修回日期: 2013-08-05
接受日期: 2013-08-15
在线出版日期: 2013-10-18
目的: 通过分析肝硬化腹水伴I型肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)患者的临床资料、实验室指标、感染发生率、血清降钙素原(procalcitonin, PCT)、前列腺素I2(prostaglandin I2, PGI2)、血栓素A2(thromboxane A2, TXA2), 探讨血清内毒素、PGI2/TXA2水平与HRS发生的关系.
方法: 纳入我院2009-01/2011-12住院的肝硬化腹水伴1型HRS患者38例(HRS组)及肝硬化腹水但肾功能正常患者38例(非HRS组), 收集两组患者的一般资料、肝硬化病因、感染发生率及类型、Child-pugh分级、全身炎症反应评分(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)及平均动脉压(mean arterial pressure, MAP); 同时采集两组患者血液, 分析肝肾功能、电解质、PCT、PGI2、TXA2水平. 比较两组患者的临床资料和检测指标, 并分析HRS组PCT水平与PGI2/TXA2的相关性.
结果: HRS组的感染发生率、SIRS评分、PCT、TXA2分别为73. 6%、2.1±1.1、8.72 ng/mL(3.14 ng/mL, 31.68 ng/mL)、7432 pg/mL±2186 pg/mL, 高于非HRS组的29.2%、0.6±0.6、0.11 ng/mL(0.04 ng/mL, 0.45 ng/mL)、5064 pg/mL±2007 pg/mL(χ2值、t值或H值分别为11.91, 5.64, 81, 2.38, P<0.05); HRS组PGI2/TXA2为4.79±1.58, 低于非HRS组的7.47±2.36(t值2.26, P<0.05); 两组间年龄、性别、肝硬化病因、Child-Pugh分级和PGI2水平差异无统计学意义(P>0.05). HRS组PCT与PGI2/TXA2呈负相关关系(r = -0. 64, P<0.05).
结论: 内毒素可能诱导花生四烯酸类物质的异常表达, 引起PGI2/TXA2平衡紊乱导致肾血管舒张/收缩平衡失衡导致1型HRS发生.
核心提示: 内毒素可能诱导花生四烯酸类物质的异常表达, 引起花生四烯酸代谢产物前列腺素I2(prostaglandin I2)和血栓素A2(thromboxane A2)平衡紊乱导致肾血管舒张/收缩平衡失衡导致1型肝肾综合征(hepatorenal syndrome)发生.
引文著录: 黄华兰, 聂鑫, 贺勇, 吴斌, 宋昊岚, 罗通行, 杨正兵, 高宝秀, 李贵星. 内毒素和前列腺素I2/血栓素A2与1型肝肾综合征的关系. 世界华人消化杂志 2013; 21(29): 3132-3138
Revised: August 5, 2013
Accepted: August 15, 2013
Published online: October 18, 2013
AIM: To explore the relationship between serum levels of endotoxin and prostaglandin I2 (PGI2)/ thromboxane A2 (TXA2) and development of hepatorenal syndrome (HRS) by analyzing clinical data, routine laboratory parameters, rate of infection, serum levels of procalcitonin (PCT), PGI2 and TXA2 in cirrhotic patients with ascites and type 1 HRS.
METHODS: Thirty-eight cirrhotic inpatients with ascites and type 1 HRS and 41 cirrhotic inpatients with ascites but normal renal function, who were treated at our hospital between January 2009 and December 2011, were enrolled and divided into a HRS group and a non-HRS group, respectively. Clinical data, cirrhosis etiology, rate and type of infections, Child-Pugh classification, model for end-stage liver disease (MELD) score, systemic inflammatory response (SIRS) score and mean arterial pressure (MAP) were recorded. Blood samples were obtained for laboratory analysis of liver function, renal function, electrolytes, PCT, PGI2 and TXA2. All the data were compared between the two groups, and correlation between PCT and PGI2/TXA2 was analyzed in the HRS group.
RESULTS: Rate of infection, SIRS score, serum levels of PCT and TXA2 were significantly higher in the HRS group than in the non-HRS group [73.6% vs 29.2%, 2.1 ± 1.1 vs 0.6 ± 0.6, 8.72 (3.14, 31.68) ng/mL vs 0.11 (0.04, 0.45) ng/mL, 7432 pg/mL ± 2186 pg/mL vs 5064 pg/mL ± 2007 pg/mL; all P < 0.05], while serum levels of PGI2/TXA2 were significantly lower in the HRS group (4.79 ± 1.58 vs 7.47 ± 2.36, t = 2.26, P < 0.05). Age, gender, cause of the disease, Child-Pugh classification, and PGI2 levels did not differ significantly between the two groups (all P > 0.05). In the HRS group, serum levels of PCT and PGI2/TXA2 showed a significant negative correlation (r = -0. 64, P < 0.05).
CONCLUSION: Cirrhotic patients are prone to develop endotoxemia and PGI2/TXA2 imbalance. Elevated endotoxin and decreased PGI2/TXA2 are closely associated with the development of HRS.
- Citation: Huang HL, Nie X, He Y, Wu B, Song HL, Luo TX, Yang ZB, Gao BX, Li GX. Relationship between serum levels of endotoxin and PGI2/TXA2 and hepatorenal syndrome. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(29): 3132-3138
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v21/i29/3132.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i29.3132
肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是慢性重型肝病和肝硬化并发的最常见的功能性肾损伤疾病[1,2], 其1年和5年的发病率为18%和40%. HRS包括1型和2型, 1型HRS表现为急进性肾功能衰竭, 除肝移植或肝肾联合移植外尚无有效的治疗方法, 患者平均生存时间仅为2 wk. HRS的发病机制尚未明了, 相关因素包括门脉高压、内脏血管扩张、肾脏血管收缩等因素. 基于传统的"内脏血管扩张理论"在临床治疗中效果不佳, 作者前期研究也发现去除血液中一氧化氮(NO)仍不能改善患者的肾功能[3]. 近来国内外研究认为1型HRS属于急性肾损伤(acute kidney injury, AKI), 其发生和肾血管舒张和收缩平衡失调有关[4]. 花生四烯酸代谢产物前列腺素I2(prostaglandin I2, PGI2)和血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)是体内维持血管舒张和收缩平衡的一对主要活性分子. 作者前期研究发现HRS患者存在内毒素血症[5], 而国外研究认为[6]内毒素可诱导环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)的表达, 通过调节花生四烯酸代谢, 从而改变PGI2和TXA2水平. 为探讨内毒素、PGI2和TXA2与HRS发生的关系, 本文通过对1型HRS患者的临床资料、感染发生率、降钙素原(procalcitonin, PCT)、PGI2、TXA2及实验室指标进行分析, 探讨内毒素及PGI2/TXA2在HRS发生中的作用, 为HRS的预防和治疗提供理论基础.
纳入对象为我院2009-01/2011-12住院的肝硬化腹水伴1型HRS患者38例(HRS组). 肝硬化诊断以病史、体格检查和实验室检查综合诊断, 腹水确诊以B超检查为准, 1型HRS诊断标准符合《国际腹水研究小组肝肾综合症诊断标准》[7], 同时满足48 h血肌酐水平升高超过50%. 排除标准为经病史、X线、心电图、超声心动图和实验室检查有原发性肾病、原发心脏病的肝硬化患者, 并排除消化系出血的患者. 为保证研究的一致性, 对照组选取同期连续入院的肝硬化伴腹水且肾功能正常患者共41例(非HRS组).
肝硬化腹水患者入院后, 经实验室检查和临床评价排除有原发肾病、原发心脏病和消化系有出血的肝硬化患者, 纳入的研究对象按内科标准化治疗方案进行治疗, 同时密切追踪观察患者, 当患者出现肾功能障碍并符合1型HRS诊断时, 记录患者心率、呼吸频率和体温, 计算全身炎症反应(systemic inflammatory response, SIRS)评分, 并依据患者临床表现和细菌培养确定是否有感染, 感染的类型包括肺部感染、胆道感染、自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)以及其他不明原因的感染, 肺部感染诊断依据患者病史、症状、体征以及影像学检查结果. 胆道感染诊断标准[8]为: 出现腹痛、寒战、高热等临床症状，实验室检查示白细胞计数(white blood cell, WBC)计数显著升高和肝功能损害, 经超声和/或CT检查而明确诊断; 伴有低血压、意识障碍、氧合指数<300、国际标准化比值>1.5及少尿. SBP的诊断标准为: (1)不同程度的发热、腹痛、腹胀; (2)腹部张力增高, 压痛、反跳痛; (3)腹水量迅速增多, 利尿效果差; (4)腹水检查WBC≥250×106/L或多性核中性白细胞比例≥50%, 血常规WBC总数或中性粒细胞分类升高; (5)腹水培养发现致病菌; (6)排除腹腔继发性感染. 第5条为确诊标准, 1-4条中有2条符合即可作为临床诊断. 同时采集患者4管空腹静脉血, 包括2管无添加剂管、1管枸掾酸钠抗凝管和1管EDTA抗凝管. 对照组记录临床资料并采集4管空腹静脉血进行相关分析. 在本研究中, 用PCT水平反映患者血液内毒素水平. 无添加剂管以3000 r/min离心15 min, 血清用于肝功能指标, 包括丙氨酸氨基转换酶(alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL); 肾功能指标, 包括尿素(Urea)、肌酐(creatinine, Crea)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂(cystatin C, Cys. C); 电解质, 包括血清钠(sodium, Na)、钾(potassium, K)、氯(chlorine, Cl)分析; EDTA抗凝全血用于血常规分析. 另一无添加剂管以3000 r/min离心15 min, 分离血清置-20 ℃冰冻保存, 用于PCT、PGI2、TXA2分析. 肝肾功能指标、电解质指标检测采用德国罗氏公司Modular-P800全自动生化分析仪及配套试剂和校准品进行测定; 血常规采用日本Sysmex XE 2100全自动血液分析仪及其配套试剂和校准品进行测定; PCT采用德国Roche公司 Cobas E170化学发光分析仪及其配套试剂和校准品进行测定; PGI2和TXA2极不稳定, 两者降解成等分子稳定的6-keto-PGF1α和TXB2, 本研究测定血6-keto-PGF1α和TXB2代表血PGI2和TXA2水平, 6-keto-PGF1α和TXB2测定用ELISH方法, 分析试剂采用美国Enzo公司产品. 本实验室通过美国病理学家协会(College of American Pathology, CAP)实验室认可, 所有分析指标均通过美国病理学家协会的能力验证.
统计学处理 采用SPASS13.0统计软件进行统计分析. 计数资料采用χ2检验, 正态分布计量资料mean±SD表示, 组间比较采用成组资料的t检验; 相关性分析采用Person积矩相关分析; 非正态分布计量资料采用中位数(P25, P75)表示, 组间比较采用Wilcoxon秩和检验. P<0.05为差异有统计学意义.
HRS组中男30例, 女8例, 平均年龄(60±13)岁. HRS组和非HRS组一般资料比较(表1). 表1结果显示: 两组的年龄、性别、肝硬化病因、Child-Pugh分级差异无统计学意义(t或χ2分别为0.74, 0.03, 0.18, 0.89, P>0.05). HRS组感染发生率为73.6%, 高于非HRS组的29.2%(χ2 = 11. 91, P<005); HRS组的SIRS评分为2.1±1.1, 高于非HRS组的0.6±0.6 (t = 5.64, P<0.05).
| 分组 | HRS组 | 非HRS组 | χ2或t | P值 |
| n | 38 | 41 | ||
| 年龄(岁) | 60±13 | 58±14 | 0.74 | 0.46 |
| 性别 | 0.03 | 0.86 | ||
| 男 | 30 | 33 | ||
| 女 | 8 | 8 | ||
| 肝硬化病因 | 0.18 | 0.67 | ||
| HBV | 32 | 34 | ||
| HCV | 2 | 4 | ||
| 原发性胆汁性肝硬化 | 2 | 2 | ||
| 酒精性肝硬化 | 2 | 1 | ||
| Child-Pugh分级 | 0.89 | 0.477 | ||
| B | 11 | 16 | ||
| C | 27 | 25 | ||
| 感染率n(%) | 73.6% | 29.2% | 11.91 | 0.01a |
| 肺部感染 | 11(28.9) | 6(14.6) | ||
| SBP | 9(23.6) | 3(7.3) | ||
| 胆道感染 | 6(15.7) | 2(4.9) | ||
| 原因不明 | 2(5.4) | 1(2.5) | ||
| 无感染 | 10(26.4) | 29(70.8) | ||
| SIRS评分 | 2.1±1.1 | 0.6±0.6 | 5.64 | 0.00c |
| 体温(℃) | 37.4±1.4 | 36.7±0.4 | 1.02 | |
| 呼吸(/min) | 23±3 | 20±1 | 3.84 | |
| 心率(/min) | 96±12 | 81±9 | 4.56 | |
| WBC(109/L) | 13.4±9.2 | 4.7±2.3 | t = 4.37 |
两组实验指标测定结果(表2). 表2结果显示: HRS组血清Urea、Crea、Cys. C及K水平分别为29.9 mmol/L±11.1 mmol/L、417.1 μmol/L±97.4 μmol/L、3.5 mg/L±1.2 mg/L和4.78 mmol/L±0.89 mmol/L, 明显高于非HRS组的4.6 mmol/L±1.0 mmol/L、69.2 μmol/L±10.3 μmol/L、1.2 mg/L±0.5 mg/L和3.75 mmol/L±0.38 mmol/L(t值分别为12.80、20.10、7.45、4.82, P<0.05), 而HRS组的Na、Cl水平为127.9 mmol/L±6.5 mmol/L和91.8 mmol/L±6.7 mmol/L, 明显低于非HRS组的140.3 mmol/L±2.3 mmol/L和105.1 mmol/L±3.7 mmol/L(t值分别为8.58、8.34, P<0.05), 两组间ALT、AST、TBIL、DBIL差异无统计学意义(P>0.05).
| HRS组 | 非HRS组 | H值或t值 | P值 | |
| n | 38 | 41 | ||
| ALT(U/L) | 44(24,74) | 31(17,63) | 854 | 0.24 |
| AST(U/L) | 81(39,141) | 60(33,89) | 268 | 0.164 |
| TBIL(μmol/L) | 267.23±48.19 | 249.14±67.58 | 0.57 | 0.63 |
| DBIL(μmol/L) | 187.38±57.23 | 169.24±29.47 | 0.73 | 0.46 |
| Urea(mmol/L) | 29.9±11.1 | 4.6±1.0 | 12.80 | 0.00a |
| Crea(μmol/L) | 471.1±97.4 | 69.2±10.3 | 20.10 | 0.00a |
| Cys.C(mg/L) | 3.5±1.2 | 1.2±0.5 | 7.45 | 0.00a |
| Na(mmol/L) | 127.9±6.5 | 140.3±2.3 | 8.58 | 0.00a |
| K(mmol/L) | 4.78±0.89 | 3.75±0.38 | 4.82 | 0.00a |
| Cl(mmol/L) | 91.8±6.7 | 105.1±3.7 | 8.34 | 0.00a |
HRS组的PCT水平为8.72 ng/mL(3.14 ng/mL, 31.68 ng/mL), 显著高于非HRS组的0.11 ng/mL(0.04 ng/mL, 0.45 ng/mL) (H = 81, P<0.01).
按Enzo公司的试剂说明书分析两组的6-keto-PGF1α(PGI2)和TXB2(TXA2), 结果(表3). 表3结果显示: 两组PGI2水平差异无统计学意义(t = 1.20, P>0.05), HRS组TXA2水平高于非HRS组(t = 2.38, P<0.05), 而PGI2/TXA2水平低于非HRS组(t = 2.29, P<0.05).
分析HRS组PCT与PGI2/TXA2相关性, 结果为r = -0.64, P = 0.002, 表明PCT与PGI2/TXA2呈负相关关系.
由于我国肝炎病毒的高感染率以及酒精性肝病不断增加, 导致肝硬化的患病率处于上升的趋势. 肝硬化患者有多种并发症产生, 如HRS、肝性脑病及消化系出血等[9]. HRS是肝硬化患者最主要最严重的并发症之一, 表现为扩血管物质增加以及多种激素调节失调[10], 引发肾脏血流灌注减少、肾小球滤过率下降致肾脏功能性衰竭, 其特点为肾前性、功能性损伤[11]. HRS形成的确切机制并不清楚, 目前主要有两种学说, 即"充盈灌注不足"和"泛溢学说", 涉及的因素包括门静脉高压、内脏血管扩张、钠水潴留及继发高醛固酮血症等. 英国[12]、美国[13]和欧洲[14]的肝硬化腹水治疗导则中均认为HRS的形成是内脏血管扩张引起有效血容量降低, 导致肾脏血管强烈收缩从而引发HRS的发生. 但是基于这些理论的治疗方法效果均不理想.
降钙素原是降钙素的前体, 正常情况下由甲状腺C细胞产生, 并在细胞内经过特异性蛋白水解过程生成降钙素, 正常人血清PCT水平低于0.05 ng/mL[15]. 在内毒素刺激下, 机体多种细胞和器官均可表达PCT, 由于这些细胞缺乏特异性蛋白水解酶, PCT不能降解为CT, 血液中PCT表现为升高, PCT水平可用于反映血液中内毒素水平[16-18]. 本研究结果显示: HRS组感染发生率、SIRS评分、PCT明显高于非HRS组(P<0.05). 肝硬化患者易发生肠源性内毒素血症, 其可能原因有二: 一方面肝脏功能减退及枯否氏细胞数量及功能的降低, 使肝脏清除外来的异物(主要是来至肠道的病原微生物和毒素)的能力低下, 从而易发生感染和内毒素血症; 另一方面, 肝硬化患者因门静脉高压导致胃肠道水肿, 肠道黏膜屏障受损, 同时胃肠蠕动减弱易发生感染并产生大量内毒素, 肠道内细菌及内毒素发生移位导致感染和内毒素血症. 本研究中HRS组的PCT平均水平超过2 ng/mL, 表明确实存在内毒素血症. 符合脓毒血症的范畴; 同时HRS患者组SIRS评分平均值为2.1±1.1, 超过2的水平, 表明HRS组患者存在全身炎症反应.
PGI2和TXA2属于前列腺素类因子, 均来源于花生四烯酸代谢产物, 在体内经过一系列的酶促反应生成, PGI2具有舒张肾脏血管的作用, 而TXA2具有收缩肾血管作用, PGI2和TXA2是体内一对主要的维持血管舒张和收缩平衡的活性分子[19,20], 其受体在肾脏系膜细胞和平滑肌细胞广泛存在, 正常情况下PGI2/TXA2水平维持动态平衡. 文献报道[21,22]认为内毒素通过诱导COX-2等花生四烯酸代谢酶的活性进而影响PGI2和TXA2的生成. 本研究结果显示: HRS组TXA2水平高于非HRS组(P<0.05), PGI2水平在两组间无差异(P>0.05), 而PGI2/TXA2水平低于对照组(P<0.05), 即HRS组血管舒张和收缩能力失衡, 表现为收缩血管能力增强, 使肾灌注不足引发HRS发生. 同时, HRS组PCT与PGI2/TXA2水平呈负相关关系(P<0.05), 表明内毒素可能参与了花生四烯酸代谢. 有研究认为[23,24]: 肝硬化患者发生HRS的可能原因与感染引发细胞因子、肿瘤坏死因子及白细胞介素等炎性介质释放有关, 他们引起内皮细胞合成NO增加, 扩张内脏血管, 使有效血容量不足, 导致HRS发生. 作者前期研究[3]发现NO并不是引发HRS的关键因素, 与国外的研究结果一致[25]. 通过本研究, 作者认为感染引发HRS的主要原因可能是内毒素通过调节花生四烯酸代谢引起血管舒张和收缩平衡失衡引起, 不是炎症介质诱导NO合成增加引起.
另外, 值得注意是HRS组血Na水平明显低于非HRS组(P<0.05). 在我们的前期研究中己发现低钠血症与HRS关系密切[26], 其可能的机制是低钠血症激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统, 肾素、血管紧张素及醛固酮具有强烈的肾动脉收缩作用, 从而引发HRS发生. 低钠血症在HRS发生中作用需要进一步的研究.
通过本研究, 结合国内外的文献, 作者认为: 肝硬化患者易发生感染和内毒素血症, 内毒素通过影响花生四烯酸代谢, 导致PGI2和TXA2合成异常, 使肾系膜细胞和平滑肌细胞过度收缩, 肾脏灌注不足从而引发HRS. 因此, 一方面积极预防和治疗感染减少内毒素的产生; 另一方面通过酸化肠道等方法增强肠蠕动, 保持肠道通畅降低肠源性内毒素的产生和吸收是阻止HRS发生发展的关键, 同时深入研究内毒素调节花生四烯酸代谢的详细机制, 早日揭开HRS的发生机制, 为HRS的预防和治疗提供理论依据.
肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是慢性重型肝病和肝硬化并发的最常见的功能性肾损伤疾病, 其1年和5年的发病率为18%和40%. HRS包括1型和2型, 1型HRS表现为急进性肾功能衰竭, 除肝移植或肝肾联合移植外尚无有效的治疗方法, 患者平均生存时间仅为2 wk.
王德盛, 副主任医师, 中国人民解放军第四军医大学西京医院肝胆外科
近来国内外研究认为1型HRS属于急性肾损伤, 其发生和肾血管舒张和收缩平衡失调有关.
作者前期研究发现HRS患者存在内毒素血症, 而国外研究认为内毒素可诱导环氧合酶-2的表达, 通过调节花生四烯酸代谢, 从而改变PGI2和TXA2水平.
感染引发HRS的主要原因可能是内毒素通过调节花生四烯酸代谢引起血管舒张和收缩平衡失衡引起, 不是炎症介质诱导NO合成增加引起.
积极预防感染、保持肠道功能正常减少肠内毒素的产生和吸收, 从而阻止内毒素血症的发生, 是阻止HRS发生发展的关键.
本文学术水平较高, 具有临床治疗应用指导意义.
编辑:黄新珍 电编:鲁亚静
| 1. | Wong F. Hepatorenal syndrome: current management. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10:22-29. [PubMed] |
| 2. | Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2008;48 Suppl 1:S93-103. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Font-Nieves M, Sans-Fons MG, Gorina R, Bonfill-Teixidor E, Salas-Pérdomo A, Márquez-Kisinousky L, Santalucia T, Planas AM. Induction of COX-2 enzyme and down-regulation of COX-1 expression by lipopolysaccharide (LPS) control prostaglandin E2 production in astrocytes. J Biol Chem. 2012;287:6454-6468. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut. 2007;56:1310-1318. [PubMed] [DOI] |
| 9. | García-Pagán JC, Caca K, Bureau C, Laleman W, Appenrodt B, Luca A, Abraldes JG, Nevens F, Vinel JP, Mössner J. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med. 2010;362:2370-2379. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Cárdenas A, Gines P. Hepatorenal syndrome. Clin Liver Dis. 2006;10:371-385, ix-x. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Krag A, Bendtsen F, Henriksen JH, Møller S. Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites. Gut. 2010;59:105-110. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Moore KP, Aithal GP. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut. 2006;55 Suppl 6:vi1-v12. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Runyon BA. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology. 2009;49:2087-2107. [PubMed] [DOI] |
| 14. | European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol. 2010;53:397-417. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D, Ricou B, Grau GE, Vadas L, Pugin J. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:396-402. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Zannoni A, Giunti M, Bernardini C, Gentilini F, Zaniboni A, Bacci ML, Forni M. Procalcitonin gene expression after LPS stimulation in the porcine animal model. Res Vet Sci. 2012;93:921-927. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Endo S, Aikawa N, Fujishima S, Sekine I, Kogawa K, Yamamoto Y, Kushimoto S, Yukioka H, Kato N, Totsuka K. Usefulness of procalcitonin serum level for the discrimination of severe sepsis from sepsis: a multicenter prospective study. J Infect Chemother. 2008;14:244-249. [PubMed] [DOI] |
| 18. | de Kruif MD, Lemaire LC, Giebelen IA, Struck J, Morgenthaler NG, Papassotiriou J, Elliott PJ, van der Poll T. The influence of corticosteroids on the release of novel biomarkers in human endotoxemia. Intensive Care Med. 2008;34:518-522. [PubMed] [DOI] |
| 19. | Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31:986-1000. [PubMed] [DOI] |
| 20. | Britt RD, Locy ML, Tipple TE, Nelin LD, Rogers LK. Lipopolysaccharide-induced cyclooxygenase-2 expression in mouse transformed Clara cells. Cell Physiol Biochem. 2012;29:213-222. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Shoeb M, Yadav UC, Srivastava SK, Ramana KV. Inhibition of aldose reductase prevents endotoxin-induced inflammation by regulating the arachidonic acid pathway in murine macrophages. Free Radic Biol Med. 2011;51:1686-1696. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Mackelaite L, Alsauskas ZC, Ranganna K. Renal failure in patients with cirrhosis. Med Clin North Am. 2009;93:855-69, viii. [PubMed] [DOI] |
| 23. | Turban S, Thuluvath PJ, Atta MG. Hepatorenal syndrome. World J Gastroenterol. 2007;13:4046-4055. [PubMed] |
| 24. | Thabut D, Massard J, Gangloff A, Carbonell N, Francoz C, Nguyen-Khac E, Duhamel C, Lebrec D, Poynard T, Moreau R. Model for end-stage liver disease score and systemic inflammatory response are major prognostic factors in patients with cirrhosis and acute functional renal failure. Hepatology. 2007;46:1872-1882. [PubMed] [DOI] |