非酒精性脂肪性肝病患者血清TNF-α、TGF-β1及hs-CRP的检测及意义

摘要

目的: 探讨TNF-α、TGF-β1、hs-CRP在非酒精性脂肪性肝病患者中的表达及临床意义.

方法: 选择武汉市第三医院消化内科单纯性脂肪肝51例, 非酒精性脂肪性肝炎48例及健康对照者32例, 测定血清hs-CRP水平, 采用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定血清中TNF-α、TGF-β1水平.

结果: TNF-α、TGF-β1及hs-CRP是非酒精性脂肪性肝病的独立危险因素. 脂肪性肝炎血清hs-CRP、TNF-α水平显著高于单纯性脂肪肝(3.92±1.41 vs 2.01±0.39, 8.13±4.21 vs 3.97±0.94, 均P<0.05); 而脂肪性肝炎和单纯性脂肪肝两组TGF-β1水平差异无显著性.

结论: TNF-α和hs-CRP可作为判断非酒精性脂肪性肝病病程发展的指标.

关键词: 非酒精性脂肪性肝病; 肿瘤坏死因子-α; 转化生长因子-β1; 超敏C反应蛋白

Detection of TNF-α, TGF-β1 and hs-CRP and its clinical significance in non-alcoholic fatty liver disease

Qing-Xi Zhu, Chang-Sheng Deng

Qing-Xi Zhu, Chang-Sheng Deng, Department of Gastroenterology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, Hubei Province, China

Correspondence to: Dr. Chang-Sheng Deng, Department of Gastroenterology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, 169 Donghu Road, Wuhan 430071, Hubei Province, China. dengcs06@yahoo.com.cn

Received: September 19, 2008
Revised: October 22, 2008
Accepted: October 27, 2008
Published online: December 8, 2008

Abstract

AIM: To examine expression and clinical significance of serum TNF-α, TGF-β1 and hs-CRP in non-alcoholic fatty liver disease.

METHODS: A total of 51 cases with simple steatosis, 48 cases with non-alcoholic steatohepatitis and 32 controls were enrolled from department of gastroenterology in the third hospital of Wuhan. Serum level of hs-CRP was determined and serum TNF-α and TGF-β1 levels were detected using ELISA method.

RESULTS: Results showed that TNF-α, TGF-β1 and hs-CRP were independent risk factors for non-alcoholic fatty liver disease. The levels of serum hs-CRP and TNF-α were significantly higher in non-alcoholic steatohepatitis patients than in simple steatosis patients (3.92 ± 1.41 vs 2.01 ± 0.39, 8.13 ± 4.21 vs 3.97 ± 0.94, both P < 0.05). However, no significant difference was observed in serum level of TGF-β1 between simple steatosis and non-alcoholic steatohepatitis groups.

CONCLUSION: TNF-α and hs-CRP could be used to differentiate patients with non-alcoholic steatohepatitis from simple steatosis.

Key Words: Non-alcoholic fatty liver disease; Tumor necrosis factor-α; Transforming growth factor-β1; High-sensitivity C-reactive protein

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的, 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的肝病. 其临床分型包括单纯性脂肪肝, 非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和肝硬化. 近年来研究表明, 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)及超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)等炎症因子, 在NAFLD发病中起着很重要的作用.本研究通过检测NAFLD患者血清TNF-α、TGF-β1及hs-CRP水平, 探讨其在单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎的表达差异及临床意义.

1 材料和方法

1.1 材料

选用武汉市第三医院消化内科2006-05/2008-05门诊及病房患者. 非酒精性脂肪性肝病患者共99例, 其中单纯性脂肪肝51例, 男28例, 女23例, 年龄28-57岁; 脂肪性肝炎48例, 男26例, 女22例, 年龄27-54岁. 健康对照者32例, 男18例, 女14例, 年龄25-50岁. 根据2006年中华医学会肝脏病学分会非酒精性脂肪肝诊疗指南[1], 确定纳入标准: (1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量男<140 g/wk, 女<70 g/wk; (2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病; (3)除原发病临床表现外,可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征; 此外, 非酒精性单纯性脂肪肝还必须满足: (1)肝生物化学检查基本正常; (2)影像学表现符合脂肪肝诊断标准. 非酒精性脂肪性肝炎还必须满足: (1)存在代谢综合征或不明原因性血清ALT 水平升高持续4 wk以上; (2)影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准.

1.2 方法

所有研究对象均录入身高、体质量等一般资料, 并行肝脏B超检查. 抽取清晨空腹血, 测定血糖、血脂、肝功能、hs-CRP等. 采用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定血清中TNF-α、TGF-β1水平.

统计学处理 采用SPSS11.5软件进行统计分析, 数据以mean±SD表示. 多因素分析采用Logistic回归, 多组间比较采用方差分析.

2 结果

2.1 非酒精性脂肪肝危险因素分析

将所有非酒精性脂肪肝(99例)作为因变量, 以体质量指数、ALT、甘油三脂、总胆固醇、空腹血糖、平均血压、hs-CRP、TNF-α、TGF-β1为自变量, 行多因素Logistic回归分析, 结果显示体质量指数、hs-CRP、TNF-α、TGF-β1为脂肪肝形成的独立危险因素(表1).

表1 非酒精性脂肪肝危险因素的Logistic回归分析结果.

变量	回归系数	P值	比值比(OR)	95%CI
体质量指数	0.654	0.012	1.763	1.324-2.241
hs-CRP	0.832	0.009	2.132	1.435-3.147
TNF-α	2.921	0.004	18.368	1.798-185.230
TGF-β1	0.754	0.029	1.921	1.137-2.549

2.2 单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和对照组hs-CRP、TNF-α、TGF-β1之间的差异

单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎血清hs-CRP、TNF-α、TGF-β1水平均显著高于对照组(P<0.05); 脂肪性肝炎血清hs-CRP、TNF-α水平显著高于单纯性脂肪肝(P<0.05); 而脂肪性肝炎和单纯性脂肪肝两组TGF-β1水平差异无显著性(表2).

表2 单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和对照组hs-CRP、TNF-α、TGF-β1之间的差异.

分组	hs-CRP(mg/L)	TNF-α(ng/L)	TGF-β1(mg/L)
对照组(32)	1.16±0.31	1.91±0.32	41.45±10.23
单纯性脂肪肝组(51)	2.01±0.39a	3.97±0.94a	75.21±15.67a
脂肪性肝炎组(48)	3.92±1.41ac	8.13±4.21ac	77.65±18.32a

^aP<0.05 vs 对照组;

^cP<0.05 vs 单纯性脂肪肝.

3 讨论

炎症因子在NAFLD发病中起着重要的作用[2-5]. 肝枯否细胞是炎症细胞产生的一个主要来源, 游离脂肪酸在肝细胞的聚集能刺激NF-κB依赖的TNF-α等炎症因子的表达. TNF-α可引起全身和肝脏胰岛素抵抗, 后者被认为是NAFLD重要的致病因素. 研究表明, NASH的动物模型和患者中, 可见肝脏组织和血清TNF-α表达含量增加[6-7]. TGF-β1与肝纤维化的形成关系密切. 在NASH的大鼠模型中, TGF-β1表达明显增高[8]. Hs-CRP是一种急性期反应蛋白及全身炎症的标志物, 与C反应蛋白相比, hs-CRP更有助于低级别炎症的诊断. Yoneda et al研究显示, 血清hs-CRP表达含量的增高与NAFLD患者的发病相关[9]. 我们的研究进一步证实了TNF-α、TGF-β1、hs-CRP在NAFLD患者中血清表达含量增高, 是NAFLD的独立危险因素.

NAFLD的临床分型包括单纯性脂肪肝、NASH和肝硬化. 由于临床上治疗单纯性脂肪肝和NASH的策略有很大不同, 因此采用有效的方法鉴别单纯性脂肪肝和NASH非常重要. 寻找相关的生化指标并明确其在两者之间的表达差异, 对临床上判断NAFLD病程发展具有重要的意义. 我们的研究结果显示, 脂肪性肝炎血清TNF-α、hs-CRP水平显著高于单纯性脂肪肝. 表明TNF-α、hs-CRP可能是NASH发生的重要因素. TNF-α可引起全身和肝脏胰岛素抵抗, 肝细胞损害和凋亡, 中性粒细胞趋化和肝星状细胞活化; TNF-α还能激活凝血系统, 导致血栓形成, 影响肝脏血液循环, 增强脂质过氧化, 以及促进细胞外基质合成, 从而促进NASH的发生发展[10-12]. 且TNF-α的抗体治疗能减少NAFLD动物模型中的组织炎症和纤维化过程[13]. 近年研究表明, 血清hs-CRP升高是预测未来心血管事件的一个非常有用的指标[14]. 胰岛素抵抗综合征可能与血清hs-CRP升高和内脏肥胖相关. Hs-CRP可能与IL-6共同作用促进NASH的发生[9]. Hs-CRP还可作为NASH治疗效果的一个预测指标. 有研究显示, 通过减轻体重、锻炼及应用罗格列酮等药物治疗可降低血清hs-CRP的水平[15]. 尽管TGF-β1在NAFLD患者中血清表达含量增高, 但在单纯性脂肪肝和NASH间两者表达无差异性.

总之, TNF-α和hs-CRP在临床上可作为区别NASH和单纯性脂肪肝非侵入性的辅助指标, 有助于评估NAFLD的发病过程, 并有可能为临床治疗NASH提供新思路.

评论

背景资料

炎症因子在NAFLD发病中起着重要的作用. 已有研究表明, NAFLD患者血清中hs-CRP、TNF-α、TGF-β1水平明显升高, 但其在NAFLD病程发展中的意义少见报道.

同行评议者

陈国凤, 主任医师, 中国人民解放军第302医院感染七科; 宣世英, 教授, 山东省青岛市市立医院肝病内科

研发前沿

炎症因子在NAFLD发病中的作用及机制是当前的研究热点. 而炎症因子在NAFLD病程发生发展中的作用是本研究关注的问题.

相关报道

张炜 et al研究非酒精性脂肪肝糖代谢异常与超敏C反应蛋白的关系. 林克荣 et al研究了非酒精性脂肪肝患者血清肿瘤坏死因子-alpha、脂联素水平与胰岛素抵抗的相关性.

应用要点

TNF-α和hs-CRP在临床上可作为区别NASH和单纯性脂肪肝非侵入性的辅助指标, 有助于评估NAFLD的发病过程.

同行评价

本研究证明TNF- α、hs-CRP在脂肪性肝炎患者血清中含量高于单纯性脂肪肝及健康人群, 提示TNF-α、hs-CRP可以作为鉴别脂肪性肝炎与单纯性脂肪肝的实验室指标, 有一定的临床意义.

备注

编辑: 李军亮 电编: 何基才

参考文献

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