制前列腺素合成; (2)清除氧自由基而减轻炎症反应; (3)抑制肠道免疫细胞的免疫反应等等. 美沙拉嗪可以显著减少IBS患者肠道黏膜的免疫细胞数量, 尤其是肥大细胞的数量[10]. 也有研究[18]发现, 与对照组及治疗前相比, 美沙拉嗪治疗IBS患者后可以显著降低血清中TNF-α、IL-8的水平. 还有一些初期的研究表明, 美沙拉嗪还可以改变IBS患者的肠道菌群[25], 改善肠道上皮的屏障功能[26].

腹痛是IBS患者最主要的症状, 与疾病的严重程度相关, 也影响着患者的生活质量. 我们的Meta分析结果表明, 美沙拉嗪治疗IBS临床症状的总有效率, 以及腹痛的总有效率都显著优于对照组, 并且美沙拉嗪可以显著降低IBS患者腹痛的程度. 尽管最近2篇多中心的随机对照双盲临床研究[6,7]都提示, 与安慰剂相比, 美沙拉嗪治疗IBS并没有显著的疗效, 但是, 对某些IBS亚组患者可能对于美沙拉嗪治疗有持续的应答和益处. 一个初步的双盲对照试验发现美沙拉嗪治疗感染后IBS并不能显著提高患者的临床症状及生活质量[27]. Bafutto等[28,29]的研究却提示美沙拉嗪可以改善感染后IBS以及非感染性IBS的主要症状. 另一个小型的研究[28]也发现美沙拉嗪可以用于治疗IBS.

虽然我们的Meta分析得到了显著的结果, 但我们的研究仍有一些局限性. 纳入分析的文献以中文文献占多数, 且对结果指标中临床症状的总有效率, 以及腹痛、腹泻、大便性状异常等总有效率的分析中各文献之间无显著的异质性, 但是方法学评价提示中文文献的质量普遍较英文文献低. 而对腹痛程度的分析, 以纳入的高质量的英文文献为主, 但是我们发现各研究之间存在显著的异质性, 但敏感性分析以及可能的亚组分析均仍有显著异质性, 所以我们选择随机效应模型进行分析. 因此, 这些局限性也提示我们的结果需要一些设计更严谨、质量更高的研究来证实[30].

总之, 我们的Meta分析表明美沙拉嗪治疗IBS有良好的疗效, 可改善患者腹痛、腹泻及大便性状异常, 能降低患者腹痛程度, 且有良好的安全性, 但该结论需要高质量的研究进一步证实.

评论

背景资料

肠易激综合征的病因及发病机制并不完全明确. 现在常用的药物有解痉剂、止泻药、导泻药、肠道动力感觉调节药、益生菌、抗抑郁药, 以及中医药等, 由于不同类型的肠易激综合征主要症状不同, 目前尚无一种药物能完全有效地治疗各种类型的肠易激综合征.

同行评议者

潘秀珍, 教授, 主任医师, 福建省立医院消化科

研发前沿

肠易激综合征的发病机制尚未十分明确, 有学者发现在肠易激综合征患者的肠道黏膜中存在低度的炎症-免疫激活, 回肠、结肠、直肠的肠黏膜存在肥大细胞、T淋巴细胞等炎症细胞浸润, 以及组胺、细胞因子、蛋白酶等炎症介质的释放. 基于此, 一些研究发现美沙拉嗪能够用于治疗肠易激综合征, 但目前尚没有达成统一结论.

相关报道

最近Gut杂志上2篇多中心的随机对照双盲临床研究都提示, 与安慰剂相比, 美沙拉嗪治疗肠易激综合征并没有显著的疗效, 但是, 对某些肠易激综合征亚组患者可能对于美沙拉嗪治疗有持续的应答和益处.

创新盘点

本文是关于美沙拉嗪治疗肠易激综合征的第1篇公开分表的Meta分析. 结果显示有显著的疗效, 且有良好的安全性. 本文还探讨了美沙拉嗪治疗肠易激综合征的可能机制.

应用要点

虽然本文主要收集国内文章, 也尚待临床继续观察. 但本文结论对肠易激综合征的治疗有一定的参考和提示作用, 也提出需要高质量的研究进一步证实.

名词解释

肠易激综合征: 临床上最常见的功能性胃肠病之一, 以慢性、反复的腹痛和腹部不适为主要特征, 同时往往伴有排便习惯的改变, 而又缺乏形态学或生化异常等可用器质性疾病解释的临床症状.

同行评价

本研究立题有依据, 设计严谨, 纳入文献权威, 数据可靠, 结果明确, 结论可信, 类似文章罕见, 虽然主要收集国内文章, 也尚待临床继续观察, 但本文对肠易激综合征的诊治有参考意义.

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备注

编辑: 于明茜 电编:闫晋利