过氧化物酶增殖物激活受体δ研究进展

摘要

过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)是配体激活转录因子, 属于核受体超家族. 自1990年PPARs被发现以来, 其在物质代谢、组织细胞分化与疾病的相关性等方面的功能作用逐渐得到认识和重视. PPARs有3种亚型, 分别为PPARα, PPARδ/β和PPARγ. 随着PPARδ特异选择性激动剂的发现, PPARδ的生物学功能及其与各种疾病的关系渐渐成为研究热点. 目前已经发现PPARδ主要控制脂肪组织和骨骼肌细胞的脂类代谢和能量平衡, 并参与许多疾病的发生和发展过程. 并且PPARδ作为治疗靶点, 他的合成激动剂有望开发成为治疗代谢综合症的有效药物.

关键词: 过氧化物酶增殖物激活受体

Advances in the study of peroxisome proliferator-activated receptors δ

Dan Yu, Hong Ma

Dan Yu, Hong Ma, Liver Research Center, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China

Correspondence to: Hong Ma, Liver Research Center, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China. mahongmd@yahoo.com.cn

Received: May 11, 2007
Revised: August 8, 2007
Accepted: August 28, 2007
Published online: August 18, 2007

Abstract

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are a group of well-studied nuclear receptor isoforms. PPARs are intimately connected to cellular metabolism (carbohydrate, lipid and protein) and cell differentiation. PPARs are ligand-activated transcription factors, as well as being a group of nuclear receptor isoforms. Since PPARs were first reported in the 1990s, their biological functions in cellular metabolism, differentiation and disease relative effects have been thoroughly investigated. PPARs have three subtypes, PPARα, PPARδ/β and PPARγ. The biological function and relationship to disease of PPARδ have become the focus of research, with the discovery of a special selective agonist of PPARδ. PPARδ is one of the main factors that regulate adipocyte differentiation and energy dissipation. Furthermore, PPARδ also participates in the development of several diseases. PPARδ agonists are expected to become effective drugs for treating metabolic syndrome.

Key Words: Peroxisome proliferator-activated receptors

0 引言

过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)是1990年发现的, 随着对PPARs研究的深入, 其在物质代谢、组织细胞分化、与疾病的相关性等方面的功能作用逐渐得到认识和重视[1-3]. PPARs是配体激活转录因子, 属于核受体超家族, 其分布具有高度的组织选择性, PPARα在肝脏、肾脏、骨骼、心肌和肾上腺组织中高表达; PPARδ/β几乎在所有的哺乳动物组织中表达; PPARγ则在脂肪组织、巨噬细胞、血管平滑肌中表达[4]. PPARs与维甲酸受体(retinoid X receptor, RXR)结合形成异二聚体, 再与PPAR反应元件(PPRE)结合, 发挥调节脂质代谢和能量平衡的生物学功能[5-6]. PPARα能与其天然配体白三烯B4(LTB4)以及具有降血脂作用的贝特类药物(fibrates)结合, 增强肝脏和心脏的脂肪酸摄取与氧化[7-8]; 前列腺素D2(prostaglandin D2)代谢产物15d-PGJ2, 是第一个发现的内源型PPARγ配体[9], 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones, TZDs)是PPARγ的特异选择性合成配体, 两种配体均可以增加PPARγ调节的转录激活. 目前PPARα和PPARγ人工合成配体fibrates类降脂药物和TZDs类降糖药物均已应用于临床. 2003年葛兰素史克发现了PPARδ的特异选择性激动剂GW501516, 从而对他的生物学功能的研究才引起人们关注[10].

1 PPARδ的研究现状

1.1 PPARδ的组织分布及其配体

1992年, Schmidt et al[11]首先在人骨肉瘤细胞库中发现PPARδ/β. PPARδ广泛分布于多种组织细胞的核内[12]. 前列腺素I₂(PGI₂)和饱和脂肪酸是PPARδ的配体, 但这些配体同时也可激活PPARα和PPARγ. 天然的低密度脂蛋白颗粒可能是PPARδ的内源性配体, 脂蛋白脂肪酶水解极低密度脂蛋白(VLDL)产生的甘油三酯是巨噬细胞中PPARδ最有效的激活剂[13]. GW501516是最早发现的PPARδ高亲和力合成配体, 他与PPARδ的结合力较PPAR的其他亚型高1000倍以上. 在和受体结合后PPARδ表达上调, 而鼠禁食过夜后, 肝脏和肾脏的PPARδ的mRNA表达水平下降达80%[14].

PPARδ有6个功能结构域分别为: 氨基端A/B区为不依赖配体的细胞、组织特异性的转录激活功能区; C区为DNA结合区(DBD), 主要参与DNA的顺序识别; 羧基端E/F区是配体结合区(LBD), 并可与RXR形成异二聚体, 形成配体依赖性转录激活/抑制功能区; D区作为铰链区连接DBD和LBD[15]. PPARδ与其天然或合成配基结合后, 活化的PPARδ与RXR形成异二聚体, 然后识别并与靶基因启动子上游的PPRE结合, 调节靶基因下游的基因转录、翻译及生物学效应. 但是关于其合成配体发挥生物学活性的通路也存在不同说法, Kramer et al[16]认为PPARδ激动剂GW501516可以通过依赖和不依赖于PPARδ和AMPK这两种途径来改善人骨骼肌细胞的糖脂肪代谢. Choi et al[17]通过体内和体外的试验均证实, PPARδ激动剂L-165041能够增加大鼠内脏脂肪内脏素和脂联素的基因表达, 同时降低抵抗素的表达; 这说明PPARδ激动剂还能够通过调节脂肪因子的表达的途径调节机体的糖和脂肪代谢.

1.2 PPARδ与脂肪细胞分化

PPARs是调节脂肪细胞分化的转录因子之一. Bastie et al[18-19]发现, 在表达PPARδ的成纤维细胞(3T3C2)中, 脂肪酸能够激活细胞的PPARδ, 引起编码脂肪酸转运体、脂质结合蛋白以及PPARγ的基因转录活性增强, 从而促进脂肪细胞的最终分化; 在前脂肪细胞系(Ob1771或3T3-F442A)中, PPARδ还能够使细胞分化能力和对脂肪酸的敏感性均明显增强, 但对脂肪酸决定的脂肪细胞最终分化只是中度地促进. 总之, 体外试验表明, 内源性PPARδ与脂肪酸具有协同作用, 增加PPARγ的表达; 促进脂肪细胞分化.

1.3 PPARδ与脂质代谢

自发现PPARs家族以来, 其调节糖, 脂代谢的功能一直倍受关注. Wang et al[20]研究发现, 脂肪组织PPARδ活化后能够促进脂肪酸氧化以及能量消耗相关基因的表达, 抑制高脂饮食引起的肥胖和高脂血症; 活化的PPARδ还能抑制Lepr(db/db)鼠棕色脂肪组织和肝中的脂肪蓄积, 以GW501516刺激骨骼肌细胞, 得出相同结论[21]. Holst et al[22]发现小鼠禁食24 h后, 腓肠肌PPARδ的表达上调, PPARδ激动剂GW1514能诱导C2C12肌细胞中与脂肪酸摄取和代谢相关的基因表达. PPARδ活化后能升高褐色脂肪组织中解偶联蛋白UCP1, UCP2, UCP3表达水平, 促进白色脂肪组织中UCP1升高. PPARδ活化后, 可能通过促进脂肪酸的b氧化和解偶联氧化磷酸化而起到降脂作用.

在体内试验中, PPARδ的激动剂L2165041处理db/db鼠的研究中发现, 发现血液中的高密度脂蛋白(HDL)增加, 从而有利于胆固醇的逆转运[23], 说明PPARδ激动剂还与胆固醇的代谢有关. Akiyama et al[24]用PPARδ基因敲除小鼠研究了高脂饮食引起的血浆和肝中脂的改变, 经过10 wk高脂饮食饲养, 基因敲除鼠血浆中的VLDL, TG水平明显升高, 肝中VLDL含量增加, 而脂蛋白脂酶(LPL)活性降低, 肝中脂肪蓄积减少. 结果提示, PPARδ也可以通过调节VLDL的产生和LPL介导的VLDL-TG代谢来调整小鼠血浆中的TG水平. 此外, PPARδ能够调节组织对环境改变的代谢适应性, PPARδ的激动剂可以使肥胖动物的各项代谢指标正常化, 促进骨骼肌和脂肪组织的脂质动员[25-26].

PPARδ对骨骼肌细胞的作用能够扩展到对心脂质代谢领域的研究. Gilde et al[27]发现PPARα和PPARδ对调节心脂质代谢发挥重要作用. PPARδ激动剂GW0742还能够部分恢复从PPARδ敲除大鼠分离的心肌细胞与脂肪酸氧化相关的主要基因的表达. Cheng et al[28]发现PPARδ敲除小鼠, 由于心肌脂肪酸氧化, 发生心功能不全, 进行性心肌脂肪蓄积, 心肌肥厚和充血性心力衰竭. 在表达PPARδ的小鼠, GW0742能够增高离体心肌细胞脂肪酸氧化相关基因的转录水平; 而PPARδ敲除小鼠没有反应. 这些数据表明PPARδ与PPARα均和心脏脂肪酸氧化有关系.

Sprecher et al[29]首次给人注射了PPARδ激动剂, 发现GW501516能够显著增高健康人的高密度脂蛋白和甘油三酯, 增加血浆脂肪清除率; 并且首次报道在离体试验中, GW501516增加人骨骼肌细胞脂肪的利用以及ATP结合盒转运子(ABCA1)的表达; 这些表明外周脂肪利用和脂化作用是PPARδ改变HDL:TG的潜在机制.

2 PPARδ与疾病的关系

2.1 PPARδ与胰岛素抵抗

GW501516能够诱导骨骼肌细胞丙酮酸脱氢酶的mRNA表达, 继而增加葡萄糖氧化, 糖异生和PGC-1a的形成[30]; PGC-1a与胰岛素敏感性相关, PPARδ能够与其启动子结合, 增强PGC-1a转录活性, 从而促进细胞的氧化代谢[31]. Dressel et al[21]也发现PPARδ的活化能升高骨骼肌细胞中编码脂肪酸氧化的酶类基因的表达, 同时能降低高脂饮食和遗传型肥胖鼠血中胰岛素和葡萄糖的水平, 增加糖耐量. 但是PPARδ与胰岛素抵抗关系的说法并没有定论. Brunmair et al[32]研究发现GW501516诱导的PPARδ活性增强通过控制线粒体酶对作用底物(碳水化合物或脂质)的选择, 减少骨骼肌细胞对葡萄糖的利用. Debard et al[33]也认为肌细胞短期暴露在PPARδ激动剂环境, 脂肪酸氧化的增高并不足以纠正2型糖尿病患者的胰岛素抵抗.

2.2 PPARδ与动脉粥样硬化

PPARδ活化通过增加A和B类清道夫受体(SR-A/B)以及脂肪分化相关蛋白(adipophilin), 使人的巨噬细胞脂质蓄积增加. 感染促进血脂异常发展形成粥样斑块. Welch et al[34]研究发现, PPARγ激活剂抑制动脉粥样硬化的发生机制是, PPARδ活化和巨噬细胞建立重叠的PPARδ和PPARγ转活和反式阻抑作用. PPARγ的活化抑制了脂多糖或干扰素γ(INF-γ)的敏感基因, 所以PPARδ活化后能够引起巨噬细胞抗感染作用. 与体外试验结果相反, 野生型小鼠与巨噬细胞PPARδ敲除的小鼠使用或不使用GW501516, 巨噬细胞SR-A, CD36的表达均没有变化. 他们还发现, 在LDL受体敲除的小鼠表现出较少的动脉粥样硬化发生, 这表明PPARδ缺失加强了抗炎转录抑制物的释放. PPARδ过表达通过降低抗炎抑制物的释放, 使巨噬细胞单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)水平增加. PPARδ与动脉粥样硬化的关系还存在很多不同的说法, Li et al[35]发现另一种PPARδ配体, GW0742, 不能降低LDL受体敲除小鼠的动脉粥样硬化. 在LDL受体敲除小鼠, GW0742对TC, HDL-C和LDL-C仅有轻微影响, 降低VLDL或TG的作用亦不明显[35-36]. Aberle et al[37]则首次发现PPARδ基因+T294C多态性与女性脂质水平和冠心病相关.

2.3 PPARδ与肿瘤的关系

PPARs在肿瘤细胞系及组织中高表达有利于PP类致癌物质发挥其致癌作用. 研究报道PPARδ信号转导通路在结直肠癌发生、发展过程起重要作用, 其详细调控机制尚不清楚[38-40]. PPARδ与肿瘤关系的研究, 以其与结肠癌的关系为研究热点. 在结肠癌的发生上, PPARδ的作用存在争议, Wang et al[41]发现PPARδ基因敲除能够抑制Apc(Min/+)小鼠小肠腺瘤的生长; 在结肠癌细胞中, PPARδ能上调血管内皮生长因子(VEGF)的表达, 而VEGF能够通过激活PI3K-Akt信号通路, 直接促进结肠肿瘤上皮细胞存活. 这些结果强调慎重应用PPARδ激动剂治疗具有高度结肠癌危险患者的代谢紊乱, 同时也提示研发PPARδ的抑制剂用于预防和治疗肿瘤的可能[42-43]. Takayama et al[44]检测了PPARδ在直肠结肠癌(CRC)的多阶段致癌的表达, 客观评价了PPARδ与CRC的相关性. 他们研究发现, 在正常黏膜向腺瘤性息肉和CRC转变的过程中, PPARδ的表达增高. 在癌组织中, PPARδ蛋白仅聚集于有恶性形态学改变的肿瘤细胞[45]. 研究者认为PPARδ表达与CRC患者细胞恶性形态学的密切关系提示PPARδ可能在肿瘤发生过程中具有重要作用[46-48].

也有一些学者对PPARδ与其他肿瘤的关系做了研究分析. Piqueras et al[49]发现PPARd能通过VEGF调节内皮细胞增殖和血管形成的因子. 研究者指出, GW501516治疗脂质代谢紊乱应该谨慎观察患者, 预防发生血管性疾病. Xu et al[50]发现低剂量GW501516能够促进人的胆管癌细胞增殖, PPARδ诱导人胆管癌细胞的环氧化酶2(COX-2)表达, COX-2衍生的PGE2使PPARδ进一步活化, 这种正反馈在胆管癌细胞生长中发挥重要作用, 可能成为预防和治疗胆管癌的新分子靶点.

总之, 目前对PPARδ生物学作用的研究仍处于初级阶段, 但已证实其对脂肪代谢和脂肪分化具有重要调节作用. PPARδ对胰岛素抵抗, 动脉粥样硬化以及CRC的发生、发展的影响仍需进一步研究证实. PPARδ发挥生物学作用的各种下游信号也仍不清楚, 与各种脂肪因子如脂联素、瘦素等以及PPARs亚型之间相互影响的关系也不明确, 这些都需要进一步研究探讨.

评论

背景资料

过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs) 是一类由配体激活的核转录因子. 为核受体超家族中的成员, 有PPARa, PPARd/b和PPARg 3种亚型. PPARs对机体糖脂代谢以及能量平衡具有调节作用.

相关报道

多数学者认为PPARd通过上调能量消耗相关基因的表达, 抑制肥胖和高脂血症的发生; 一些学者发现肿瘤细胞PPARd的表达增加, 并且与细胞的恶性程度相关, 认为PPARd与肿瘤的发生有关.

创新盘点

本文就PPARd研究现状及其与肿瘤, 胰岛素抵抗等疾病的关系两方面给予了较全面的阐述, 对当今PPARd的研究热点和国外学者取得的成果作了较系统的总结, 并对PPARd发展前景提出看法.

应用要点

PPARd与体内糖和脂肪代谢, 以及肿瘤, 动脉粥样硬化等相关, 对PPARd的研究有助于进一步了解其对代谢综合征以及肿瘤发生的调控机制, 为 PPARd成为治疗的新靶点提供理论支持.

同行评价

本文紧紧围绕PPARd与代谢综合征的关系进行综述, 行文流畅, 内容丰富, 有一定的可读性和学术价值, 是一篇较好的综述.

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备注

编辑: 程剑侠 电编:张敏