雌激素和大肠癌关系的研究进展

摘要

大肠癌是临床上常见的恶性肿瘤, 近年来其发病率及死亡率在我国都呈上升趋势. 自20世纪80年代有研究认为使用外源性的雌激素可降低妇女结肠癌的发病率后, 人们对雌激素的使用与结肠癌发病率的相关性进行了较多研究. 本文就雌激素和结肠癌关系研究进展进行综述.

关键词: 雌激素; 雌激素受体; 大肠癌

Advances in understanding the relationship between estrogen and colorectal cancer

Quan-An Zhang, Han-Feng Xu, Ji-Feng Feng

Quan-An Zhang, Han-Feng Xu, Department of Oncology, the Second Affiliated Hospital of Southeast University, Nanjing 210003, Jiangsu Province, China

Ji-Feng Feng, Department of Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing 210009, Jiangsu Province, China

Supported by: the Nanjing Science and Technology Program, No. 200601053.

Correspondence to: Quan-An Zhang, Department of Oncology, the Second Affiliated Hospital of Southeast University, Nanjing 210003, Jiangsu Province, China. zhangquanan@yahoo.com.cn

Received: September 6, 2009
Revised: December 12, 2009
Accepted: December 21, 2009
Published online: January 28, 2010

Abstract

Colorectal cancer is a common malignancy. Its incidence and mortality significantly increase in recent years in China. Since McMichael and Potter proposed that exogenous estrogen could reduce the incidence of colon cancer in women in 1980s, the relationship between estrogen use and the incidence of colorectal cancer has been extensively studied. This paper reviews the recent advances in understanding the relationship between estrogen and colorectal cancer.

Key Words: Estrogen; Estrogen receptor; Colorectal cancer

0 引言

大肠癌是最常见的消化系恶性肿瘤之一, 他表现出多基因、多病因、多阶段的复杂特征, 近年来其发病率及死亡率在我国呈明显上升趋势, 严重危害人们健康. 有文献报道, 40%-60%的人类癌症的发生与内源性或外源性的性激素作用有关[1]. 20世纪80年代, McMichael和Potter曾通过研究西方国家妇女结肠癌的发病率和死亡率之后提出假说: 使用外源性的雌激素可降低妇女结肠癌的发病率[2,3]. 自此人们对雌激素使用与结肠癌发病率的相关性进行了大量研究. 本文就雌激素和结肠癌关系及相关机制进行综述.

1 雌激素与雌激素受体

1.1 雌激素及雌激素受体

雌激素是一种G18类固醇激素, 在体内雌激素是由芳香化酶催化雄激素化而来的, 外周雌激素主要由卵巢、睾丸产生, 脑内主要由下丘脑、边缘系统的神经元产生. 雌激素按其化学结构归属为类固醇激素, 呈脂溶性, 其靶组织众多, 包括生殖系统、骨骼、心血管等[4]. 有研究表明, 对泌尿系统、消化系统等也具有广泛的作用[5]. 目前在人体内发现的雌激素有3种: 雌二醇、雌酮和雌三醇, 其中雌二醇的生物活性最强. 过去一直认为雌激素的功能只受核雌激素受体的调控, 即雌激素以自由扩散形式通过质膜, 并与其核受体紧密结合, 通过结合靶基因上的雌激素应答元件(estrogen response element, ERE)调节基因表达或与其他核蛋白相互作用改变基因的转录活性. 但是, 在乳腺和其他组织中发现, 当雌激素作用于组织后, 可在数秒内发生作用. 这种瞬时效应提示雌激素可能不需要活化基因, 而是直接激活了与膜结合的信号通路. 随着研究的深入, 诸多证据表明存在与质膜结合的雌激素受体(estrogen receptor, ER), 并通过激活信号通路调控基因表达[6].

ER是类固醇受体超家族中的一员, 有数个结构不同的功能域. N-端的A/B区主要为AF-1功能区, 为高度可变区, 参与受体对靶基因的反式转录激活; C区即高度保守的含有2个锌指结构的DNA结合区(DNA binding domain, DBD), 是受体与DNA特异性结合及二聚化功能区; D区可与热休克蛋白(heat-shock protein, HSP)结合, 并具有核定位信号(nuclear localization signal, NLS)及稳定DNA结合功能. C-端的E/F区包括配体结合区(ligand binding domain, LBD), 具有与特异的配体结合的特性及激活功能区(activation function, AF). 1986年, Greene等研究小组分别宣布完成了对ER的克隆[7]. 最初人们以为雌激素只有这一种构型. 直到1995年, 在人类和大鼠的前列腺中发现了一种新的ER, 人们才把先前发现者称为雌激素受体α(estrogen receptor α, ERα), 而将后者称为雌激素受体β(estrogen receptor β, ERβ)[8,9]. 人ERα和ERβ两种亚型的DNA结合区氨基酸系列同源性达95%, 配体结合区氨基酸系列同源性为55%, 两者在结构上的相似性决定了他们在功能上的相似性, 但这两种受体结合的配体并不完全相同. 研究发现ERα比ERβ在激活基因转录上作用显著, 而ERβ在抑制基因转录上比ERα强[10]. 因此推测ERα主要是作为基因转录的激动剂, 而ERβ主要是作为基因转录的抑制剂. 到目前为止, 已发现的ERβ的亚型包括ERβ1(野生型)、ERβ2(也称为ERcx)、ERβ3、ERβ4、ERβ5等, 其生理功能尚未澄清[11,12].

1.2 ER参与信号传导通路

过去认为, 在无雌激素存在的条件下, ER以多蛋白的抑制性复合形式存在于靶细胞中. 当雌激素与受体结合后, ER会发生同源二聚化, 同时与靶基因上的雌激素反应元件结合, 从而促进靶基因的转录[13]. 新的研究发现, 并非所有的受雌激素调节的人类基因上含有雌激素作用元件类似的DNA序列, 约有1/3基因上无该种DNA序列[14]. 因此, 寻找新的信号传导途径成为研究热点.

1.2.1 非ERE依赖型的ER基因组调节作用: 当ER调节不含ERE相似序列的基因时, ER主要通过蛋白-蛋白相互作用的被激活, 调节转录因子的活性, 从而影响目的基因的表达.

1.2.2 ER的非基因组作用: 有研究认为, 雌激素作用细胞后可在短时间内发挥效应, 这一过程过于迅速, 从而无法用雌激素对RNA转录及蛋白合成的调节作用来解释[15]. 新的研究表明, ER还可在内皮细胞和其他多种细胞的细胞膜穴样凹陷中表达, 通过启动蛋白激酶磷酸化途径, 活化一氧化氮合酶, 从而进一步启动下游信号级联反应[16].

1.2.3 非基因组和基因组协同作用模式: 在某些情况下, ER可通过其非基因组作用模式激活启动蛋白激酶磷酸化过程, 进而调节转录因子活性, 这种由非基因组到基因组的作用方式一般通过选择作用元件来调节转录活动, 这种方式可作为非ERE依赖型的ER基因组调节效应的补充. 还有一种情况, 在某些基因的调节中ER的非基因组效应和基因组效应可协同发挥作用.

2 雌激素和大肠癌的关系

肿瘤的发生是一个多步骤、多因素、多阶段的过程, 除遗传因素外, 促癌因素也起到一定作用. 流行病学和实验室证据显示雌激素参与了结肠肿瘤形成, 但是雌激素参与结肠癌的机制尚未明确. 有研究显示行结肠肿瘤切除术患者的肿瘤组织、癌旁组织和正常黏膜组织匀浆中的负责将雄激素转换成雌激素的芳香化酶的活性进行了测定, 结果发现各组间芳香化酶的活性无明显差异. 相反, 当检测肿瘤组织中负责雌二醇(E2)向雌酮(E1)转换的17β-羟类固醇脱氢酶(17β-HSD)的同工酶时发现, 肿瘤组织中的17β-HSD4 mRNA表达明显较正常黏膜低, 而且高活性的雌激素E2增多, 低活性的E1减少, 因此提示雌激素灭活功能降低可能是结肠癌发生的重要机制[17-20].

2.1 大肠癌中ER的表达

自20世纪70年代发现大肠癌与乳癌具有相似的流行病学特点以后, 有许多学者报告用雌激素和雄激素多能诱发大鼠大肠癌, 并促进其生长.

2.1.1 ER在大肠癌组织中的表达: Alford[21]用DCC法检出在人大肠癌组织中ER阳性率为30%, 孕酮受体阳性率为24%; Sica等[22]认为受体阳性的大肠癌可能是激素依赖性肿瘤; Takeda等[23]还研究了大肠癌ER的相关蛋白ER-D5. 这些研究提示性激素至少可以影响大肠恶性肿瘤的发生, 但具体机制很长时期内一直未明确. 近年来, 由于在人大肠癌中相继发现ER、孕酮受体(progesterone receptor, PR)和雄激素受体(androgen receptor, AR), 认为大肠不是性激素靶器官的概念已有所改变, 并推测性激素的致瘤作用可能是通过其受体介导机制实现的. 因此, 对人大肠癌组织内性激素受体的研究日趋增多. 有研究报道, 结肠癌细胞株中ERα表达水平低或缺乏, 但表达ERβ[24]. Konstantinopoulos等[25]认为在正常的结直肠黏膜组织中ERβ蛋白大量表达, 而在癌组织中就显著减少. Campbell等[26]研究显示, 无论是在正常结肠组织还是在结肠癌组织中, ERα表达水平都远低于ERβ.

2.1.2 ER在大肠癌细胞株中的表达: 在大肠癌细胞株中的体外研究也发现, HCT116、HCT8、DLD-1和LoVo等结肠腺癌细胞株均存在ERβ mRNA表达, 其中高度保守的ERβ1在这4个细胞株中呈高表达, 而ERβ2-ERβ5仅在HCT116和HCT8两个细胞株中表达, Western blot证实存在ERβ蛋白表达, 而上述细胞株却不表达ERα[27]. Arai等[28]对HT29、Colo320、LoVo、SW480和HCT116五个结肠腺癌细胞株的研究发现, 这些细胞株存在ERβ mRNA的表达, 但不表达ERα mRNA. 由此可见, ERβ的缺失可能与结肠癌的发病有密切的关系, 这可能成为治疗及预防结肠癌的靶点.

2.2 雌激素在大肠癌中的作用

众多研究已经表明, 雌激素与大肠癌之间存在密切的关系, 但各方意见并不统一, 雌激素能否促进或抑制大肠癌的发生仍有争论. 一方面大多数激素替代治疗观察结果表明绝经期妇女服用激素后可明显降低大肠癌的发病风险; 另一方面, 大肠癌与乳腺癌具有相似的流行病学特点, 提示大肠癌是一种雌激素依赖的恶性肿瘤[29]. 大豆异黄酮(soybean isoflavones)是存在于人类食物大豆中的一类植物雌激素. 大豆异黄酮12种, 其中具有生物学活性的主要成分是三羟异黄酮(genistein)和大豆苷原(daizein). 流行病学调查中发现, 在一些经常吃大豆制品的国家里, 对雌激素依赖恶性肿瘤(如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等)低发[30]. Murff等[31]研究发现, 年龄在56岁以上妇女中, 使用雌激素替代治疗者, 其结直肠癌发病率要远低于未使用者, 这一发现再次证明, 雌激素及其受体具有抗结肠癌作用. Caiazza等[32]研究发现, 利用雌二醇作用于结肠癌DLD-1细胞系4 h以后, ERβ mRNA转录水平明显上调, 而24 h后, 这一作用效果再次加强, 在这两次ERβ mRNA转录水平上调的过程中, 都依赖于P38PMAPK途径. 因此, 雌激素不仅是ER的配体, 同时还是ER的调节剂. 雌二醇对ERβ的上调作用, 对ERβ的抗结肠癌作用起到了放大作用. Notarnicola等[33]发现, 当用17β-雌二醇作用于结肠癌HT-29、DLD-1和SW620等细胞株以后, 利用RT-PCR和Western blot技术可以检测到CB1的表达明显上调, 同时利用雌激素拮抗剂ICI182780作用于结肠癌细胞株则可以阻断其对CB1的上调作用, 这一发现对于雌激素在抗结肠癌中的作用机制有了新的认识, 但其详细的分子机制和信号转导通路尚不明确, 有待研究. 同时Arai等[28]采用17β-E2、三苯氧胺(tamoxifen)和三羟异黄酮(genistein, 染料木黄酮)干预HT29、Colo320、LoVo、SW480以及HCT116等结肠癌细胞株的生长, 增殖试验结果表明上述细胞株对雌激素不应答. 一种可能是结肠细胞的增殖是通过ERα途径来实现的, 因为上述细胞株均不表达ERα; 另一种可能是雌激素通过ERβ通道诱导增殖, 但ERβ表达水平很低而无法实现. 因此, 如要进一步确认ERβ对结肠癌细胞株生长的影响, 尚需通过ERβ在细胞株中过表达的实验来进一步验证.

3 结论

关于大肠癌与雌激素的研究所取得的成就和进展, 以及可能产生的广泛而深远的影响令人鼓舞, 但是有关雌激素的基础研究还不够完善, 机制也不甚清楚, 临床研究尚处于起始阶段, 还需要广泛的更严格的前瞻性研究才能作出确切的评估. 进一步了解大肠癌与雌激素及其受体的复杂关系, 必将为更深入探究大肠癌的发病机制提供理论基础, 为大肠癌的临床诊断和治疗提供新的、准确的靶点. 无论是临床研究还是动物实验都证明了雌激素及其受体在大肠癌的发生发展中扮演着重要的角色, 研究大肠癌的ER状态, 有利于临床有选择性地进行抗肿瘤治疗和评估预后.

评论

背景资料

大肠癌是最常见的消化系恶性肿瘤之一, 他表现出多基因、多病因、多阶段的复杂特征, 近年来其发病率及死亡率在我国呈明显上升趋势, 严重危害人们健康. 关于大肠癌与雌激素的研究所取得的成就和进展, 以及可能产生的广泛而深远的影响令人鼓舞, 但是有关雌激素的基础研究还不够完善, 机制也不甚清楚, 临床研究尚处于起始阶段, 还需要广泛的更严格的前瞻性研究才能作出确切的评估.

同行评议者

戴冬秋, 教授, 中国医科大学附属第一医院肿瘤外科.

相关报道

Arai等对HT29、Colo320、LoVo、SW480和HCT116五个结肠腺癌细胞株的研究发现, 这些细胞株存在ERβ mRNA的表达, 但不表达ERα mRNA. Murff等研究发现, 年龄在56岁以上妇女中, 使用雌激素替代治疗者, 其结直肠癌发病率要远低于未使用者.

应用要点

本文提示, 雌激素及其受体在大肠癌的发生发展中扮演着重要的角色, 研究大肠癌的ER状态, 有利于临床有选择性地进行抗肿瘤治疗和评估预后.

同行评价

本文综述了雌激素与大肠癌的研究进展, 有一定临床参考价值和可读性.

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备注

编辑: 李军亮 电编:何基才