MiRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性的Meta分析

摘要

目的: 系统评价miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性的相关性.

方法: 全面检索Pubmed、Excerpta Medica Database (Embase)、Chinese Biomedical Literature Database (CBM)、the Cochrane Library、维普及万方数据库, 搜集关于miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性相关性的研究. 对miRNA-146a rs2910164 G/C各基因型比较模型(G vs C、GG vs CC、GG vs GC、GC vs CC、GG+GC vs CC、GG vs GC+CC)在病例组及对照组的分布情况进行定量综合分析.

结果: 共纳入8篇文献, 共有肝癌患者及健康对照5968例. Meta分析结果显示, miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性之间具有相关性(GC vs CC: OR = 1.15; 95%CI: 1.02-1.92, P = 0.02; GG+GC vs CC: OR = 1.15; 95%CI: 1.03-1.29, P = 0.01). 亚组分析发现, 在亚洲人群中也有相似的结论(GC vs CC:OR= 1.15, 95%CI = 1.02-1.29, P = 0.02).

结论: 本研究发现miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性之间具有相关性, 并且miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性的CC基因型可能是肝癌的保护因素.

关键词: 肝癌; miRNA; 单核苷酸多态性; Meta分析

核心提示: 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism)是最常见的基因变异, 他与种族差异、疾病易感性及药物反应差异有关. 本研究采用Meta分析的方法综合评价miR-146a rs2910164G/C基因多态性与肝癌易感性间的相关性, 研究发现miR-146a rs2910164G/C基因多态性与肝癌易感性间具有相关性.

Association between rs2910164, a single nucleotide polymorphism in miRNA-146a, and susceptibility to hepatocellular carcinoma: A Meta-analysis

Rong-Rong Hu, Hai-Yan Liu

Rong-Rong Hu, Hai-Yan Liu, Department of Emergency Surgery, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, Henan Province, China

Correspondence to: Hai-Yan Liu, Chief Physician, Department of Emergency Surgery,The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, 1 Jianshe Road, Zhengzhou 450000, Henan Province, China. liuhaiyan6@sina.com

Received: January 13, 2014
Revised: February 20, 2014
Accepted: February 28, 2014
Published online: April 18, 2014

Abstract

AIM: To accurately evaluate the association between the miRNA-146a rs2910164 polymorphism and susceptibility to hepatocellular carcinoma by Meta-analysis.

METHODS: An electronic search of PubMed, Excerpta Medica Database (Embase), Chinese Biomedical Literature Database (CBM), the Cochrane Library, Weipu and Wanfang database for relevant articles was conducted. The difference of miRNA-146a rs2910164 genotypes (G vs C, GG vs CC, GG vs GC, GC vs CC, GG + GC vs CC, and GG vs GC + CC) between cases and controls was analyzed through Meta-analysis.

RESULTS: A total of 8 studies involving 5968 subjects were found to be eligible for our meta-analysis. There was evidence of association between miR-146a rs2910164 polymorphism and the risk of hepatocellular carcinoma in the overall analysis (GC vs CC: OR = 1.15; 95%CI: 1.02-1.92, P = 0.02; GG + GC vs CC: OR = 1.15; 95%CI: 1.03-1.29, P = 0.01). In the subgroup analysis by ethnicity, similar results could be found among Asians (GC vs CC: OR = 1.15, 95%CI = 1.02-1.29, P = 0.02).

CONCLUSION: Our Meta-analysis suggested that the rs2910164 polymorphism in miR-146a was more likely to be associated with hepatocellular carcinoma risk. Besides, the CC genotype of rs2910164 might be associated with a reduced risk for hepatocellular carcinoma.

Key Words: Hepatocellular carcinoma; miRNA; Single nucleotide polymorphisms; Meta-analysis

核心提示: 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism)是最常见的基因变异, 他与种族差异、疾病易感性及药物反应差异有关. 本研究采用Meta分析的方法综合评价miR-146a rs2910164G/C基因多态性与肝癌易感性间的相关性, 研究发现miR-146a rs2910164G/C基因多态性与肝癌易感性间具有相关性.

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0 引言

肝癌是世界上恶性程度极高, 且预后极差的恶性肿瘤之一. 每年全球约有125万人患病. 我国属于肝癌高发地区, 新发病例占全球的55%左右. 而死亡人数占全球肝癌死亡人数的45%. 流行病学调查显示: 肝癌的危险因素中, 慢性乙型肝炎及丙型肝炎病毒感染居首要地位[1,2]. 然而, 在有病毒感染的人群中也只有一小部分人罹患肝癌, 这表明, 肝癌的发生发展还需要有个体对肝癌的易感因素及其他危险因素的参与.

微小RNA(microRNA or miRNA)是存在于真核细胞当中具有进化保守性的一族非编码小片段单链RNA, 18-24 bp, 通过与目的基因的转录产物mRNA的碱基互补配对来影响mRNA的稳定性或抑制其翻译, 从而实现对蛋白表达的调控作用[3,4]. 研究发现, miRNA通过转录后水平调控人类约30%的基因转录体, 控制着细胞的分化、增殖和程序性细胞死亡等多种重要生理及病理过程[5,6]. 最近的研究发现, 约半数的miRNA基因定位于与癌症有关的基因区域, miRNA具有类似癌基因或抑癌基因的功能. miRNA与癌症的发生发展、侵袭转移密切相关[7-10]. 因此, miRNA对肿瘤的诊断、治疗及预后都有重要意义. 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)是人类基因组中最常见的遗传变异, 他是指DNA序列上单个核苷酸的变异, 其在特定的人群中发生率至少为1%. 单核苷酸多态性与种族多样性、疾病易感性、药物反应差异等密切相关[11]. 位于miRNA前体(pri-miRNA或pre-miRNA)或成熟miRNA中的单核苷酸多态性会导致miRNA表达量或其功能的改变, 最终导致癌症等疾病的发生发展[12,13]. miRNA相关基因的单核苷酸多态性与癌症的相关性为人类研究癌症发生发展的分子机制提供了崭新的视角. 到目前为止, 许多研究报道了miRNA rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性之间的相关性[14-21], 但是, 单个研究间结果不尽一致, 且目前相关的Meta分析结果也不一致[22-29]. 为此, 本文采用Meta分析的方法对目前所有的相关研究进行定量综合分析, 以期为miRNA rs2910164单核苷酸多态性是否与肝癌的易感性具有相关性的研究提供更可靠的结论.

1 材料和方法

1.1 材料

由2名独立的研究者对相关文献进行了系统的检索, 任何分歧都通过双方的讨论达成一致. 以"肝癌""miR-146a"、"rs2910164"、"单核苷酸多态性"为主题词检索中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedical Literature Database, CBM)、维普、谷歌学术、万方数据资源系统, 并以"hepatocellular cancer"、"liver cancer"、"hepatoma"、"miR-146a"、"rs2910164"、"mutation""polymorphism"检索Pubmed、ExcerPta Medica Database (Embase)、the Cochrane Library等数据库, 辅以文献追溯和手工检索等方法. 未进行发表年份及语种的限定.

1.2 方法

1.2.1 文献纳入与排除标准: 纳入标准: (1)关于miR-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性之间相关性的研究; (2)基于人的病例对照研究; (3)文献提供完整的病例组及对照组miR-146a rs 2910164各基因型频数, 可供计算比值比(odds ratio, OR)及其95%可信区间(confidence interval, 95%CI). 排除标准: (1)综述、摘要、其他Meta分析; (2)非病例对照研究; (3)未提供充分原始数据的且索取无果; (4)对同一研究重复发表的文献报道, 只选取近期发表和结果最完整的文献.

1.2.2 数据提取: 由2名独立的研究者对纳入文献的数据进行提取并核对, 任何分歧都通过双方的讨论达成一致. 提取的主要内容包括第一作者姓名、文献发表年份、国家、种族、病例组及对照组的来源、病例组及对照组的样本量、标本来源、基因型分型的方法、等位基因及各基因型的分布频数等.

1.2.3 质量评估: 由2名研究者对纳入文献进行质量评估. 评估标准为一组预先设定的标准. 该标准是从前人研究中提取的[29]. 他从以下几个方面对文献的质量进行评估: (1)对照组来源情况; (2)病例组来源情况; (3)用于测定基因型的标本来源情况; (4)病例组及对照组的年龄及性别匹配情况; (5)对照组的H-W遗传平衡情况; (6)每个研究的总样本量. 每个研究的得分是介于0到18的整数. 等于或大于12分则表明该文献的质量较好.

统计学处理 首先, 对纳入研究的对照组人群基因型分布情况进行H-W遗传平衡检验, 计算卡方值, P<0.05为不符合H-W遗传平衡[30]. 然后, 定量合成各研究的OR及其95%CI, 以合并OR值及其95%CI评价miR-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性的相关性, 并对合并OR值进行Z检验, P<0.05为有统计学意义. 用Q检验和I2检验探究各研究间的异质性, 若PQ>0.10, I²<50%, 说明各研究间不存在异质性, 用固定效应模型对数据进行合并; 反之, 则采用随机效应模型对数据进行合并[31,32]. 用Begg's漏斗图及Egger's线性回归分析估计潜在的发表偏倚, P<0.05为存在发表偏倚[33,34]. 为探究单个研究对合并OR值的影响, 对Meta分析的结果进行了敏感性分析, 通过依次排除单个研究后重新计算合并效应量, 探究各基因模型在病例组及对照组间的差异是否具有统计学意义.

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况

初检出相关文献45篇, 阅读文题和摘要后, 剔除29篇文献(非研究miR-146a及肝癌), 进一步查找和阅读全文后, 剔除8篇文献(Meta分析), 最终纳入8篇文献[14-21]. 共有2851例病例及3117例健康对照. 在这8篇文献中, 1篇是关于高加索人种的研究[14], 其余7篇均为关于亚洲人种的研究[15-21]. 研究的发表年份为2008-2013年, 研究的样本量220-1815. 纳入研究的质量评分均>12, 表明纳入研究的质量较好. H-W遗传平衡检验结果显示对照组人群基因型分布均符合H-W遗传平衡定律. 纳入研究的一般情况如表1, 文献筛选流程如图1.

表1 纳入研究的基本情况.

研究	发表年限	国家	种族	对照组来源	样本量		质量评分	HWE
					病例组	对照组		P值
Xu等[19]	2008	中国	亚洲人	PB	479	504	17	0.119
Akkiz等[14]	2011	土耳其	高加索人	PB	222	222	15	0.384
Zhang等[15]	2011	中国	亚洲人	PB	963	852	17	0.149
Kim等[16]	2012	韩国	亚洲人	PB	159	201	16	0.190
Zhou等[17]	2012	中国	亚洲人	PB	186	483	16	0.056
李玉春[21]	2012	中国	亚洲人	PB	560	560	17	0.090
黄琼华等[20]	2013	中国	亚洲人	PB	110	110	15	0.122
Shan等[18]	2013	中国	亚洲人	PB	172	185	15	0.560

PB: 人口抽查.

图1 文献筛选流程图.

2.2 Meta分析

对纳入的研究进行定量综合分析, 各基因比较模型的合并OR及其95%CI结果如表2所示: 在总体分析中, miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性之间具有相关性(GC vs CC: OR = 1.15; 95%CI: 1.02-1.92, P = 0.02; GG+GC vs CC: OR = 1.15; 95%CI: 1.03-1.29, P = 0.01). 亚组分析发现, 在亚洲人群中也有相似的结论(GC vs CC: OR = 1.15, 95%CI = 1.02-1.29, P = 0.02). 为评估纳入文献的发表偏倚情况, 做了Begg's漏斗图(未将漏斗图纳入本研究)及Egger's线性回归分析(表3), miR-146a rs2910164 G/C各基因模型的Begg's漏斗图基本对称, 其Egger's线性回归分析结果的P值

表2 miR-146a单核苷酸多态性rs2910164与肝癌易感性的Meta分析结果.

基因模型	分组	研究数量(n)	OR(95%CI)	P值	I2(%)
G vs C	总体	8	1.00(0.82-1.21)	0.98	83
	亚洲	7	1.01(0.81-1.25)	0.95	85
GG vs CC	总体	8	1.16(0.90-1.51)	0.25	53
	亚洲	7	1.17(0.88-1.55)	0.27	59
GG vs GC	总体	8	1.04(0.91-1.20)	0.53	39
	亚洲	7	1.07(0.91-1.24)	0.41	43
GC vs CC	总体	8	1.15(1.02-1.29)	0.02	36
	亚洲	7	1.15(1.02-1.29)	0.03	45
GG vs GC+CC	总体	8	1.08(0.95-1.24)	0.25	47
	亚洲	7	1.12(0.97-1.29)	0.13	49
GG+GC vs CC	总体	8	1.15(1.03-1.29)	0.01	46
	亚洲	7	1.15(0.96-1.37)	0.14	54

表3 Egger's线性回归检测发表偏倚结果.

分组	P值
	G vs C	GG vs CC	GG vs GC	GC vs CC	GG+GC vs CC	GG vs GC+CC
总体	0.356	0.489	0.494	0.924	0.434	0.819
亚洲	0.425	0.536	0.543	0.860	0.487	0.826

均大于0.05, 表明不存在发表偏倚. 为评估研究结果的可靠性, 对本次Meta分析进行敏感性分析. 结果发现, 本次Meta分析结果不稳定: 在GC vs CC的比较模型中, Huang、Li及Xu等的研究对合并效应量有较大影响, 依次剔除Huang、Li及Xu等的研究后, 合并OR值由1.15(95%CI: 1.02-1.29, P = 0.02)分别变为1.12(95%CI: 0.99-1.27, P = 0.07)、1.09(95%CI: 0.96-1.25, P =0.18)及1.13 (95%CI: 0.99-1.29, P = 0.06); 而在GG+GC vs CC的比较模型中, 依次剔除Li及Xu等的研究后,合并OR值由1.15(95%CI: 1.03-1.29, P = 0.01)分别变为1.09(95%CI: 0.96-1.23, P = 0.18)、1.12(95%CI: 0.99-1.27, P = 0.07).

3 讨论

目前, 有多个报道研究了miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性之间的相关性, 包括原始研究及相关Meta分析. 但是, 这些研究间的结果不尽一致, 且Meta分析纳入的文献数量有限. 为此, 本文在全面搜集相关文献的基础上, 对miR-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性之间的相关性进行系统而全面的评价. 研究发现, 在总体分析中, miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性之间具有相关性(GC vs CC: OR = 1.15; 95%CI: 1.02-1.92, P = 0.02; GG+GC vs CC: OR = 1.15; 95%CI: 1.03-1.29, P = 0.01). 亚组分析发现, 在亚洲人群中也有相似的结论. 分析结果发现, miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性之间具有相关性, 并且miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性的CC基因型可能是肝癌的保护因素. 发表偏倚检查中发现, 本研究纳入的文献不存在发表偏倚. 敏感性分析发现, 本次Meta分析结果不稳定.

个体易感性是指在相同的外部环境中, 不同个体对同一种疾病表现出不同的易感性. 与癌症相关的基因多态性, 尤其是单核苷酸多态性在个体易感性中具有重要作用[35]. 最近研究发现, miR-146a在多种实体瘤中表达异常, 位于miR-146a前体Pre-miRNA茎环结构区域的一个G/C单核苷酸多态性rs2910164可以导致miR-146a的表达异常, 进而导致肿瘤的发生发展[36,37]. 近年来, 国内外对miR-146a rs2910164单核苷酸多态性是否与肝癌的易感性有关进行了相关研究[14-21], 这些研究的结果并不相同, 部分研究尚未发现miR-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌的易感性有关[14-18], 而其他研究则认为miR-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌的易感性有关[19-21]. 为此, 本文采用Meta分析的方法定量综合相关文献, 以期得到更可靠的结论. 同所有的Meta分析一样, 本次Meta分析上存在以下不足: 首先, 在一些基因比较模型中, 研究间存在异质性; 并且, 敏感性分析发现, 在部分基因比较模型中合并OR值并不稳定, 这在一定程度上会影响本次Meta分析的可靠性; 其次, 本次研究纳入的文献多是关于亚洲人的研究, 对于其他种族的报道则较少, 由于不同的种族具有不同的遗传背景, 这在一定程度上会影响本次结果的稳定性及可靠性; 再次, 本次研究的样本含量仍然较少; 最后, 本次研究尚未考虑基因之间及基因与环境之间的相互作用的影响.

总之, 本研究发现miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性与肝癌易感性之间具有相关性, 并且miRNA-146a rs2910164单核苷酸多态性的CC基因型可能是肝癌的保护因素. 将来, 需要开展大样本、多中心、同质性的病例对照研究, 将研究结果纳入Meta分析, 以便对miR-146a rs2910164 G/C单核苷酸多态性与肝癌易感性的关系做出更合理、可靠的结论.

评论

背景资料

肝癌是世界上恶性程度极高, 且预后极差的恶性肿瘤之一. 每年全球约有125万人患病. 我国属于肝癌高发地区. 遗传易感性与肝癌的发生发展密切相关. 位于miR-146a前体pre-miRNA的一个G/C单核苷酸多态性(rs2910164)可以导致miR-146a的表达异常, 进而导致肿瘤发生与发展.

同行评议者

戴朝六, 教授, 中国医科大学第二临床学院(盛京医院)肝胆外科

研发前沿

单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)是最常见的基因变异, 与种族差异、疾病易感性及药物反应差异有关. 位于miRNA相关基因的单核苷酸多态性可以改变miRNA的表达量及功能, 进而导致肿瘤等疾病的发生. 近年来, 关于miR-146a rs2910164基因多态性与肝癌易感性的单个研究及Meta分析结果不尽一致.

相关报道

Ma等系统评价miR-146a rs2910164基因多态性与肿瘤易感性的相关性, 本篇报道广泛搜集相关文献, 所研究的肿瘤较全面.

创新盘点

近年来, 关于miR-146a rs2910164基因多态性与肝癌易感性的单个研究及相关Meta分析结果不尽一致. 为此, 本文广泛搜集相关文献, 系统评价miR-146a rs2910164G/C单核苷酸多态性与肝癌易感性间的相关性.

同行评价

基本分析总结miRNA-146a rs2910164 SNP与肝癌易感性"的研究现状, 有一定参考意义.

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备注

编辑 田滢 电编 鲁亚静