结肠黑变病的研究现状及进展

摘要

随着便秘的发病率增加和结肠镜检查率提高, 结肠黑变病的检出率明显升高, 其具体的病因及发病机制不清, 多与服用泻药和便秘有关. 随着分子生物学技术的广泛应用及动物实验研究的深入, 会逐步认识结肠黑变这种现象. 目前研究的重点多集中于结肠黑变与结肠上皮细胞增殖与凋亡; 泻剂滥用造成的结肠运动功能的改变的原理; 该病与结肠肿瘤、息肉、息肉病等细胞增殖性疾病相关性. 我们综述近年的相关文献, 从流行病学、发病相关因素、病理形态学改变及治疗和预后等方面加以分析和总结, 以期对该病以及相关疾病加深认识.

关键词: 结肠; 黑变病; 病因; 发病机制

N/A

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Correspondence to: N/A

Received: November 23, 2005
Revised: November 28, 2005
Accepted: December 8, 2005
Published online: December 28, 2005

Abstract

N/A

Key Words: N/A

0 引言

结肠黑变病 (melanosis coli, MC) 以结肠黏膜色素沉着为特征的代谢性而非炎症性病变[1-4]. 随着便秘的发病率增加和结肠镜检查率提高, 国内近年相关研究及报道增多, 但其病因及发病机制不清, 我们根据相关文献对结肠黑变病诊治现状进行了总结和分析.

1 MC流行病学资料

1825年Billiand首先描述了结肠黏膜黑色素沉着的现象, 直到1857年Virchow首先将其命名为MC并一直沿用至今, 除可累及结肠外, 食道﹑胃﹑十二指肠﹑回肠等, 均可有色素沉着[5-8], 甚至结肠周围淋巴结[9]和阑尾也会发生黑变[10]. 1928年Bartle提出MC可能与服用蒽醌类泻药有关. MC在国外的发病率明显高于国内资料报道, 国内资料显示其发病率为0.06%-5.9%之间[11,12], 患者中男性多于女性; 60岁以上占48.3%[13], 随着年龄的增加而明显上升. 病变部位多见于近端结肠, 严重者可累及全结肠[14-17]. 多曾有便秘病史和/或服用泻药史, 泻剂中多为蒽醌类[18], 而孟荣贵et al[19]报道有结﹑直肠黑变病的患者大肠癌发病率高, 其新生物检出率也较非黑变病者高, 且无论是癌肿或息肉生长处均无色素沉着, 这是否与黏膜上皮凋亡有关, 新生物缺乏正常凋亡而黑变黏膜多为凋亡所致, 目前尚缺乏相关资料证明.

2 MC发病相关因素

2.1 便秘与年龄对结肠黑变病影响

西方国家报道总人群中约有10%患有本病, 其中老年人群约占20%[20], 然而泻药的服用被认为是导致结肠黑变的最大可能原因. 老年便秘并服用泻剂患者中结肠黑变病的检出率达44.4%, 表明结肠黑变病与老年便秘及服泻剂密切相关(χ² = 678.92和936.18, P<0.01), 这与Ghadially et al[21]报道结果相同. 有报道约1/4黑变患者既未有便秘也未服用泻剂, 因此推测还有其他类似于退行性变的原因有待于证实.

2.2 泻剂与结肠黑变病

多数学者认为结肠黑变病与长期应用泻剂有关[22-24], 特别是蒽醌类泻剂[25-27]. 在动物实验中给豚鼠投以含有蒽醌的泻剂可制成大肠黑变病模型, 结果在盲肠部发生了大肠黑变, 且发生与否及程度与泻药用量及时间有关, 同样的结果也被国内同行所证实. MC的症状主要由便秘、腹泻、腹痛、腹胀、肛门坠胀等类似肠易激综合症症状, 可能与色素沉着性炎症及肠神经系统受刺激有关. 在动物实验中Tanaka et al[28]应用吲哚美辛降低了1-羟蒽醌所诱导的致癌作用, 而该作用是通过降低细胞增殖来完成的. 对于长期应用泻药导致结肠自主神经形态发生改变的观点, 至今仍有争议[29].

2.3 结肠黑变病与细胞凋亡

Byers et al[30]提出结肠上皮凋亡数量与MC程度成正相关, 细胞凋亡破碎以后可产生大量色素, 是结肠上皮细胞凋亡破碎以后产生的色素, 发现凋亡上皮细胞数量与MC程度呈正相关. Regitnig et al[31] 经实验证实腺瘤黏膜上皮内有凋亡小体, 尚未达到固有层, 而巨噬细胞消失; 并高度表达Ki-67和Bcl-2. 严重的结肠黑变细胞增殖Ki-67和Bcl-2表达受抑制有可能提高癌变的风险[32] . 国内马洪生et al[33]在46例黑变患者病理分析及Ki-67表达检测对比研究中, 却未发现病变组织与正常组织有显著差异. 同样的结论张志坚 et al[34]通过TUNEL法检测结肠上皮细胞凋亡得到证实. 胡维维 et al[35]用Lee et al[36]方法进行凋亡计数, 黑变组与对照组无显著差异; 对MC的增殖细胞核抗原 (PCNA) 免疫组化检测和核分裂计数, 结果显示均无明显差异. 由此可见, 凋亡未必是MC发生的唯一条件, 只不过是增加异源性次级溶酶体的来源.

3 MC的诊断依据

3.1 结肠黑变病表现

结肠黑变病本身无特殊表现或仅为便秘、腹泻、腹痛、腹胀、肛门坠胀等类似肠易激综合症症状, 也常表现为伴发疾病的症状, 如伴有息肉或肿瘤表现黏液脓血便, 肛门下坠感等, 亦或仅在肠镜检查时发现[37-41]. 肠镜下的特点: 结肠黏膜表面光滑有棕褐色或黑色素沉着, 呈颗粒状﹑网条状及虎皮花斑样分布, 连续成片, 而边缘和早期病变为黄色或粉红色[42-43]. 组织学检查显示为固有层内大量含色素的单核巨噬细胞浸润及黑色素沉着而肠壁其它层均正常, 还可见浆细胞﹑淋巴细胞﹑嗜酸性粒细胞浸润, 但少有中性粒细胞浸润[44]. Allen et al[45] 曾报导一例与结肠黑变相关的腹水病例, 腹水中充满含色素的巨噬细胞. 结肠黑变病特征表现是病理切片上结肠黏膜层有成片色素颗粒, 黏膜固有层中发现胞质中含有色素颗粒的巨噬细胞[46-48]. 较轻的病变结肠黏膜肉眼无明显黑变, 可单纯依靠病理切片作出诊断[49].

3.2 色素的来源与性质

对病理切片中色素的成分作特殊染色及免疫组化研究显示色素颗粒中含有糖脂﹑糖蛋白及芳香族氨基酸, 并具有自体荧光特性[50]. 组织化学特性具有嗜苏丹性﹑抗酸﹑PAS阳性和Schmorls反应阳性, 与脂褐素和蜡样质具有相同的特性[51]. 因此大多数学者认为其主要成分为脂褐素 (氧化应激的标志物[52]) 或蜡样质(在各种病理状态下所形成的). Benavides et al[53]对其糖类成分分析, 其结构类似主动脉粥样硬化的蜡样质成分, 因此支持黏膜上皮凋亡是MC色素的来源. 动物实验中也已证实给豚鼠喂饲番泻叶或1, 8-二羟蒽醌后, 豚鼠大肠黏膜上皮中凋亡小体显著增加[54,55], 说明蒽醌类泻剂对结肠黏膜上皮有毒副作用, 能够促进上皮细胞凋亡. 在体外实验中, 1, 8-二羟蒽醌可以直接结合到DNA上, 蒽醌类泻剂基因毒性作用也已证实[56,57], 可能与单态氧和超氧阴离子的产生并损伤DNA分子有关. 非蒽类泻剂也可引起豚鼠结肠上皮细胞凋亡加速和固有层中含色素颗粒的巨噬细胞聚集. 在光镜下, 非蒽类泻剂引起的色素沉积明显轻于蒽类, 肉眼却几乎无色素沉积改变. 因此可推测出MC中黑色素成分来自于蒽类及其代谢产物[58].

4 MC相关疾病

4.1 MC与肿瘤的关系

MC与肿瘤的关系是人们较为关注的一个问题. MC患者中各种结肠息肉或息肉病的发病率明显升高[59-61], Nusko et al[62]统计了2 178例纤维结肠镜检查的患者, 用过泻药而无黑变病者184例, 其中腺瘤性息肉66例 (35.90%); 用过泻剂有黑变病发生的87例, 其中腺瘤性息肉48例 (55.2%), 两者比较, P<0.01, 相差显著, 说明黑变病患者中腺瘤发生率高. 而没服用过泻剂也没发生黑变病的患者中腺瘤的发生率是24.4%, 没服用过泻剂有黑变病发生的患者中腺瘤的发生率是41.7%, 两者比较, P<0.01, 相差显著, 亦说明黑变病患者中腺瘤发生率高. Siegers et al[63]对1 095例患者进行前瞻性研究从统计学角度得出蒽醌类泻剂的滥用与结肠癌形成有相关性. 虽然目前对结肠肿瘤与MC是伴发还是有一定的因果关系尚未定论, 但色素沉着区内发现某一部位无色素沉着, 应在该区取材活检. 对大肠黑变患者应该做全结肠镜检查, 以防遗漏病变. 最近的研究表明, 结直肠癌与MC或泻剂无关[64], 但MC患者中结直肠腺瘤的检出率高, 而腺瘤体积反而小于无MC组, 这可能与深色背景中的浅色病灶对比强烈有关[65]. 色素沉着与肿瘤或息肉的发生表现为"全或无"现象. 可能与黏膜上皮细胞的更新、凋亡、坏死等有关[66]. Nascimbeni et al[67]在显微镜下观察隐窝畸变点证实其发生率与结肠癌有关, 但不支持便秘﹑蒽醌类泻剂及结肠黑变病与结肠癌的因果关系.

4.2 MC与炎性肠病的关系

国外曾有炎性肠病合并MC的报道[68], 国内高峰玉 et al[69]报道肠镜检查中确诊为溃疡性结肠炎病例中合并MC者占0.4%, 均无服泻药史. MC是否由炎症性肠病所导致尚待研究.

5 MC治疗与预后

MC是一种良性病变, 针对不同病因采用不同的治疗方法. 对于服用蒽醌类泻剂致病者, 应停用泻剂. 王芬 et al[70]对部分停用泻药的患者进行随访, 发现培养良好的排便习惯, 提倡生物疗法治疗便秘能有效地减轻MC的程度, 甚至达到治愈的效果; 对于老年性顽固性便秘患者应改用润滑性泻剂﹑胃肠道动力药和/或微生态制剂来调整排便. 而对于炎性肠病或无明显原因的MC患者, 应以严密的随访为主, 如果发生有息肉﹑肿瘤或炎症表现者, 应及早进行积极治疗. 结肠黑变的形态学改变究竟是便秘造成, 还是由于结肠黑变形成所导致的便秘症状, 仍是一个值得探讨的问题, 研究结肠黑变病也是为了对便秘病因及发病机制更深入认识, 也是我们今后努力的方向.

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备注

电编: 张勇 编辑: 菅鑫妍 审读: 张海宁