半乳凝素3与肝病关系的研究进展

摘要

半乳凝素3(galectin 3, Gal-3)是一种相对分子质量为29-35 kDa的基因产物, 包含已报道的14种成员的糖结合蛋白家族的一员, 主要存在于细胞质中, 也可易位到核膜, 细胞核并且分泌到细胞外基质中. Gal-3参与细胞生长、增殖、分化、黏附, 炎症和免疫应答, 血管发生、凋亡以及肿瘤的进展和转移, 并且是糖基化终产物受体之一. 近年来人们开始关注Gal-3与各种肝脏疾病之间的关系, 如脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝癌. 本文就此作一综述.

关键词: 半乳凝素3; 肝脏疾病; 脂肪肝; 肝癌

Advances in research on relationship between galectin-3 and liver diseases

Xiao-Yan Duan, Jian-Gao Fan

Xiao-Yan Duan, Center for Fatty Liver Disease, Shanghai First People's Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China

Jian-Gao Fan, Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200092, China

Correspondence to: Professor Jian-Gao Fan, Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200092, China. fanjiangao@gmail.com

Received: May 11, 2009
Revised: June 29, 2009
Accepted: July 6, 2009
Published online: July 8, 2009

Abstract

Galectin-3, having an apparent molecular weight between 29 and 35 kDa, is a member of a galectin family of mammalian carbohydrate-binding proteins consisting so far of 14 reported members. Galectin-3 is predominantly localized in the cytoplasm and may translocate to the perinuclear membrane, nucleus and get secreted into the extracellular matrix (ECM). It is involved in cell growth, proliferation, differentiation and adhesion, immune responses, angiogenesis, apoptosis, and tumor progression and metastasis. Furthermore, galectin-3 can act as a receptor for advanced glycation end-products. Recent studies have shown that galectin-3 is associated with many hepatic diseases, such as fatty liver disease, hepatic fibrosis, cirrhosis and liver cancer. Here, we will review the relationship between galectin-3 and hepatic diseases.

Key Words: Galectin-3; Liver disease; Fatty liver; Liver cancer

0 引言

凝集素(lectin)是自然界广泛存在的一类选择性识别糖结构并与其非共价结合的蛋白质, 根据来源分为动物凝集素、植物凝集素和微生物凝集素. 半乳凝素(galectins)是动物凝集素家族的一员, 迄今为止已经识别的该家族成员有14个, 均含有约130个氨基酸组成的保守糖识别结构域(carbohydrate recognition domain, CRD). 根据CRD数目和组织分布不同, 该家族成员可分为3个亚型: 原型, 嵌合型和串联重复型. 半乳凝素3(galectin 3, Gal-3)是唯一的脊椎动物嵌合型半乳凝素, 含有一个连接到富含脯氨酸和甘氨酸的长N末端的CRD[1]. 脊椎动物半乳凝素存在于胞质、胞核、细胞表面以及细胞外基质. 半乳凝素分布广泛, 存在于多种组织和细胞内, 参与细胞黏附、增殖、凋亡、炎症、免疫反应等多种病理生理过程, 并有可能成为肿瘤和炎症性疾病治疗的靶点[2-4]. 对该家族成员研究最多的是Gal-3, Gal-3与多种疾病密切相关, 如肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、感染性疾病等. 近年来愈来愈多的研究发现他参与某些肝脏疾病的病理过程. 本文就Gal-3的结构、分布、功能及其与肝病的关系作一综述.

1 Gal-3的概况

1.1 Gal-3的结构和分布

Gal-3, 一种相对分子质量为29-35 kDa的β半乳糖苷结合蛋白, 1982年, 作为巨噬细胞表面抗原-2(macrophage surface antigen-2, Mac-2)在鼠类腹腔巨噬细胞被鉴定出来, 而后在小鼠成纤维细胞中发现35 kDa的碳水化合物结合蛋白(35 kDa carbohydrate-binding protein, CBP-35), 在嗜碱细胞性白血病细胞中发现ε结合蛋白(ε-binding protein, εBP)、在大鼠和人肺组织中发现29 kDa的凝集素(RL-29、HL-29), 在癌基因转染的大鼠胚胎成纤维细胞内发现34 kDa的凝集素(L-34), 以及在巨噬细胞内发现非整合素层粘连蛋白结合蛋白(laminin binding protein, LBP), 这些蛋白的氨基酸和基因序列分析显示具有高度同源性, 故在1994年被统一命名为Gal-3[1]. Gal-3属于半乳凝素家族, 是一个可与细胞内糖蛋白、细胞表面分子和细胞外基质相互作用的细胞内和细胞外凝集素, 其基因位于染色体1p13及14q21-22, 由CRD与一个胶原蛋白重复结构域融合而成. Gal-3常以同二聚体的形式存在, 且在CRD上还具有罕见的串联重复氨基酸侧链. Gal-3主要表达在肿瘤细胞、巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞和激活的T细胞表面. Gal-3在小鼠大脑、心脏和胰腺低表达, 在肝、回肠、肾脏和肾上腺中表达, 在肺, 脾、胃、结肠、子宫和卵巢高表达[5]. Gal-3主要存在于细胞质中, 细胞核和细胞表面也有表达, 由于其缺乏经典的信号序列, 还可通过非经典途径分泌到细胞外, 以自分泌或旁分泌的形式起作用.

1.2 生物学功能

Gal-3在亚细胞定位后表现出多效性生物功能, 包括调节黏附、凋亡、介导炎症和免疫应答、pre-mRNA剪接、高亲和力结合、内吞、降解晚期糖基化终产物(advanced glycation end-products, AGEs)等作用, 其生物学作用的发挥取决于其细胞定位, 而其定位则取决于细胞类型和细胞增殖状态. Gal-3具有调节细胞与细胞、细胞与基质的黏附作用. Gal-3对细胞凋亡的调节具有双向性, 位于胞质的Gal-3具有抗凋亡活性, 可促进肿瘤的发生, 同时与抗癌药耐药性产生有关[6], 而核内的Gal-3则表现出相反的效应[7]. Gal-3是一种强大的炎症信号, 可激活NADPH氧化酶, 刺激中性粒细胞产生超氧化物, 去除小鼠体内Gal-3, 小鼠表现为缺乏炎症细胞[8]. Gal-3能够负性调节脂多糖介导的炎症, 保护宿主免受内毒素休克[9]. Gal-3也可以通过维持线粒体稳态而保护细胞免于损伤和死亡[10]. Gal-3能抑制T细胞免疫应答, 促进肿瘤生长, 参与肿瘤免疫耐受[11]. Gal-3/AGE-R3作为一种AGEs受体, 能够保护细胞免受AGE诱导的组织损伤[12]. AGE特异性受体(receptor for advanced glycation end-product, RAGE)也是AGEs受体的一种, 但不同于Gal-3, 他与ROS的产生和p21依赖的MAPK及其下游靶基因NF-κB和AP-1复合物的激活以及由此导致的组织损伤有关[13].

2 Gal-3与肝脏疾病的关系

肝脏Gal-3的表达在大鼠出生后第9天可很快被诱导, 但是成年后只有微量表达. 在人类和小鼠的正常肝细胞检测不到Gal-3, 然而他显著表达在胆管上皮细胞和Kupffer细胞[13]. AGEs作为一种非酶性糖基化反应产物, 在衰老过程中缓慢增加, 在糖尿病, 肾衰, 动脉粥样硬化, 恶性肿瘤等多种疾病的发病机制中起重要作用. AGE主要在肝脏代谢, 肝功能受损可能会导致AGE水平的增加. Gal-3作为AGEs的一种重要受体, 二者形成AGE-受体复合体具有细胞保护作用, RAGE有细胞毒效应, RAGE能够激活促炎信号通路, 直接或间接减弱肝脏抗炎介质的表达和生物学作用的发挥, 而Gal-3在调节炎症和受损肝细胞修复中起重要作用. Gal-3缺陷能致脂质和葡萄糖代谢紊乱, 及炎症或细胞存活率的失衡[14]. Butscheid et al[15]报道了Gal-3和RAGE在肝病患者肝脏的表达.

总之, Gal-3在肝脏某些病理情况下的诱导性表达表明Gal-3在维持肝脏内环境稳态方面有重要作用.

2.1 Gal-3与非酒精性脂肪性肝病

在非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)时与Gal-3有关的内毒素血症和线粒体功能障碍[9-10]使肝脏容易遭受"二次打击". Gal-3以前作为巨噬细胞的一种表面标志, 与巨噬细胞的功能有关. 大量研究显示浸润在内脏脂肪的巨噬细胞和Kupffer细胞参与胰岛素抵抗和NASH的发生. 这提示Gal-3与NAFLD的发病可能有一定联系. Nomoto et al[13]研究发现Gal-3基因敲除小鼠[Gal-3(-/-)] 6 mo时能发展为临床病理特征类似于人类的NAFLD, Gal-3(-/-)小鼠肝指数、血清转氨酶水平, 肝组织TG含量和脂质过氧化物都比野生型[Gal-3(+/+)]小鼠显著增加, 此外, AGE、RAGE和PPARγ也显著升高. 研究提示Gal-3缺乏能够导致NAFLD的发生, 可能的机制如下: (1)肝脏RAGE蛋白表达增加. 已知他们的实验发现Gal-3(-/-)小鼠肝脏RAGE蛋白表达在2 mo时就已增加. 而且与Gal-3(+/+)小鼠相比, Gal-3(-/-)小鼠肝脏RAGE蛋白表达显著增加, 而RAGE mRNA表达却无差别, 提示Gal-3对RAGE的调节发生在转录后水平, 并且这样的调节可能保护肝脏免受RAGE诱导的组织损伤. (2)肝脏AGE增加. 研究者推测Gal-3(-/-)小鼠AGE的肝脏清除率下降导致其在肝脏的积聚而产生了肝毒性, 终至NAFLD的发生. (3)肝脏过度表达PPARγ. Gal-3缺陷可以直接诱导肝脏PPARγ过度表达从而导致脂肪肝.

2.2 Gal-3与肝纤维化、肝硬化

在人类硬化肝, Gal-3表达上调[15-17]. Gal-3在硬化肝中快速增殖的肝细胞内表达增加可能是高有丝分裂指数的结果或是早期的成瘤事件[16]. 体内和体外截断Gal-3基因能阻止肌纤维母细胞激活和前胶原蛋白Ⅰ的表达, 显著减轻肝纤维化. 体外给予外源性重组Gal-3能逆转肝纤维化. 和野生型肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)相比, TGF-β不能反式激活Gal-3(-/-)的HSC, 但在刺激Smad-2和-3激活方面是等效的. 提示Gal-3对TGF-β介导的肌纤维母细胞激活和基质产生是必需的[15]. HSC, 肝特异性外膜细胞, 在肝纤维化形成过程中起关键作用. 在HSC转分化为肌纤维母细胞以及肝组织纤维化过程中Gal-3表达显著上调, 重组Gal-3可通过MEK1/2-ERK1/2信号途径刺激培养的HSC增殖, 蛋白激酶C(PKC)和A(PKA)参与HSC内Gal-3依赖性ERK1/2的激活[18]. Gal-3在原代培养的HSC中的表达以时间依赖的方式增加, TAA诱导的大鼠硬化肝中, Gal-3在HSC和Kupffer细胞均有表达. Gal-3以剂量依赖的方式刺激HSC的DNA合成, 但是不会刺激肝细胞DNA合成[19].

2.3 Gal-3与肝癌

Nakanishi et al[14]在他们以前研究发现Gal-3基因敲除小鼠6 mo时能发展为临床病理特征类似于人类的NAFLD基础上, 延长实验时间以期观察肝组织学改变, 结果发现此类小鼠15 mo或更久即发展为肝肿瘤, 并伴有不同程度的异型核及3区轻到中度的纤维化; 并且研究者没有得到其他部位发生肿瘤的证据. 据此研究者们认为Gal-3基因敲除小鼠发生肝肿瘤是由于NASH而不是由于缺乏Gal-3, 他们还推测选择性阻断Gal-3可能会加速NASH基础上肝癌的形成. Chung et al[20]用高密度cDNA微阵列技术检测HCC差异表达基因发现Gal-3表达上调. 最近的一项研究发现Gal-3表达参与肿瘤的进展并与HCC的预后有关, 提示Gal-3可能是一种新的肿瘤标志物和治疗靶点[21]. Huang et al[22-23]的研究发现, Balb/c结肠癌肝转移小鼠中, 肝组织和血清Gal-3表达显著增加. Gal-3通过与层粘连蛋白结合的机制在腺癌肝转移中起重要作用, 抑制癌细胞表面Gal-3能减少细胞与层粘连蛋白的黏着和肝转移的发生[24]. Shimonishi et al[25]收集20例正常肝内胆管, 15例胆管上皮异常增生, 40例肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)的样本用免疫组织化学法进行检测发现, 在正常肝内胆管, Gal-3组成性低表达; 在肝石病和胆管上皮异常增生Gal-3呈强阳性表达. 在分化良好的ICC, Gal-3往往强表达在胞质, 而在低分化的ICC其表达显著减少且很少强表达, 甚至无表达. 这些结果提示, 尽管Gal-3在ICC的晚期阶段易于消失, 但是在ICC的肿瘤发生前及早期新生物形成阶段上皮细胞Gal-3表达是上调的. Hsu et al[17]的研究揭示了Gal-3在HCC的表达不依赖于患者是否存在先前的HBV感染, 然而, Gal-3启动子和HBV-X蛋白表达载体的共转染研究证明了乙型肝炎病毒X蛋白可反式激活凝集素启动子引起Gal-3的表达.

2.4 Gal-3和其他肝病

用CC1₄处理成年大鼠致肝炎, 48-72 h后发现门静脉周围的肝细胞胞质内Gal-3 mRNA大量积聚, 与DNA损伤修复基因的表达是同时出现的, 提示Gal-3基因转录水平增加, 且与受损肝细胞的修复有关[26-27]. CCl₄毒性对Gal-3(+/+)和Gal-3(-/-)小鼠可产生以细胞色素氧化酶降低、AST水平升高、细胞水肿或坏死等为表现的肝损伤, Gal-3基因缺损可减轻CC1₄肝毒性[28]. Gal-3与IL-10可协同相互作用对抗肝脏的缺血再灌注损伤[29].

3 结论

Gal-3参与脂肪肝、肝纤维化、肝硬化及肝癌的发生发展, 但具体机制尚未阐明. 可以预见Gal-3在肝脏疾病的深入认识有着引人注目的临床应用前景, Gal-3对肝癌的诊断有重要的参考价值, 同时阻断其胞质的表达以抑制肿瘤的研究也是当今热点问题. Gal-3作为肝纤维化治疗的靶点仍需要进一步的研究来证实. 脂肪肝组织和血清Gal-3的表达水平以及二者表达是否一致尚无相关报道. 在肝脏疾病治疗方面, Gal-3是一种有前途的分子靶点. 探讨其在肝内不同细胞的作用及其胞内信号转导途径, 应是今后的研究方向. 同时随着对Gal-3基础研究的不断深化, 应该更注重开发他在肝脏疾病治疗方面的临床应用价值.

评论

背景资料

Gal-3是一种广泛表达的半乳糖苷结合蛋白, 通过介导细胞黏附、增殖、凋亡、炎症、免疫反应等多种作用参与肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、感染性疾病等的发生发展. 值得注意的是, 最近越来越多的基础和临床研究报道了Gal-3在肝脏疾病中的作用.

同行评议者

宣世英, 教授, 山东省青岛市市立医院肝病内科

研发前沿

Gal-3与肝病关系的研究多集中于对肝癌(包括原发性肝癌和转移性肝癌)的研究, 其作为肝癌候选诊断指标及治疗靶点仍须进一步研究证实; 此外, Gal-3与脂肪肝、肝纤维化、肝硬化以及其他肝损伤性疾病的研究, 特别是Gal-3在肝内不同细胞(包括具有吞噬功能的Kupffer细胞)的作用及其胞内信号转导途径的探讨, 应是今后研究的重点.

相关报道

Nomoto et al研究发现Gal-3基因敲除小鼠[Gal-3(-/-)] 6 mo时能发展为临床病理特征类似于人类的NAFLD, Nakanishi et al延长实验时间以期观察肝组织学改变, 结果发现此类小鼠15 mo或更久可发展为肝肿瘤, 研究者推测选择性阻断Gal-3可能会加速NASH基础上肝癌的形成.

创新盘点

本文就Gal-3的结构、分布、生物学功能及其与肝脏疾病关系的最新研究成果作了较为全面的阐述, 同时指出了Gal-3在肝病领域的未来发展趋向.

名词解释

1 晚期糖化终产物(AGEs): 是在蛋白质赖氨酸的氨基和还原糖的醛基之间发生非酶性糖基化反应生成的终产物总称. 能提供氨基的核酸和脂质也能经糖化修饰形成AGEs. AGEs可通过与其他蛋白发生交联直接影响组织细胞功能, 也可与特异受体结合, 通过信号转导机制导致疾病的发生发展.

2 AGEs受体: 是首先在单核细胞和巨噬细胞中发现的细胞表面特异的AGEs结合蛋白, 包括AGE特异性受体(RAGE)、AGE-R1、AGE-R2、AGE-R3(Gal-3)等, AGEs可通过AGEs受体与细胞结合, 介导吞噬细胞对AGEs的内吞和降解.

同行评价

本文从几个不同方面综述半乳凝素3与肝病关系的研究进展, 追踪肝病研究的前沿, 并对半乳凝素3在肝病领域的进一步研究提出展望, 具有一定的理论价值.

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备注

编辑: 李军亮 电编: 吴鹏朕