吲哚胺2, 3双加氧酶在病毒感染中的作用

摘要

吲哚胺2, 3双加氧酶(indoleamine 2, 3-dioxy-genase, IDO)是色氨酸犬尿氨酸代谢途径的限速酶. IDO在抗病毒免疫中起重要作用, 他能介导IFN-γ抗病毒及有免疫调节和致免疫耐受功能. 本文就其在抗病毒免疫方面作一综述.

关键词: 吲哚胺2, 3双加氧酶/IDO; 病毒; 免疫

Function of indoleamine 2, 3-dioxygenase in viral infection

Dao-Bing Zeng, Shi-Chun Lu

Dao-Bing Zeng, Shi-Chun Lu, Department of Hepatobiliary Surgery, Beijing You'an Hospital, Capital Medical University, Beijing 100069, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No.30671977 and Capital Medical Developing Research Foundation of Beijing, No. 2005-2034.

Correspondence to: Dr. Shi-Chun Lu, Department of Hepatobiliary Surgery, Beijing You'an Hospital, Capital Medical University, 8 Xitou Tiao, Youanmenwai, Fengtai District, Beijing 100069, China. lsc620213@yahoo.com.cn

Received: November 7, 2007
Revised: February 8, 2008
Accepted: February 15, 2008
Published online: March 18, 2008

Abstract

The enzyme indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO), which catalyzes the first and rate-limiting step in the kynurenine pathway of tryptophan degradation, plays a key role in the antiviral immune. IDO mediates IFN-γ antivirus and serves immunoregulatory and tolerogenic functions. In this review, we introduce the studies on the antiviral immune of IDO in viral infection.

Key Words: Indoleamine 2, 3-dioxygenase; Virus; Immune

0 引言

吲哚胺2, 3双加氧酶(indoleamine 2, 3-dioxy-genase, IDO)是色氨酸犬尿氨酸代谢途径的限速酶. 近来的研究表明, IDO参与许多疾病的免疫调节, 如自身免疫反应性疾病[1], 抗病毒免疫[2], 肿瘤的免疫逃避[3], 以及移植免疫[4]等. 现就IDO在抗病毒免疫中的最新研究进展综述如下.

1 IDO的生物学性质

1967年在兔的肠道组织中发现IDO. 人类IDO是含血红素的单一肽链, 由403个氨基酸残基组成, 分子质量约42 kDa, 其等电点为6.9. 而小鼠IDO分子量为45 639 Da, 由407个氨基酸残基组成, 其氨基酸序列与人IDO有61%的同源性. 人IDO基因位于第8号染色体上, 长15 kb, 包括10个外显子和9个内含子, 为单拷贝基因. IDO基因启动子长1245 bp, 含有2个干扰素刺激反应元件(ISRE), 这2个ISRE样序列间隔1 kb, 他们在IFN-γ诱导IDO基因转录中必不可少. 此外, 5'端还包括X-box和Y-box. 他们是主要组织相容性复合物Ⅱ类基因启动子中干扰素反应区域的必要组成部分. 该区域还有与干扰素调节因子-1(IRF-1)结合序列一致或互补的6个序列, 表明IFN能影响IDO基因的表达[5], 基因表达的调节区域位于5'端.

IDO广泛分布于人和其他哺乳动物(如兔、大鼠、小鼠)的肝外组织(肝内为L-色氨酸2, 3-二加氧酶, 即TDO), 在肺、小肠和胎盘组织中活性相对较高, 主要由外周血单核、巨噬细胞和胎盘滋养层细胞分泌. IDO与TDO催化的反应相同, 均是催化色氨酸分解为犬尿酸, 但其分子质量大小、底物特异性、辅助因子和免疫原性等方面有所不同. IDO底物主要有D-色氨酸、5-羟色胺、5-羟-L-色氨酸和L-色氨酸, 据研究表明L-色氨酸是其最适底物. 其催化反应如下: L-色氨酸→IDOL-甲酰犬尿酸→L-犬尿酸→3-羟犬尿酸→喹啉酸→尼克酰酸.

因而多数学者应用高压液相色谱法(HPLC)测定其底物(tryptophan, Trp)和/或其产物(甲酰犬尿酸、犬尿酸)的含量来反映IDO的活性.

近年来对IDO的生物学特性进行了更为深入的研究, 发现IDO或相关代谢产物的表达细胞主要分布于胸腺髓质和次级淋巴器官的T细胞区, 并散见于一些免疫耐受或免疫特赦组织中, 如胸腺、胃肠道黏膜、附睾、胎盘及眼前房等, 而且都特异性地表达在巨噬细胞或树突状细胞上. 表达于DC上的IDO对于调节免疫具有非常重要的作用. IDO活性组成性地高表达于附睾和胎盘等重要脏器, 低水平表达于脾脏、淋巴结和胸腺等淋巴器官, 表明其活性并不只是一种诱导型的宿主防御机制, 而在免疫系统的调控中同样发挥着重要作用.

2 IDO的免疫调节作用机制

色氨酸是细胞维持活化和增殖所必需的氨基酸, 同时也是构成蛋白质不可缺少的重要成分, 色氨酸的缺乏可使细胞功能受限, 而色氨酸的代谢是受IDO调控的. IDO基因的功能在进化过程中是非常保守的. 正常情况下, IDO呈低水平表达, 而在炎症或感染过程中其表达明显增加. IDO的活性表达导致微环境中色氨酸的耗竭, 从而使细胞处于一种"色氨酸饥饿"状态, 处于迅速分裂期的细胞或病原微生物尤为敏感. T细胞也不例外, 据Mellor et al[6]的研究表明: 表达IDO的人单核巨噬细胞和树突状细胞及鼠树突状细胞, 都能促使专职抗原呈递细胞抑制T细胞的增殖. Xiao et al[7]证实了重组IDO转染的非专职抗原呈递细胞也具有抑制抗原特异性T细胞反应的能力. IDO还可抑制T细胞介导的、因主要组织相容性复合体(MHC)不相容引起的同种异体移植物的排斥反应[8]. 其抑制T细胞的可能为以下两种机制: 在T细胞增殖的G1中期有一个对色氨酸缺乏很敏感的调控点, 故在IDO存在时T细胞不能高效增殖, 也无法进行克隆扩增[6]. 这种静息的T细胞对凋亡更加敏感, 也会造成T细胞的缺乏, 引起细胞免疫的障碍[9-10]. 另一方面, IDO催化色氨酸降解产生的代谢产物对T细胞有毒性[9,11-12]. 这种毒性效应不同于缺乏色氨酸产生的效应, 同时宿主T细胞对IDO的毒性效应比肿瘤细胞更敏感. 上述的两个可能机制都可能形成明显的免疫抑制, 但这需要每一个可活化T细胞都与一个富含IDO的细胞发生接触. 实际上, 这种假设的可能性很小, 故可能只是一个局部免疫抑制机制而不是全身免疫耐受的机制.

IDO的活性表达在免疫系统的反应调控中发挥着重要作用. 他可通过降解局部组织中的色氨酸, 影响淋巴细胞的功能, 在肿瘤逃逸、母胎耐受、慢性感染、自身免疫性疾病和移植耐受中发挥重要的代谢性免疫调节作用[13]. 使用IDO的特异性抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT)后, 妊娠小鼠很快发生了针对胎鼠的异基因排斥反应[14]. 而在自身免疫疾病的小鼠模型中, 使用1-MT能使症状加重, 并且增加了T细胞介导的结肠炎模型的致死率[15]. 以上事实说明在很多情况下IDO是外周免疫抑制和耐受的内源性机制, 而不是全身机制.

综上所述, IDO可能通过以下两条途径发挥其抑制细胞增殖效应: (1)启动产生色氨酸的3种代谢产物(即: L-犬尿酸、吡啶甲酸和喹啉酸)的生化反应级联效应; (2)耗竭细胞外微环境中的色氨酸, 以增强3种代谢产物的抑制细胞增殖的潜能[12].

3 IDO表达的调控

正是由于IDO在免疫耐受的发生中起着非常重要的作用, 其表达必然受到严格的控制. IDO的主要激活物是IFN-γ, 而IFN-α和IFN-β在体外有很弱的效应, 在体内则不能激活IDO. 研究发现, 不同来源的细胞, 包括髓系来源的细胞, 如单核细胞分化的巨噬细胞和树突状细胞、内皮细胞和一些肿瘤细胞都能在IFN-γ作用下增加IDO的表达. 信号转导和活化转录子1(STAT1)干扰素调节因子1(IRF1)能在IFN-γ作用下协调作用, 诱导IDO的表达. Silva et al[16]发现缺乏IFN-γ和IRF1的小鼠感染时不能表达IDO, 说明IDO的表达受IFN-γ和IRF1的调控. 但IFN-γ并不是促进IDO表达的唯一因素. IFN-γ的诱导物脂多糖(LPS)也能激活IDO, 而且也能增强IFN-γ的激活作用. 有学者发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和地塞米松能增强IFN-γ激活IDO的作用, 而且地塞米松还能协同LPS激活IDO. 另外其他一些炎性细胞因子如IL-1也可诱导IDO表达[17]. 而一些前炎症因子的成熟信号(如CD40L的表达)可能导致IDO表达的下调[18]. 相反, 耐受信号(如调节性T细胞CTLA-4的表达)可能上调IDO的表达, 从而抑制T细胞反应[19]. Musso et al[20]报道IL-4既能抑制IFN-γ激活人单核细胞IDO的作用, 也能抑制巨噬细胞活化吡啶酸的作用, 表明IL-4不仅影响色氨酸(tryptophan, Trp)代谢产物的生成而且限制这些产物的功能, 从而发挥抑制IDO活性的作用. 另外, Yuan et al[21]报道转化生长因子-β(TGF-β)能够在转录水平和转录后水平选择性抑制IDO和色氨酰tRNA合成酶mRNAs的表达. 以上资料表明, IDO的活性与细胞因子的功能密切相关, 机体Trp水平受细胞因子的调控. 因此, IDO表达的调控是复杂的, 并且具有细胞特异性, 机体可通过调节IDO的表达达到精细调节免疫功能的目的.

4 IDO与病毒感染

基于以上事实, IDO在炎症或感染过程中起着重要的作用, 而其在病毒感染过程中是否起着同样的作用? 大量的研究表明IFN-γ抗寄生虫、细菌及病毒的活性与IDO有关[22-23]. 已经阐明IDO能介导IFN-γ抗病毒, 比如人类巨细胞病毒(CMV)[24]和单纯疱疹病毒1(HSV-1)[2]. Obojes et al[25]的研究表明: IFN-γ诱导产生的IDO在被麻疹病毒感染的上皮细胞、内皮细胞和星形胶质细胞中起着重要的抗病毒作用.

在对艾滋病患者的研究中发现: 大多数艾滋病患者都有中枢神经系统的HIV感染, 而其中有一部分人会发生AIDS痴呆综合征[26], 其发生此综合征的原因是HIV-1感染的巨噬细胞或小神经胶质细胞分泌大量的神经毒素, 包括兴奋毒素喹啉酸[27], 而喹啉酸的合成是受IDO调控的. 另有研究表明: 脑内功能性IDO活性增加会使神经毒素增加, 从而导致神经认知功能障碍和HIV-1相关性痴呆(HIV-1-associated dementia, HAD)[28-30]. IDO活性增加与色氨酸的消耗, 全身和脑HIV-1感染的进展及HAD相关[31-32]. Grant RS et al[33]在培养的人单核细胞来源的巨噬细胞(monocyte-derived macrophages, MDM)中检测HIV-1的不同病毒系别(HIV1-BaL, HIV1-JRFL, and HIV1-631)对IDO的诱导效应时发现: 被HIV1-JRFL和 HIV1-631感染的MDM 48 h后均有明显的IDO蛋白和犬尿氨酸合成增加, 而被HIV1-BaL感染的MDM则无. IDO有免疫调节和致免疫耐受功能[9,11,12,34-36]. 通过表达IDO, 特定抗原呈递细胞(antigen presenting cell, APC)能调节T细胞反应[3]. APC过度表达IDO能导致免疫抑制和减少T细胞反应[11]. Burudi et al[37]的研究表明猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)感染的猴脑内IFN-γ水平、上调的IDO、脑病理改变和病毒载量有直接关系. 因此可以想像, 病毒进入脑内诱导产生的IFN-γ, 使巨噬细胞和小胶质神经细胞产生IDO, 喹啉酸水平增加导致神经毒性. 而且, 由于病毒感染的结节内IDO有免疫抑制作用, 故为病毒播散及持续感染创造了一个良好的环境. 因此, HIV感染的宿主脑内IDO不仅参与神经毒性作用, 而且使免疫系统清除HIV无能. Potula et al[38]用人外周血淋巴细胞和颅内注射自体HIV-1感染的MDM所致脑炎小鼠构建了重型免疫缺陷小鼠, 当用1-MT处理此小鼠后, 外周血中人CD3⁺, CD8⁺, CD8⁺/INF-γ⁺ T细胞, 和 HIV-1gag/pol-专职CTL明显高于对照组. 在小鼠基底神经节内注射MDM 2 wk后, 再用1-MT处理此小鼠, 结果发现脑内含有HIV-1感染的MDM区域的CD8⁺ T淋巴细胞数比对照组高2倍. wk 3时, 用1-MT处理的小鼠脑内HIV感染的MDM比对照组减少了89%. 因此, 控制HIV脑炎患者的IDO活性也许可能会增加HIV专职CTL的产生, 从而导致其脑内HIV感染的巨噬细胞数量减少.

另外, 眼球内是一个免疫特赦区, 其主要是因为人视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelial, RPE)上的TGF-β2能抑制IFN-γ上调的Ⅱ类抗原, 从而改变其APC的特性[39]. 终末期AIDS的主要并发症之一就是CMV视网膜炎. 有研究表明: 当HIV感染患者的CD4⁺细胞计数少于100/mm³时, 就很易发生机会性感染的CMV视网膜炎[40,41]. 人和牛视网膜内, IFN-γ能诱导IDO的表达[42,43], 与IL-1β结合便形成一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOSII) 的诱导体[44]. 已有研究证实HIV感染患者CMV感染的视网膜神经胶质细胞表达NOSII[45]. 大量的模式表明NOSII具有抗病毒效应[46]. Bodaghi et al[24]的研究表明CMV下调NOSII途径依赖于功能性的病毒基因组. 然而, IFN-γ诱导IDO途径对CMV的复制有强烈抑制作用. 他们推测, 在CMV感染的RPE细胞里用IFN-γ刺激也许能产生多聚腺苷酸化IDO mRNA. 因此用增加L色氨酸的量来检测抑制CMV复制是否能被逆转. 结果显示色氨酸逆转IFN-γ的抑制效应非常明显, 而且和剂量相关. 但是RT-PCR结果示CMV感染对IDO mRNA的转录并没有任何影响. 另外, 他们用L-NMMA处理被IFN-γ/IL-1β处理的细胞并不能增加CMV的复制, 提示在RPF细胞内, CMV感染与L-NMMA都诱导NO合成. 而且, L-NMMA+L-色氨酸与单用L-色氨酸相比, 并不能增加病毒的复制, 提示IFN-γ/IL-1β的抑制效应主要是由于IFN-γ诱导IDO的产生.

HCV慢性感染的特征即T细胞反应无力, 对抗原决定簇的识别减少. 而急性感染或用IFN治疗后病毒的清除则与有力的多克隆T细胞反应相关[47]. HCV感染细胞与激活了的T淋巴细胞相互接触便诱导IDO的产生[48]. IFN-γ是CHC患者肝内上调了的一种促炎细胞因子, 在IFN-γ作用下HCV复制使细胞极易产生高水平的IDO[49]. 但是IDO并不影响HCV感染细胞内的HCV复制活性, 因为用IFN-γ⁺ IDO抑制剂(1-MT)或+犬尿氨酸处理HCV感染的细胞, 与单用IFN-γ相比, 并不引起其HCV-RNA水平的变化[42]. 可以推测, 上调IDO可能系HCV逃逸T细胞免疫的一种策略, 而不是直接影响HCV复制的一种机制. 由于IDO的产生, 使HCV能成功逃逸T细胞免疫, 进而导致很高的慢性感染率. 另外在对感染HCV的黑猩猩及人肝组织的研究中发现: CHC患者与黑猩猩肝内也有上调的IDO, 且肝组织内IDO mRNA水平与CTLA-4 mRNA水平有显著直接相关性[42]. 这些研究为治疗HCV感染提出了一个全新的干预治疗目标.

总之, IDO在病毒感染中的作用可以概括如下: 在病毒感染早期, 病毒诱导IFN-γ产生, 进而上调IDO, 非特异性抑制病毒复制; 由于持续升高的IDO能导致免疫抑制和减少T细胞反应, 故为病毒播散及持续感染创造了一个良好的环境, 从而使感染慢性化.

5 结论

IDO是色氨酸犬尿氨酸代谢途径的限速酶. 他在抗病毒免疫中起着重要的作用. 至今为止, 国内外对IDO与HBV感染的关系研究鲜有报道. 我国是一个乙肝大国, 慢性无症状乙型肝炎病毒携带者约10%左右, 携带的人口总数可能超过1.3亿, 而目前对乙肝的治疗仍是一大难题, 对IDO在乙肝患者中的深入研究, 可为抗乙肝病毒治疗提供一个全新的治疗策略.

评论

背景资料

IDO是色氨酸犬尿氨酸代谢途径的限速酶. 色氨酸是细胞维持活化和增殖所必需的氨基酸, 同时也是构成蛋白质不可缺少的重要成分, 色氨酸的缺乏可使细胞功能受限, 而色氨酸的代谢是受IDO调控的. 正常情况下, IDO呈低水平表达, 而在炎症或感染过程中其表达明显增加. IDO的活性表达导致微环境中色氨酸的耗竭, 从而使细胞处于一种"色氨酸饥饿"状态, 处于迅速分裂期的细胞或病原微生物尤为敏感, T细胞也不例外. IDO在病毒感染中的作用可以概括如下: 在病毒感染早期, 病毒诱导IFN-γ产生, 进而上调IDO, 非特异性抑制病毒复制; 由于持续升高的IDO能导致免疫抑制和减少T细胞反应, 故为病毒播散及持续感染创造了一个良好的环境, 从而使感染慢性化.

同行评议者

曹洁, 副教授, 第二军医大学微生物学教研室; 高泽立, 副教授, 上海交通大学医学院附属第三人民医院感染科

研发前沿

目前国内外关于IDO在病毒感染中的研究主要集中在HIV、CMV、HCV的感染, 我国是一个乙肝大国, 慢性无症状乙型肝炎病毒携带者约10%左右, 携带的人口总数可能超过1.3亿, 而目前对乙肝的治疗仍是一大难题, 对IDO在乙肝患者中的深入研究, 可为抗乙肝病毒治疗提供一个全新的治疗策略.

相关报道

IDO与AIDS痴呆综合征及AIDS主要并发症之一的CMV视网膜炎有关, 并有免疫调节和致免疫耐受功能. IDO的产生, 使HCV能成功逃逸T细胞免疫, 进而导致很高的慢性感染率.

应用要点

本文对IDO在乙肝患者中的深入研究, 可为抗乙肝病毒治疗提供一个全新的治疗策略.

同行评价

吲哚胺2, 3双加氧酶(IDO)与抗病毒免疫作用一文选题紧扣当前研究热点, 文章具有较高的科学性和可读性.

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备注

编辑: 程剑侠 电编: 吴鹏朕